［摘要］ 目的：探討雙層探測器光譜CT多參數(shù)成像預(yù)測粗梁實(shí)體型肝細(xì)胞癌（MTM-HCC）的價(jià)值。方法：回顧性收集經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的肝細(xì)胞癌患者52例，根據(jù)術(shù)后病理結(jié)果分為MTM-HCC組18例和非MTM-HCC組34例。用40 keV單能量圖像對病灶的定性影像學(xué)特征進(jìn)行分析，包括腫瘤大小、非邊緣動脈期高強(qiáng)化、非邊緣門靜脈期廓清、不光整的腫瘤邊緣、包膜完整、瘤內(nèi)壞死、瘤內(nèi)血管、動脈期瘤內(nèi)低強(qiáng)化區(qū)；測量并計(jì)算病灶的門靜脈期、平衡期的碘濃度（IC）、標(biāo)準(zhǔn)化碘濃度（NIC）、有效原子序數(shù)（Zeff）和能譜曲線斜率（λ）等定量指標(biāo)。2組定量資料比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，定性資料比較行χ2檢驗(yàn)。采用多因素logistic回歸分析評估MTM-HCC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并構(gòu)建聯(lián)合模型。采用ROC曲線評估各獨(dú)立危險(xiǎn)因素和聯(lián)合模型的診斷效能。結(jié)果：2組血清甲胎蛋白水平、動脈期瘤內(nèi)低強(qiáng)化區(qū)，以及門靜脈期和平衡期IC、Zeff、λ差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。多因素logistic回歸分析顯示，動脈期瘤內(nèi)低強(qiáng)化區(qū)和平衡期IC是評估MTM-HCC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=5.494，21.071；均P＜0.05）。動脈期瘤內(nèi)低強(qiáng)化區(qū)、平衡期IC和兩者構(gòu)建的聯(lián)合模型預(yù)測MTM-HCC的AUC分別為0.714、0.761、0.829。結(jié)論：光譜CT的動脈期瘤內(nèi)低強(qiáng)化區(qū)和平衡期IC對預(yù)測MTM-HCC具有巨大潛在價(jià)值；兩者構(gòu)建的聯(lián)合模型診斷效能較好。

［關(guān)鍵詞］ 癌，肝細(xì)胞；粗梁實(shí)體型；光譜成像；體層攝影術(shù)，X線計(jì)算機(jī)

Predictive value of dual-layer spectral detector CT multi-parameter imaging for macrotrabecular-massive hepatocellular carcinoma （MTM-HCC）

YU Yongquan LIANG Xiaoxue HOU Guoqi CHEN Xingbiao HOU Hongjun ZHANG Hongsheng

1Department of Imaging，Weihai Central Hospital Affiliated to Qingdao University，Weihai 264400，China；2Weihai Key Laboratory of Interventional Minimally Invasive Technology Based on Radiology，Weihai 264400，China；3Department of Pathology，Weihai Central Hospital Affiliated to Qingdao University，Weihai 264400，China；4Clinical Science，Philips Healthcare，Shanghai 200070，China.

［Abstract］ Objective：To investigate the predictive value of dual-layer spectral detector CT （DLCT） multi-parameter imaging for macrotrabecular-massive hepatocellular carcinoma （MTM-HCC）. Methods：This retrospective study included 52 HCC patients，classified into MTM-HCC group （18 cases） and non-MTM-HCC group （34 cases） based on postoperative histopathology. Qualitative imaging features were evaluated on 40 keV virtual monoenergetic images （VMI），including tumor size，non-peripheral arterial hyperenhancement，non-peripheral portal phase washout，irregular tumor margins，capsule integrity，intratumoral necrosis，intratumoral vessels，and arterial phase intratumoral hypovascular components. Quantitative parameters were measured during portal and equilibrium phases，including iodine concentration （IC），normalized iodine concentration （NIC），effective atomic number （Zeff），and spectral curve slope （λ）. Independent t-tests and [χ]2 tests compared quantitative and qualitative data，respectively. Multivariate logistic regression identified independent predictors of MTM-HCC，followed by ROC curve analysis to evaluate diagnostic performance. Results：Significant intergroup differences were observed in AFP，arterial phase intratumoral hypovascular components，and IC，Zeff，and λ during portal and equilibrium phases （all Plt;0.05）. Multivariate logistic regression analysis identified arterial phase intratumoral hypovascular components and equilibrium phase IC as independent predictors of MTM-HCC （OR=5.494，21.071，both Plt;0.05）. The AUCs for predicting MTM-HCC were 0.714 （arterial phase intratumoral hypovascular components），0.761 （equilibrium phase IC），and 0.829 （the combined model）. Conclusions：The arterial phase intratumoral hypovascular components and equilibrium phase IC derived from DLCT have significant potential for predicting MTM-HCC，and their combined model has a better diagnostic efficiency for MTM-HCC.

［Key words］ Carcinoma，hepatocellular；Macrotrabecular-massive subtype；Spectral imaging；Tomography，X-ray computed

肝細(xì)胞癌是肝臟最常見的原發(fā)性惡性腫瘤，占原發(fā)性肝癌的75%～85%，其發(fā)病率和致死率分別居全球第6位和第4位［1］。肝細(xì)胞癌的治療多采用外科手術(shù)切除和肝移植，然而術(shù)后5年復(fù)發(fā)率仍較高［2-4］。肝細(xì)胞癌的預(yù)后與其組織病理學(xué)亞型密切相關(guān)［5］。粗梁實(shí)體型肝細(xì)胞癌（macrotrabecular-massive hepatocellular carcinoma，MTM-HCC）是肝細(xì)胞癌的一種特殊病理學(xué)亞型，其特點(diǎn)為粗梁結(jié)構(gòu)＞6個(gè)細(xì)胞厚度，占腫瘤比例＞50%［6-7］；且MTM-HCC具有血管包繞腫瘤簇的獨(dú)特血管轉(zhuǎn)移模式［8］。研究表明，MTM-HCC具有較強(qiáng)的血管侵犯和轉(zhuǎn)移潛能，即使手術(shù)切除或行射頻消融術(shù)治療，仍存在早期復(fù)發(fā)和生存率低的風(fēng)險(xiǎn)［9-10］。早期診斷并選擇科學(xué)的治療方案有助于改善預(yù)后、降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。目前臨床對MTM-HCC的診斷依賴術(shù)后病理學(xué)檢查，存在明顯滯后性和有創(chuàng)性；而穿刺活檢的病理樣本也較局限，無法對MTM-HCC進(jìn)行全面診斷。因此，術(shù)前精準(zhǔn)、無創(chuàng)地預(yù)測MTM-HCC對制訂個(gè)體化治療方案并改善患者預(yù)后具有重要意義。雙層探測器光譜CT具有多參數(shù)功能成像的特點(diǎn)，可無創(chuàng)、定量地反映腫瘤的病理學(xué)特征［11-12］。但關(guān)于雙層探測器光譜CT多參數(shù)特征與MTM-HCC的相關(guān)性研究鮮有報(bào)道。本研究旨在探討雙層探測器光譜CT多參數(shù)功能成像預(yù)測MTM-HCC的價(jià)值，為臨床術(shù)前無創(chuàng)預(yù)測MTM-HCC提供新的診斷依據(jù)。

1" 資料與方法

1.1" 一般資料

回顧性收集2020年5月至2024年4月在威海市中心醫(yī)院就診的肝細(xì)胞癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)；②術(shù)前1周內(nèi)完善肝臟光譜CT增強(qiáng)掃描及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝細(xì)胞癌術(shù)后復(fù)發(fā)；②術(shù)前接受抗癌治療；③圖像有嚴(yán)重呼吸運(yùn)動偽影；④通過穿刺活檢獲得組織病理學(xué)檢查；⑤多發(fā)病灶。共納入52例，其中MTM-HCC 18例（MTM-HCC組），非MTM-HCC 34例（非MTM-HCC組）。本研究獲得威海市中心醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批號：2022-121-01）。

1.2" 儀器與方法

采用雙層探測器光譜CT（Philips Healthcare，Best，The Netherlands）。掃描參數(shù)：120 kV，自動調(diào)節(jié)管電流，探測器寬度0.625 mm×64，球管轉(zhuǎn)速0.5 s/r，螺距1.234∶1。采用Smart Prep動態(tài)監(jiān)測技術(shù)監(jiān)測肝門水平腹主動脈對比劑濃度，當(dāng)CT值達(dá)100 HU時(shí)，自動觸發(fā)，觸發(fā)后5 s行動脈期掃描，掃描結(jié)束后40、120 s行門靜脈期和平衡期掃描。

1.3" 圖像分析

由2位具有8年以上工作經(jīng)驗(yàn)的影像醫(yī)師對腫瘤的定性和定量指標(biāo)進(jìn)行評估，不一致時(shí)經(jīng)協(xié)商達(dá)成一致。在40 keV虛擬單能量圖像上對肝細(xì)胞癌的形態(tài)學(xué)進(jìn)行評估，參考既往文獻(xiàn)［6，13］和肝臟成像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)v2018［14］，評估內(nèi)容包括：①腫瘤最大徑，橫軸位主病灶的最大徑線；②非邊緣動脈期高強(qiáng)化；③非邊緣門靜脈期廓清；④不光整的腫瘤邊緣，有突出于腫瘤邊緣或局部呈浸潤性的芽狀突起；⑤包膜完整，腫瘤大部分或全部與周圍肝實(shí)質(zhì)分界清楚，門脈期或平衡期可見環(huán)形強(qiáng)化；⑥瘤內(nèi)壞死，橫軸位腫瘤最大徑線層面各期均無強(qiáng)化區(qū)域占同層面腫瘤面積的比例≥20%；⑦瘤內(nèi)血管，動脈期腫瘤內(nèi)部持續(xù)存在的血管影；⑧動脈期瘤內(nèi)低強(qiáng)化區(qū)，不包含瘤內(nèi)壞死的動脈期腫瘤相對低強(qiáng)化區(qū)域占腫瘤體積的比例 ≥ 20%［15］。

由于動脈期腫瘤不均勻或不明顯的強(qiáng)化會影響ROI選取的準(zhǔn)確性，定量指標(biāo)評估選擇門脈期和平衡期的碘濃度（iodine concentration，IC）、標(biāo)準(zhǔn)化碘濃度（normalized iodine concentration，NIC）、有效原子序數(shù)（Z-effective atomic number，Zeff）及能譜曲線斜率（λ）。在同一病灶中選擇多個(gè)圓形ROI，測量時(shí)應(yīng)避開血管、鈣化和液化壞死區(qū)域，取平均值，同時(shí)測量病灶同層面腹主動脈的IC。NIC的計(jì)算公式為：NIC=IC病灶/IC腹主動脈；λ的計(jì)算公式為：λ=（CT40 keV-CT90 keV）/（90-40）。

1.4" 組織病理學(xué)分析

由1位具有10年工作經(jīng)驗(yàn)的病理科醫(yī)師在不知曉其他臨床和影像結(jié)果的情況下評價(jià)病理HE染色標(biāo)本。MTM-HCC定義為粗梁結(jié)構(gòu)＞6個(gè)細(xì)胞厚度，且占腫瘤比例＞50%。

1.5" 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用Kolmogorov?Smirnov對定量數(shù)據(jù)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的以x±s表示，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。腫瘤標(biāo)志物及光譜CT定性指標(biāo)組間比較行χ2檢驗(yàn)。采用單因素分析篩選出差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入到多因素logistic回歸分析中，獲得預(yù)測MTM-HCC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對獨(dú)立危險(xiǎn)因素及其建立的聯(lián)合模型行ROC曲線分析，采用DeLong檢驗(yàn)比較各獨(dú)立危險(xiǎn)因素及聯(lián)合模型AUC的差異。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2" 結(jié)果

2.1" 2組腫瘤標(biāo)志物比較

MTM-HCC組血清AFP ≥ 400 μg/L的患者占比高于非MTM-HCC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.014）。2組間CEA ≥ 5 μg/L、異常凝血酶原 ≥ 500 AU/L的患者占比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）（表1）。

2.2" 2組光譜CT定性影像學(xué)特征比較

MTM-HCC組的動脈期瘤內(nèi)低強(qiáng)化區(qū)明顯高于非MTM-HCC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.003）；2組腫瘤最大徑、瘤內(nèi)血管、動脈期非邊緣高強(qiáng)化、門脈期非邊緣廓清、包膜完整、腫瘤邊緣不光滑、瘤內(nèi)壞死差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）（表1）。

2.3" 2組光譜CT定量參數(shù)比較

MTM-HCC組門脈期及平衡期IC、Zeff、λ均高于非MTM-HCC組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；2組門脈期及平衡期NIC差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）（表1）。2組光譜CT多參數(shù)圖像及病理圖像見圖1，2。

2.4" logistic回歸分析及ROC曲線分析

將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量AFP ≥ 400 μg/L、動脈期瘤內(nèi)低強(qiáng)化區(qū)、門脈期及平衡期IC、Zeff、λ納入多因素logistic回歸分析中，結(jié)果顯示動脈期瘤內(nèi)低強(qiáng)化區(qū)［OR=5.494（95%CI 1.365～22.109），P=0.016］和平衡期IC［OR=21.071（95%CI 2.024～219.371），P=0.011］是預(yù)測MTM-HCC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。將兩者聯(lián)合構(gòu)建聯(lián)合模型，ROC曲線顯示動脈期瘤內(nèi)低強(qiáng)化區(qū)、平衡期IC和聯(lián)合模型的AUC分別是0.714、0.761和0.829（表2，圖3）。DeLong檢驗(yàn)顯示，聯(lián)合模型預(yù)測MTM-HCC的AUC大于動脈期瘤內(nèi)低強(qiáng)化區(qū)和平衡期IC，聯(lián)合模型與動脈期瘤內(nèi)低強(qiáng)化區(qū)的AUC差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.259，P=0.024），聯(lián)合模型與平衡期IC的AUC差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=1.338，P=0.181）。

3" 討論

MTM-HCC是肝細(xì)胞癌的一種特定亞型［16］，其具有強(qiáng)大的血管生成能力，以及較高的血管侵襲和轉(zhuǎn)移潛力，易導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加和存活率降低［17］。MTM-HCC的微環(huán)境因?yàn)槿狈θ壛馨徒Y(jié)構(gòu)，可能不利于有效的抗腫瘤免疫［18］。在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，區(qū)分MTM-HCC與其他亞型對預(yù)測預(yù)后及制訂治療方案至關(guān)重要。本研究利用光譜CT多參數(shù)特征來預(yù)測MTM-HCC，從而實(shí)現(xiàn)其早期無創(chuàng)預(yù)測，為治療方案的選擇和預(yù)后評估提供指導(dǎo)。

本研究顯示，MTM-HCC組血清AFP水平明顯高于非MTM-HCC組。Chen等［19-20］也發(fā)現(xiàn)血清AFP水平與MTM-HCC顯著相關(guān)。AFP是肝細(xì)胞癌早期診斷的敏感標(biāo)志物，其水平越高，腫瘤分化程度越差，復(fù)發(fā)率越高，同時(shí)免疫系統(tǒng)的抑制作用也越強(qiáng)［21］。

本研究采用動脈期40 keV單能量圖像觀察腫瘤內(nèi)的低強(qiáng)化區(qū)，結(jié)果顯示腫瘤內(nèi)動脈期低強(qiáng)化區(qū)與MTM-HCC顯著相關(guān)。這與Rhee等［6，22］的研究結(jié)果相似。推測原因可能為：①與MTM-HCC的特殊結(jié)構(gòu)有關(guān)，具有血流灌注功能的蜘蛛網(wǎng)狀竇隙結(jié)構(gòu)會降低血管的相對密度，竇隙會壓迫周圍的血管空間，導(dǎo)致局部血供不足［23］；②蜘蛛網(wǎng)狀的結(jié)構(gòu)也會阻礙血液的流動，降低碘對比劑的流入和流出速度［24］；③腫瘤內(nèi)豐富的纖維化間質(zhì)也是MTM-HCC動脈期出現(xiàn)大片低強(qiáng)化區(qū)的重要原因，纖維組織間質(zhì)增強(qiáng)掃描后往往呈延遲漸進(jìn)性強(qiáng)化，而早期強(qiáng)化反而不明顯［6］。這也能解釋本研究MTM-HCC組門脈期、平衡期IC均顯著高于非MTM-HCC組的原因，MTM-HCC蜘蛛網(wǎng)狀竇隙及腫瘤組織內(nèi)豐富的纖維化間質(zhì)表現(xiàn)為延遲增強(qiáng)。本研究發(fā)現(xiàn)平衡期NIC在MTM-HCC組與非MTM-HCC組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，推測原因可能是本研究是基于肝硬化、肝癌患者，入組時(shí)大多是肝硬化甚至失代償期的患者，受肝硬化諸多并發(fā)癥影響，在發(fā)生肝癌時(shí)易出現(xiàn)肝硬化合并的血流動力學(xué)紊亂或心衰等，這些因素均會影響NIC的準(zhǔn)確性；另外，可能與樣本量有限有關(guān)，存在一定數(shù)量的肝硬化失代償合并肝癌樣本時(shí)會影響整體結(jié)果。

既往研究報(bào)道瘤內(nèi)動脈、包膜不完整、腫瘤邊緣不光滑及瘤內(nèi)壞死等特征可作為預(yù)測MTM-HCC的獨(dú)立因素［6，17，25］。本研究結(jié)果與此不同，可能部分歸因于不同研究中心樣本的顯著差異；同時(shí)，既往研究主要側(cè)重于分析MRI特征，而本研究則主要基于CT特征，因此在對應(yīng)特征的識別上可能存在一定偏差。

本研究進(jìn)一步將2個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素構(gòu)建成聯(lián)合預(yù)測模型，結(jié)果顯示，與各獨(dú)立危險(xiǎn)因素相比，聯(lián)合模型具有更好的預(yù)測性能，解決了單個(gè)因素預(yù)測MTM-HCC敏感度、特異度較低的問題，為患者提供更準(zhǔn)確的風(fēng)險(xiǎn)評估，從而提高臨床實(shí)踐的可行性。

本研究存在的局限性：為單中心回顧性研究，可能存在選擇性偏倚；光譜CT定性特征是基于視覺分析，人工智能可能會提高結(jié)果的穩(wěn)定性和可重復(fù)性；目前關(guān)于光譜CT定量參數(shù)預(yù)測MTM-HCC的研究較少，研究結(jié)果很難得到外部驗(yàn)證。

綜上所述，動脈期瘤內(nèi)低強(qiáng)化區(qū)和平衡期IC可能是預(yù)測MTM-HCC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。兩者的聯(lián)合模型具有更高的診斷效能，可作為術(shù)前無創(chuàng)、定量預(yù)測MTM-HCC的有效手段。

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（收稿日期" 2024-05-06）