摘要：慢性乙型肝炎作為我國(guó)常見(jiàn)傳染病，是通過(guò)感染HBV引起機(jī)體的免疫應(yīng)答而導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷及炎癥壞死。幽門螺桿菌（Hp）是一種革蘭陰性螺桿菌，能夠在人胃黏膜定植并持續(xù)生存。近年來(lái)，有關(guān)Hp感染與HBV感染相關(guān)肝病之間的密切聯(lián)系被越來(lái)越多的研究所證實(shí)。本文通過(guò)回顧近年來(lái)有關(guān)Hp感染與HBV感染相關(guān)肝病的文獻(xiàn)，對(duì)其相關(guān)性進(jìn)行探討，分析表明Hp感染與HBV感染相關(guān)肝病之間存在相關(guān)性。慢性乙型肝炎患者對(duì)Hp的易感性會(huì)隨著乙型肝炎的疾病進(jìn)展而增加。同時(shí)Hp感染也可能會(huì)增加乙型肝炎肝硬化患者出現(xiàn)食管等靜脈曲張破裂出血的發(fā)生率、提高肝性腦病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，在臨床中，對(duì)于HBV感染相關(guān)肝病患者，應(yīng)重視Hp感染的篩查與治療。

關(guān)鍵詞：乙型肝炎病毒；肝硬化；感染；幽門螺桿菌

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金（82104772）；河南省科技發(fā)展計(jì)劃（科技攻關(guān)）項(xiàng)目（222102310502）；河南省特色骨干學(xué)科中醫(yī)學(xué)學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目（STG-ZYX02-202109）；河南省中醫(yī)藥科學(xué)研究專項(xiàng)（2022ZY2008）；河南省科技研發(fā)計(jì)劃聯(lián)合基金（222301420062）

Association between Helicobacter pylori infection and hepatitis B virus-related liver diseases

ZHAO Xiaonuo1，MA Suping2，XIAO Zhun2

1.The First Clinical Medical College of Henan University of Chinese Medicine，Zhengzhou 450000，China；2.Department of

Hepatology and Spleen-Stomach，The First Affiliated Hospital of Henan University of Chinese Medicine，Zhengzhou 450000，China

Corresponding author：MA Suping，masuping@163.com（ORCID：0000-0002-5398-4424）

Abstract：As a common infectious disease in China，chronic hepatitis B is hepatocyte injury and inflammatory necrosis due to immune response caused by hepatitis B virus（HBV）.Helicobacter pylori（Hp）is a Gram-negative helicobacter that colonizes and persists in the human gastric mucosa.In recent years，an increasing number of studies have confirmed the close association between Hp infection and HBV-related liver diseases.This article reviews the articles on Hp infection and HBV-related liver diseases in recent years and discusses the association between Hp infection and HBV-related liver diseases，which shows the association between Hp infection and HBV-related liver diseases.The susceptibility to Hp in chronic hepatitis B patients increases with the progression of hepatitis B，and at the same time，Hp infection may increase the incidence rate of esophageal variceal rupture and hemorrhage and the risk of hepatic encephalopathy in patients with hepatitis B cirrhosis.Therefore，the screening and treatment of Hp infection in patients with HBV-related liver diseases should be taken seriously in clinical practice.

Key words：Hepatitis B Virus；Liver Cirrhosis；Infections；Helicobacter pylori

Research funding：National Natural Science Foundation Youth Foundation（82104772）；The Project of Science and Technology Research in the Development Plan of Henan Province（222102310502）；Construction Project for Traditional Chinese Medicine in Henan Province（STG-ZYX02-202109）；Special Research Project of TCM in Henan Province（2022ZY2008）；Henan Province Science and Technology Research and Development Program Joint Fund（222301420062）

慢性乙型肝炎（CHB）是由HBV感染而引起的一種慢性肝臟炎癥性疾病。CHB可以導(dǎo)致肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的損傷及再生，繼而走向肝纖維化、肝硬化，最終導(dǎo)致肝癌的發(fā)生。因此，探討影響CHB進(jìn)展的因素有重要意義。幽門螺旋桿菌（helicobacter pylori，Hp）感染是一種全球感染性疾病，相關(guān)研究報(bào)道Hp感染率較高，接近50%［1］。消化不良、胃炎、消化性潰瘍和胃癌等胃腸道疾病的發(fā)生與Hp感染密切相關(guān)［2-4］。除此之外，Hp感染還與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、特發(fā)性血小板減少性紫癜等胃腸道以外疾病有關(guān)，特別是肝膽系統(tǒng)相關(guān)疾?。?］。隨著研究的深入進(jìn)展與總結(jié)，人們發(fā)現(xiàn)Hp感染與HBV感染相關(guān)肝病的病情進(jìn)展存在一定聯(lián)系［6-7］。然而，有關(guān)Hp感染和HBV感染相關(guān)肝病的具體關(guān)系尚未有系統(tǒng)闡述，因此本文回顧了近年來(lái)有關(guān)Hp感染與HBV感染相關(guān)肝病之間聯(lián)系的研究，以期為HBV感染相關(guān)肝病的治療提供參考、進(jìn)一步完善治療方案。

1 CHB的相關(guān)定義及發(fā)病機(jī)制

HBV感染呈世界性流行，是全球肝炎發(fā)生發(fā)展的主要病因，更是全球公共衛(wèi)生的主要威脅。HBV傳播途徑主要是母嬰傳播、性傳播以及血液傳播。雖然可以通過(guò)接種乙型肝炎疫苗來(lái)有效預(yù)防HBV感染，但由于地區(qū)、文化差異等因素，在全球范圍內(nèi)其患病率仍處于高位。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）報(bào)道，2019年全球一般人群HBsAg流行率為3.8%，約有150萬(wàn)新發(fā)的HBV感染者，2.96億慢性感染者［8］。而一項(xiàng)2016年的研究數(shù)據(jù)指出，我國(guó)一般人群HBsAg流行率為6.1%，慢性HBV感染者為8 600萬(wàn)例［9］。由此可見(jiàn)，我國(guó)目前仍存在較大比例的CHB患者。目前HBV的感染機(jī)制較為復(fù)雜，仍未對(duì)其有系統(tǒng)的闡述。HBV進(jìn)入人體后，其免疫反應(yīng)被間接激發(fā)，這是導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷及炎癥壞死的主要原因。而慢性HBV感染者進(jìn)展為肝硬化甚至肝細(xì)胞癌（HCC）的重要因素是機(jī)體對(duì)于抗原的持續(xù)免疫應(yīng)答［10］。CHB主要表現(xiàn)為肝損傷、持續(xù)性炎癥反應(yīng)及肝纖維化，最終可進(jìn)展為肝硬化甚至肝癌。其中HBeAg陽(yáng)性患者進(jìn)展為肝硬化的發(fā)生率為每年2%～5.5%，5年后進(jìn)展為肝硬化的發(fā)生率在8%～20%，而肝硬化患者可在5年內(nèi)發(fā)生肝衰竭的占比可達(dá)16%［11］。因此，探尋CHB病情進(jìn)展的影響因素對(duì)疾病的防控尤為重要。

2 Hp的特性及其致病機(jī)制

Hp是一種微需氧、形態(tài)呈S形或者螺旋狀的革蘭陰性螺桿菌，具有較強(qiáng)的運(yùn)動(dòng)性、黏附性等特點(diǎn)，能夠在人胃黏膜定植并持續(xù)生存。Hp感染的主要毒力、致病因子是空泡細(xì)胞毒素（VacA）和細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白（CagA），兩者同屬于致癌因子，在推動(dòng)疾病進(jìn)展過(guò)程中起著重要作用［12］。CagA具有誘導(dǎo)胃腸炎癥及癌變的作用；VacA蛋白通過(guò)上皮細(xì)胞空泡化及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而引發(fā)白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及漿細(xì)胞等各種炎性細(xì)胞聚集，產(chǎn)生炎癥因子［13］，進(jìn)而誘導(dǎo)胃部炎性反應(yīng)［14］。Hp自20世紀(jì)80年代被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，便被認(rèn)為是引發(fā)胃炎、消化性潰瘍以及胃癌等胃部疾病的主要因素［15］。在1994年WHO便將Hp列為胃癌發(fā)生的Ⅰ類致癌因子，并指出其可促進(jìn)胃癌的發(fā)生發(fā)展。長(zhǎng)期的炎癥應(yīng)答導(dǎo)致正常的胃黏膜被胃干細(xì)胞化生的腸型上皮細(xì)胞所取代，并且持續(xù)的慢性炎癥刺激會(huì)加重干細(xì)胞的損傷，最終使疾病進(jìn)展至胃癌［16］。Hp的主要傳播途徑是口-口傳播及糞-口傳播。另外由于Hp具有較強(qiáng)的運(yùn)動(dòng)性、黏附性等特點(diǎn)，十分容易產(chǎn)生抗生素耐藥，故對(duì)Hp的治療提高了難度。目前隨著Hp治療的廣泛開(kāi)展，其耐藥性和患者依從性差等問(wèn)題逐漸引起了人們的關(guān)注，根除Hp感染仍面臨著挑戰(zhàn)。

3 HBV感染相關(guān)肝病與Hp感染的關(guān)系

隨著各項(xiàng)研究的深入進(jìn)展，Hp感染與HBV感染相關(guān)肝病之間存在的關(guān)系受到愈來(lái)愈多的關(guān)注。早在1998年，F(xiàn)an等［17］將96例連續(xù)住院的CHB患者，以及104例年齡匹配的健康個(gè)體進(jìn)行對(duì)比分析，指出CHB患者的Hp感染率遠(yuǎn)高于健康個(gè)體，并表示需要進(jìn)一步研究來(lái)證實(shí)根除Hp是否會(huì)使肝病患者受益。結(jié)合目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)同的炎癥學(xué)說(shuō)，研究指出合并Hp感染的HBV患者血清和肝組織中叉狀頭/翅膀狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子3（forkhead helix family transcription factor 3，F(xiàn)oxp3）和維甲酸相關(guān)核孤兒受體γt（retinoid-related orphan nuclear receptorγt，RORγt）的表達(dá)水平升高。RORγt是促進(jìn)T淋巴細(xì)胞17分化的最特異性轉(zhuǎn)錄因子，而Foxp3是調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子，其表達(dá)與炎癥因子存在相關(guān)聯(lián)系，表達(dá)水平增高常常提示肝損傷加重［18-19］。另外，Hp所具備的毒力因子可能會(huì)導(dǎo)致自身肝細(xì)胞的損傷及凋亡，進(jìn)而參與乙型肝炎患者的肝損傷過(guò)程，同時(shí)Hp感染與HBV感染相關(guān)肝病的病情進(jìn)展存在一定的相關(guān)性［20］。Hp可能影響甚至參與了CHB肝組織癌變的進(jìn)程。但在臨床中對(duì)處于急速進(jìn)展期或病情危重階段的HBV感染相關(guān)肝病患者，其治療應(yīng)該先以基礎(chǔ)肝病的對(duì)癥治療為主，先穩(wěn)定肝病后，再考慮對(duì)Hp感染進(jìn)行根除治療。

有研究指出腸道菌群紊亂以及免疫功能損傷可能是HBV感染相關(guān)肝病患者對(duì)Hp高易感性的原因。CHB患者對(duì)Hp的易感性會(huì)隨著乙型肝炎進(jìn)展而增加，尤其是處于HBV相關(guān)肝硬化、HCC階段［21-22］。Hp感染與CHB病情進(jìn)展呈正相關(guān)的部分原因可能是肝硬化伴門靜脈高壓階段胃黏膜會(huì)充血水腫并伴有腺體萎縮，進(jìn)而造成腺體相關(guān)功能下降、胃酸分泌減少，而且低酸環(huán)境下有助于Hp的生長(zhǎng)。同時(shí)，胃黏膜的防御能力下降，其修復(fù)能力也隨之降低，更加易受侵襲導(dǎo)致Hp感染。另外肝硬化患者的肝臟各項(xiàng)功能隨著病情進(jìn)展而逐漸下降，肝臟合成白蛋白的能力降低，抵抗力也隨之下降，加之存在腸道菌群失調(diào)，不易清除Hp。Hp可能通過(guò)門靜脈流入肝臟，肝內(nèi)的免疫細(xì)胞會(huì)對(duì)Hp進(jìn)行捕獲和清除。由于肝臟免疫細(xì)胞的數(shù)量及功能會(huì)隨著肝纖維化、肝硬化的進(jìn)展而減少和降低，其對(duì)Hp的捕獲及清除能力也會(huì)隨之減弱［21］。因此隨著HBV相關(guān)肝病的進(jìn)展，Hp感染的概率也可能隨之增加。此外，HBV也可以對(duì)胃黏膜造成損害。而且HBV長(zhǎng)期復(fù)制也會(huì)促使胃黏膜組織的局部病變加速進(jìn)展，可能導(dǎo)致胃上皮形態(tài)異型性，增加Hp感染患者的癌前病變和癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此HBV與Hp兩者可能存在相互影響［23-25］。

Hp感染與乙型肝炎肝硬化所引發(fā)常見(jiàn)并發(fā)癥，比如：食管胃靜脈曲張破裂出血（esophagogastric variceal bleeding，EGVB）、肝性腦?。℉E）、HCC，存在一定相關(guān)性［26］。Hp與腹水之間也存在一定聯(lián)系，但目前國(guó)內(nèi)外對(duì)其相關(guān)報(bào)道較少，并沒(méi)有系統(tǒng)闡述其對(duì)應(yīng)機(jī)制及聯(lián)系。

3.1 Hp感染與EGVB的關(guān)系門靜脈高壓是EGVB的主要原因。門靜脈系統(tǒng)血流受阻和/或血流量增加，門靜脈及其屬支血管內(nèi)靜力壓升高、門-體側(cè)支循環(huán)形成是門靜脈高壓的主要原因。在乙型肝炎肝硬化常見(jiàn)并發(fā)癥中，EGVB病死率位于榜首，嚴(yán)重威脅患者生命［27］。目前研究認(rèn)為乙型肝炎肝硬化患者出現(xiàn)上消化道出血的主要原因是EGVB。有研究通過(guò)內(nèi)鏡觀察350例肝硬化患者食管靜脈曲張及消化性潰瘍發(fā)生以及出血情況，檢測(cè)Hp感染情況及分析臨床資料。得出Hp陽(yáng)性患者的上消化道出血率及潰瘍性出血率均高于Hp陰性患者，指出Hp感染與上消化道出血存在一定關(guān)聯(lián)，且食管靜脈曲張程度均與Hp感染有關(guān)，根除Hp可能會(huì)有效降低肝硬化患者上消化道出血發(fā)生的可能性［28］。Hp感染時(shí)會(huì)破壞胃泌素負(fù)反饋調(diào)節(jié)系統(tǒng)，導(dǎo)致高胃泌素血癥，進(jìn)而使胃酸分泌增多，Hp會(huì)產(chǎn)生大量高活性的尿素酶，能加快尿素形成氨，氨會(huì)破壞胃黏膜上皮，進(jìn)而減弱了胃黏膜的防御作用。同時(shí)Hp感染時(shí)會(huì)導(dǎo)致胃黏膜前列腺素E2降低。以上因素均會(huì)導(dǎo)致潰瘍形成［14］。有研究納入342例乙型肝炎肝硬化患者，并其根據(jù)上消化道出血發(fā)病情況，觀察分析得出Hp感染是乙型肝炎肝硬化合并上消化道出血的危險(xiǎn)因素。同時(shí)趙寶海等［29］也指出，胃和十二指腸黏膜的毛細(xì)血管在門靜脈高壓時(shí)會(huì)被動(dòng)擴(kuò)張形成瘀血，進(jìn)而黏膜血循環(huán)血量會(huì)有所減少，黏膜氧飽和度隨之下降，防御機(jī)制也被削弱，更加有利于Hp定植。有研究指出門靜脈血流和壓力會(huì)隨著胃泌素的分泌而同向增長(zhǎng)，進(jìn)而增加了EGVB的風(fēng)險(xiǎn)［30］。綜上所述，Hp感染會(huì)增加EGVB的風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 Hp感染與HE的關(guān)系HE是由于肝功能異常（對(duì)有毒物質(zhì)解毒功能降低）或各種門靜脈-體循環(huán)分流異常所致的，大量腸道吸收入血的有毒性物質(zhì)經(jīng)門靜脈，不經(jīng)肝臟，直接入體循環(huán)、進(jìn)入腦組織而引起的神經(jīng)精神異常綜合征［31］。HE發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，尚未完全定論，目前核心觀念仍是氨中毒學(xué)說(shuō)，同時(shí)炎性介質(zhì)及多種毒性物質(zhì)的協(xié)同作用也愈加受到學(xué)者關(guān)注［32］。一般情況下，大多數(shù)氨的清除是通過(guò)肝臟有效轉(zhuǎn)變?yōu)槟蛩?，正常人血氨清除主要通過(guò)肝臟，除此之外，腦組織及骨骼肌也可吸收血液中多余的氨［33］。但對(duì)于肝硬化患者而言，因肝細(xì)胞各項(xiàng)功能均被削弱，加之胃黏膜的微循環(huán)因門靜脈高壓而發(fā)生異常，胃黏膜的通透性增加，腸道中的氨不經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)換，而會(huì)直接進(jìn)入血液中，導(dǎo)致血氨水平上升，同時(shí)骨骼肌和肝臟對(duì)氨的攝取量減少，造成大腦組織對(duì)于氨的負(fù)荷量增加［34］。Hp可分解尿素酶產(chǎn)氨，因此Hp感染亦會(huì)增加HE發(fā)生率。有研究通過(guò)將HBV感染相關(guān)肝病患者與同時(shí)期的健康人群進(jìn)行肝功能指標(biāo)及Hp檢測(cè)結(jié)果對(duì)比，指出Hp感染會(huì)對(duì)肝功能造成進(jìn)一步的損傷，并且HBV感染相關(guān)肝病患者的病情發(fā)生發(fā)展及臨床結(jié)局會(huì)受到Hp感染影響，Hp感染可能是HBV感染相關(guān)肝病患者疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素［35］。李梅等［6］通過(guò)對(duì)163例HBV感染相關(guān)肝病患者進(jìn)行對(duì)比研究，指出Hp轉(zhuǎn)陰后，乙型肝炎肝硬化患者的血氨水平呈慢性下降?？傊琀p感染可增加乙型肝炎肝硬化患者HE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，并且對(duì)Hp感染的根治有利于降低乙型肝炎肝硬化患者的血氨水平、有助于加快HE的恢復(fù)。

3.3 Hp感染與HCC關(guān)系HCC作為原發(fā)于肝臟的惡性腫瘤之一，在原發(fā)性肝癌中占比最大。HBV感染是肝癌的發(fā)病原因之一［36］。1994年，首次提出Hp與HCC之間存在一定聯(lián)系［37］。有研究在HBV感染相關(guān)HCC中檢測(cè)到了Hp，并推斷Hp可能是HCC進(jìn)展的危險(xiǎn)因素［38］。并有臨床研究中指出HBV感染相關(guān)HCC患者有著較高的Hp感染率，Hp感染與HBV感染相關(guān)HCC呈正相關(guān)［22，39］。機(jī)體感染Hp后會(huì)出現(xiàn)慢性持續(xù)的炎癥反應(yīng)，而長(zhǎng)期的炎癥刺激使肝細(xì)胞處于低度炎癥環(huán)境，可能間接誘導(dǎo)肝癌的發(fā)生發(fā)展，并且Hp的毒力因子CagA會(huì)促進(jìn)細(xì)胞增殖、利于腫瘤發(fā)生；VacA能釋放炎癥因子，加重肝損傷，同時(shí)還能調(diào)節(jié)免疫功能，幫助Hp逃脫免疫反應(yīng)［13，40］。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子能破壞組織學(xué)屏障，對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展起著促進(jìn)作用；Hp感染可提高血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的水平，且與CagA、VacA毒力呈正相關(guān)［41］。因此，Hp可能與HBV共同作用于肝臟，并在HCC的形成中起協(xié)同促進(jìn)作用。

3.4 Hp感染與腹水關(guān)系腹水常表現(xiàn)為腹脹、少尿、雙下肢水腫、乏力等，體征見(jiàn)于腹部膨?。?2］。肝硬化腹水形成機(jī)制比較復(fù)雜，目前有研究指出腸道菌群移位在肝硬化腹水的形成中也發(fā)揮著作用［43］。上文中也提到了腸道菌群紊亂可能是HBV感染相關(guān)肝病患者對(duì)Hp的高易感性的原因。同時(shí)腸道菌群可能會(huì)因?yàn)镃agA和VacA的黏膜免疫反應(yīng)而造成腸道菌群紊亂，從而損害細(xì)胞極性并影響宿主信號(hào)通路，改變免疫表型并促進(jìn)炎癥反應(yīng)［44］。所以腹水、Hp感染以及腸道菌群紊亂三者之間可能存在一定關(guān)聯(lián)，目前尚未有明確的闡述。但是在一項(xiàng)研究中將入選的HBV感染相關(guān)肝病患者分為Hp陽(yáng)性組和Hp陰性組，并對(duì)不同組的并發(fā)癥發(fā)生情況進(jìn)行比較，最終發(fā)現(xiàn)兩組患者的腹水發(fā)生情況無(wú)顯著性差異［45］。然而該研究樣本量較少，其結(jié)果有待進(jìn)一步大樣本研究進(jìn)行驗(yàn)證。目前對(duì)于Hp感染對(duì)肝硬化腹水的影響尚無(wú)定論，仍需大量的、嚴(yán)格的基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)行證實(shí)。

4小結(jié)

臨床當(dāng)中有較高比例的乙型肝炎患者合并Hp感染?，F(xiàn)有研究指出對(duì)于不同階段的乙型肝炎患者Hp患病率存在著差異性，同時(shí)Hp感染會(huì)增加乙型肝炎肝硬化患者常見(jiàn)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Hp的根除治療也可影響HBV感染相關(guān)肝病患者的預(yù)后。因此，在臨床中應(yīng)重視HBV感染相關(guān)肝病患者對(duì)于Hp感染的篩查、預(yù)防以及治療。爭(zhēng)取做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，以防止Hp參與其他疾病的發(fā)生與進(jìn)展，更有利于進(jìn)一步提高患者的生活質(zhì)量。目前關(guān)于Hp感染與HBV感染相關(guān)肝病方面的研究相對(duì)較少，已有研究設(shè)計(jì)較為簡(jiǎn)單，未能有效排除肝損傷程度、門靜脈高壓水平及疾病進(jìn)程等因素，而HBV相關(guān)肝病及其并發(fā)癥受以上多種因素影響。因此，對(duì)于目前研究結(jié)果應(yīng)認(rèn)識(shí)到存在偏倚及混合因素影響的可能性。未來(lái)需要更多設(shè)計(jì)合理、謹(jǐn)慎的臨床研究及基礎(chǔ)研究來(lái)進(jìn)一步闡明Hp在HBV感染相關(guān)肝病發(fā)展中的作用及機(jī)制，為乙型肝炎患者的治療提供更完善、更優(yōu)的方案。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：趙小諾負(fù)責(zé)撰寫修改文章；馬素平、肖準(zhǔn)負(fù)責(zé)擬定文章寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。

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收稿日期：2024-06-25；錄用日期：2024-07-29

本文編輯：王亞南