［摘要］ 目的：采用動(dòng)態(tài)低頻振幅（dALFF）技術(shù)結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)算法分析針刺無先兆偏頭痛（MWoA）患者的即刻腦效應(yīng)。方法：采用3.0 T MRI掃描儀與新型頭顱柔性線圈對(duì)50例MWoA患者行電針前及電針即刻2個(gè)階段的BOLD-fMRI掃描，觀察針刺前后各腦區(qū)dALFF值的差異，提取差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義腦區(qū)（差異腦區(qū)）的dALFF值，結(jié)合支持向量機(jī)算法對(duì)針刺即刻腦效應(yīng)進(jìn)行分析。結(jié)果：針刺即刻與針刺前相比，右側(cè)枕上回、右側(cè)眶部額上回、右側(cè)島蓋部額下回、左側(cè)枕中回、左側(cè)距狀裂周圍皮質(zhì)及左側(cè)楔葉的 dALFF值顯著下降（GRF校正，體素水平均P＜0.005，簇水平均P＜0.05）。基于這些差異腦區(qū)dALFF值構(gòu)建的分類模型，能有效區(qū)分針刺前后的狀態(tài)，其準(zhǔn)確率為0.86，特異度為0.80，敏感度為0.88，AUC為0.88。結(jié)論：針刺MWoA即刻腦效應(yīng)的核心在于調(diào)節(jié)異常的視覺傳導(dǎo)通路活動(dòng)，緩解視覺處理區(qū)域的過度激活狀態(tài)，從而降低頭痛發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。

［關(guān)鍵詞］ 無先兆偏頭痛；針刺；動(dòng)態(tài)低頻振幅；磁共振成像

An fMRI study of elucidating immediate cerebral effects mechanisms of electroacupuncture in migraine without aura

LIU Fei XU Chunyang YANG Yuchan TAN Wenli ZHAN Songhua

1Longhua Hospital of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200030，China；2Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200120，China；3Shuguang Hospital of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200120，China.

［Abstract］ Objective：To investigate the immediate cerebral effects mechanisms of electroacupuncture in migraine without aura （MWoA） patients through dynamic amplitude of low-frequency fluctuation （dALFF） analysis combined with machine learning algorithms. Methods：A 3.0 T MRI scanner with a novel head flex coil was used to perform BOLD-fMRI scans on 50 MWoA patients before and during electroacupuncture. Regional dALFF variations were analyzed. The dALFF values of the different brain regions were extracted and analyzed using support vector machine （SVM） algorithms to assess the immediate brain effects of electroacupuncture. Results：Significant dALFF decreases were observed during electroacupuncture in the right superior occipital gyrus，right orbital superior frontal gyrus，right opercular inferior frontal gyrus，left middle occipital gyrus，left pericalcarine cortex，and left cuneus （GRF correction，voxel-level Plt;0.005，cluster-level Plt;0.05）. The classification model based on these significantly different dALFF values effectively distinguished between before and during electroacupuncture states，with the accuracy of 0.86，the specificity of 0.80，the sensitivity of 0.88，and the AUC of 0.88. Conclusions：Electroacupuncture exerts immediate therapeutic effects in MWoA by normalizing hyperactivity in visual processing pathways，potentially mitigating migraine pathogenesis through modulation of visuospatial information processing networks.

［Key words］ Migraine without aura；Acupuncture；Dynamic amplitude of low-frequency fluctuation；Magnetic resonance imaging

偏頭痛是神經(jīng)內(nèi)科常見的慢性頭痛疾病，其主要臨床特征為反復(fù)發(fā)作的偏側(cè)性搏動(dòng)樣頭痛，無先兆偏頭痛（migraine without aura，MWoA）為其發(fā)病的主要類型［1］。針刺療法作為一種傳統(tǒng)中醫(yī)療法，因起效快、疼痛緩解效果顯著、不良反應(yīng)小、操作便捷等優(yōu)勢(shì)，是WHO推薦的偏頭痛治療方法［2］。針刺治療雖在緩解偏頭痛方面效果顯著，但缺乏客觀證據(jù)。fMRI技術(shù)使針刺效應(yīng)的特異性可視化，為證實(shí)針刺療法的治療效果提供更直接、精準(zhǔn)的數(shù)據(jù)支持，但其揭示的結(jié)果常具有群體差異性，基于組間差異的結(jié)果可能無法真實(shí)反映個(gè)體的針刺狀態(tài)［3］。fMRI結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)，可有效觀察并捕捉針刺治療過程中患者的特征性影像學(xué)信息，更好地掌握針刺治療的個(gè)體化效果。本研究采用fMRI結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)，探討針刺MWoA患者的即刻腦效應(yīng)機(jī)制。

1" 資料與方法

1.1" 一般資料

收集2021年3月至2023年1月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院診斷為MWoA的患者60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合第3版的國際頭痛疾病分類（ICHD-Ⅲ）對(duì)MWoA的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］；②處于MWoA頻繁發(fā)作期，每月發(fā)作 ≥ 2次或單次發(fā)作 ≥ 4 d；③年齡18～65歲，右利手；④無飲酒、藥物濫用史；⑤未行針刺相關(guān)治療；⑥自愿參與本研究，同意并適宜接受針刺治療及MRI檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性或其他類型的偏頭痛；②合并其他心腦血管、精神心理疾病或嚴(yán)重基礎(chǔ)疾??；③使用精神、鎮(zhèn)痛類藥物。排除10例頭動(dòng)幅度過大者，共納入50例，其中男18例，女32例；年齡18～50歲，平均（38.12±12.22）年；平均受教育年限（8.82±4.41）年。本研究獲得醫(yī)院臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批號(hào)：2019-767-122-01）。所有患者均簽署知情同意書。

1.2" MWoA評(píng)估指標(biāo)

①主要指標(biāo)：MWoA發(fā)作頻率和疼痛程度，須完成半結(jié)構(gòu)性偏頭痛日記。偏頭痛發(fā)作頻率采用每月偏頭痛天數(shù)評(píng)估，頭痛強(qiáng)度采用疼痛視覺模擬量表（visual analogue scale，VAS）評(píng)估。②次要指標(biāo)：采用頭痛影響測(cè)量量表（headache impact test-6，HIT-6）評(píng)估頭痛對(duì)生活質(zhì)量的影響。

1.3" 儀器與方法

1.3.1" MRI檢查" 使用聯(lián)影uMR 790 3.0 T MRI掃描儀，32通道硬質(zhì)頭顱線圈，以新型柔式頭顱線圈作為接收線圈。MRI檢查前72 h患者無頭痛發(fā)作。檢查時(shí)患者取仰臥位，固定頭部，佩戴降噪耳機(jī)，掃描過程保持清醒、安靜、閉眼，并盡量避免思維活動(dòng)。先行T1WI結(jié)構(gòu)相掃描，掃描參數(shù)：TR 7.2 ms，TE 3.1 ms，翻轉(zhuǎn)角10°，視野256 mm×256 mm，層厚1 mm，層數(shù)192；BOLD-fMRI掃描參數(shù)：TR 2 000 ms，TE 30 ms，翻轉(zhuǎn)角90°，視野224 mm×224 mm，矩陣64×64，層數(shù)33。體素3.5 mm×3.5 mm×3.5 mm，每期掃描時(shí)間8 min，采集240個(gè)時(shí)間點(diǎn)。先行結(jié)構(gòu)及靜息態(tài)BOLD-fMRI檢查后，平刺法取穴施針，待針進(jìn)入帽狀腱膜時(shí)捻轉(zhuǎn)得氣后留針，行第2次靜息態(tài)BOLD-fMRI檢查。

1.3.2" 針刺方法" 按WHO針灸經(jīng)穴定位國際標(biāo)準(zhǔn)（WHO 90/8579-Atar-8000）［4］選取8個(gè)穴位：雙側(cè)風(fēng)池［GB20］、風(fēng)府［GV16］、百會(huì)［GV20］、雙側(cè)太陽［EX-HN5］和雙側(cè)合谷［LI4］。進(jìn)針10～15 mm，以平補(bǔ)平瀉法提插捻轉(zhuǎn)，患者自覺針刺局部酸脹感為得氣。得氣后留針30 min，每10 min重復(fù)行針以維持得氣感。針刺操作由具有3年以上臨床經(jīng)驗(yàn)的針灸醫(yī)師進(jìn)行。

1.4" 數(shù)據(jù)處理

采用基于Matlab2019b平臺(tái)的DPARSF V3.1（http：//rfmri.org/dpabi）工具包進(jìn)行數(shù)據(jù)預(yù)處理，步驟包括：①將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為NIFTI格式；②去除前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)；③時(shí)間層校正；④頭動(dòng)校正，剔除頭動(dòng)位移＞2 mm、旋轉(zhuǎn)角度＞2°；⑤空間標(biāo)準(zhǔn)化，將功能圖像同步至蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）標(biāo)準(zhǔn)模板；⑥去除線性偏移；⑦回歸協(xié)變量，去除白質(zhì)、腦脊液信號(hào)及24個(gè)頭動(dòng)參數(shù)；⑧以0.01～0.08 Hz濾波。

1.5" 動(dòng)態(tài)低頻振幅（dynamic amplitude of low frequency fluctuation，dALFF）分析

采用DPABI軟件的時(shí)間動(dòng)態(tài)分析（temporal dynamic analysis，TDA）工具包行dALFF，窗寬50 TR（100 s），步長1 TR（2 s）。每個(gè)窗口可獲得一幀ALFF圖，并對(duì)圖像進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理。

1.6" 模型構(gòu)建

基于Python平臺(tái)中的Scikit Learn工具包完成機(jī)器學(xué)習(xí)算法模型的構(gòu)建：①特征準(zhǔn)備，提取針刺前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的dALFF值，作為訓(xùn)練特征。②特征工程，提高數(shù)據(jù)泛化能力、模型預(yù)測(cè)能力的效度，對(duì)所選特征行歸一化、標(biāo)準(zhǔn)化處理，采用留一法驗(yàn)證創(chuàng)建訓(xùn)練集、測(cè)試集。③模型構(gòu)建，將針刺前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義腦區(qū)（差異腦區(qū)）的dALFF值作為特征，納入支持向量機(jī)分類器中進(jìn)行模型構(gòu)建。④超參數(shù)調(diào)整，進(jìn)行網(wǎng)格搜索優(yōu)化支持向量機(jī)的超參數(shù)（如C、γ），以提升分類性能。⑤評(píng)估模型，采用ROC曲線評(píng)估模型在測(cè)試集的效能。

1.7" 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例表示；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以x±s表示，行配對(duì)t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。圖像采用SPM12進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，配對(duì)t檢驗(yàn)比較組內(nèi)dALFF值差異。比較時(shí)行高斯隨機(jī)場(chǎng)多重比較校正（Gaussian random field，GRF），以P＜0.005、團(tuán)簇大小 ≥ 10個(gè)體素塊為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2" 結(jié)果

2.1" 治療前后VAS評(píng)分比較

治療后VAS評(píng)分較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療前后HIT-6評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

2.2" 針刺前后差異腦區(qū)比較

針刺即刻后，MWoA患者右側(cè)枕上回、左側(cè)枕中回、左側(cè)距狀裂周圍皮質(zhì)、右側(cè)眶部額上回、右側(cè)島蓋部額下回、左側(cè)楔葉dALFF值減低（GRF校正，體素水平均P＜0.005，簇水平均P＜0.005）（表2，圖1）。

2.3" 模型診斷效能的分類結(jié)果

基于針刺前后差異腦區(qū)dALFF值構(gòu)建的分類模型區(qū)分MWoA患者針刺前后狀態(tài)的準(zhǔn)確率為0.86，特異度為0.80，敏感度為0.88，AUC為0.88（圖2）。

3" 討論

由于MRI設(shè)備及頭部線圈的限制，以往fMRI針灸研究主要集中在四肢和軀干部穴位，如足三里、三陰交、合谷、陰陵泉等，對(duì)頭部穴位即刻腦效應(yīng)的研究仍為空白。本研究團(tuán)隊(duì)在前期設(shè)計(jì)了一種頭顱柔性線圈和電針刺激儀，通過頭顱線圈的孔道，可對(duì)相應(yīng)的頭部穴位進(jìn)行針刺。防磁的電針儀和導(dǎo)線設(shè)計(jì)，解決了電刺激儀無法進(jìn)入MRI室內(nèi)的難題，而特制的金針不受磁場(chǎng)影響，也不會(huì)產(chǎn)生一般金屬導(dǎo)致的MRI圖像偽影，使針刺頭部穴位即刻fMRI研究成為可能［5］。既往fMRI針灸研究多基于靜態(tài)fMRI方法進(jìn)行后處理靜態(tài)分析，其僅計(jì)算整個(gè)掃描時(shí)間內(nèi)平均固有腦活動(dòng)水平，忽略了大腦活動(dòng)具有瞬時(shí)變化特征，無法真實(shí)反映大腦活動(dòng)變化［6-7］。本研究采用動(dòng)態(tài)fMRI分析方法，在靜態(tài)分析方法的基礎(chǔ)上結(jié)合滑動(dòng)時(shí)間窗口的方式實(shí)現(xiàn)大腦內(nèi)部活動(dòng)的量化，獲得MWoA患者大腦自發(fā)局部活動(dòng)隨時(shí)間變化的真實(shí)情況［8-10］。但基于fMRI后處理中動(dòng)態(tài)分析方法和傳統(tǒng)靜態(tài)分析方法得到的是群體水平的統(tǒng)計(jì)差異結(jié)果；而針灸治療強(qiáng)調(diào)個(gè)體差異，基于群體水平、共性差異的結(jié)果不能直接應(yīng)用于個(gè)體化針灸診療中，對(duì)臨床指導(dǎo)意義有限；聯(lián)合應(yīng)用fMRI與機(jī)器學(xué)習(xí)算法模型可充分挖掘個(gè)體潛在的影像學(xué)信息，從而更好地把握針灸治療的個(gè)體化效果［11］。本研究發(fā)現(xiàn)，MWoA患者在針刺即刻后，右側(cè)枕上回、右側(cè)眶部額上回、右側(cè)島蓋部額下回、左側(cè)枕中回、左側(cè)距狀裂周圍皮質(zhì)及左側(cè)楔葉的dALFF值顯著下降?；谏鲜霾町惸X區(qū)dALFF值構(gòu)建的分類模型，能有效區(qū)分針刺前后的狀態(tài)，其準(zhǔn)確率為0.86，特異度為0.80，敏感度為0.88，AUC為0.88。

距狀裂周圍皮質(zhì)、枕中回、楔葉和枕上回是視覺網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分，負(fù)責(zé)初級(jí)和高級(jí)的視覺信息處理。距狀裂周圍皮質(zhì)接收來自視網(wǎng)膜通過視神經(jīng)傳遞到初級(jí)視皮質(zhì)的視覺信息，并進(jìn)行初級(jí)處理，之后傳遞至中級(jí)視覺區(qū)域，如枕中回和楔葉。這些中級(jí)視覺處理區(qū)域?qū)⒄系囊曈X特征信息傳至枕上回的高級(jí)視覺區(qū)域，經(jīng)過高級(jí)視覺區(qū)域加工后，信息形成全面的視覺感知，能辨別出具體的物質(zhì)特征［12-13］。近期研究發(fā)現(xiàn)，MWoA患者在疼痛信息的反復(fù)刺激下，其視覺皮質(zhì)區(qū)域也會(huì)出現(xiàn)異常活動(dòng)，視覺皮質(zhì)體積發(fā)生改變［14］。Zielman等［15］利用DWI與1H-MRS觀察到，MWoA患者視覺皮質(zhì)內(nèi)的谷氨酸水平增高，而谷氨酸水平的增高可引起大腦皮質(zhì)活動(dòng)增加，這表明MWoA患者在發(fā)作間期，視覺皮質(zhì)處于高興奮狀態(tài)。Denuelle等［16］研究同樣發(fā)現(xiàn)，MWoA患者在低光強(qiáng)度刺激下，視覺皮質(zhì)的活動(dòng)處于高強(qiáng)度的激活狀態(tài)。有學(xué)者對(duì)MWoA患者進(jìn)行了4年的隨訪調(diào)查，結(jié)果顯示MWoA患者視覺皮質(zhì)區(qū)域的灰質(zhì)體積減少與偏頭痛病情的惡化相關(guān)［17］。以上研究表明，MWoA患者可能因長期頭痛的折磨，初級(jí)視覺皮質(zhì)中的距狀裂周圍皮質(zhì)至高級(jí)視覺區(qū)域枕上回的視覺傳導(dǎo)通路長期處于高強(qiáng)度的激活狀態(tài)，對(duì)視覺刺激信息敏感，導(dǎo)致視覺傳遞信息過載，從而降低外界視覺信息處理速度，導(dǎo)致出現(xiàn)畏光、視覺不適閾值低等癥狀。MWoA患者的視覺皮質(zhì)區(qū)域體積減少可能是機(jī)體應(yīng)對(duì)長期不適視覺刺激的自我調(diào)節(jié)。從群體結(jié)果看，本研究發(fā)現(xiàn)，針刺即刻可能通過平衡MWoA患者視覺傳導(dǎo)通路的異常活動(dòng)，減少視覺處理區(qū)域的高強(qiáng)度激活狀態(tài)，緩解偏頭痛引起的畏光和視覺不適等癥狀，從而降低頭痛癥狀發(fā)作的強(qiáng)度與頻率。針刺對(duì)MWoA患者的即刻腦效應(yīng)主要表現(xiàn)為調(diào)節(jié)視覺皮質(zhì)的異?；顒?dòng)。

基于群體結(jié)果差異腦區(qū)的dALFF值結(jié)合支持向量機(jī)算法所構(gòu)建的模型，可有效觀察針刺在個(gè)體MWoA患者的即刻腦效應(yīng)，并能有效區(qū)分個(gè)體是否行針刺治療。這表明個(gè)體接受針灸治療的即刻腦效應(yīng)同樣表現(xiàn)為糾正視覺傳導(dǎo)通路的異?；顒?dòng)，緩解視覺處理區(qū)域的高強(qiáng)度活躍狀態(tài)，從而減少偏頭痛發(fā)作等癥狀，是個(gè)體針灸治療偏頭痛即刻效應(yīng)的理論基礎(chǔ)之一。糾正視覺傳導(dǎo)通路的異常，可能成為未來預(yù)測(cè)個(gè)體針灸療效的潛在理論機(jī)制。

總之，無論從個(gè)體還是群體分析來看，針刺MWoA患者即刻腦效應(yīng)的核心在于調(diào)節(jié)異常的視覺傳導(dǎo)通路活動(dòng)，緩解視覺處理區(qū)域的過度激活狀態(tài)，從而降低頭痛發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。本研究存在的不足：樣本量較小，且掃描數(shù)據(jù)來源于同一臺(tái)MRI，可能限制了結(jié)論的推廣和適用范圍。

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（收稿日期" 2024-08-21）