【摘要】 目的 探討Von Hippel-Lindau（VHL） 綜合征的臨床特點、影像學表現(xiàn)、病理診斷、治療方法及預后。方法 回顧性分析廣東三九腦科醫(yī)院2021年11月收治的1例以鞍上血管母細胞瘤為主要表現(xiàn)的VHL綜合征患者的臨床資料，并結合相關文獻進行復習。結果 患者予右側翼點入路行鞍上病變切除，術中見病變呈囊實性，推擠同側視神經致其扁平增寬，分離可見病變血供極其豐富，大部分質韌，予鏡下沿邊分離斷血供后完整切除腫瘤。術后病理檢查診斷為血管母細胞瘤。術后隨訪1年提示鞍上病變未見復發(fā)，右側小腦半球及頸4頸髓病變無明顯變化。結論 VHL綜合征的臨床癥狀因腫瘤的大小和位置而異，主要靠實驗室、影像學及基因檢測診斷，治療方法涉及手術及放射治療，需個體化選擇具體治療方法。

【關鍵詞】 鞍上血管母細胞瘤；VHL綜合征；腎囊腫；脊髓；pVHL

【中圖分類號】 R743" 【文獻標志碼】 B" 【文章編號】 1672-7770（2025）01-0117-04

Surgical treatment of VHL syndrome with supracellar angioblastoma as the main manifestation： a case report and literature review

Abstract： Objective To investigate the clinical features， imaging findings， pathological diagnosis， treatment and prognosis of Von Hippel-Lindau（VHL） syndrome." Methods The clinical data of a case of VHL syndrome with supracellar angioblastoma as the main manifestation who were admitted to Guangdong 999 Brain Hospital in November 2021 were reviewed and summarized. Results Supracellar lesion resection was performed through right pterion approach， and intraoperative lesions were cystic and solid， flattened and widened by squeezing the ipsilateral optic nerve. Most of the tumor was tough. The tumor was completely resected after the blood supply was cut off along the edge under the microscope. The postoperative pathological examination diagnosed angioblastoma. The 1-year follow-up showed no recurrence of supramellar lesions， and the lesions in the right cerebellar hemisphere were larger than before. Conclusions The clinical symptoms of VHL syndrome vary with tumor size and location， and the diagnosis mainly depends on laboratory， imaging and genetic testing. Specific treatment methods need to be selected individually.

Key words： supracellar angioblastoma; VHL syndrome; renal cyst; spinal cord; pVHL

Von Hippel-Lindau（VHL） 綜合征是由VHL腫瘤抑制基因種系突變引起的常染色體顯性遺傳病，以視網膜及中樞神經系統(tǒng)血管母細胞瘤和腹部多發(fā)良惡性腫瘤及囊腫為主要臨床表現(xiàn)，具有顯著的表型變異及年齡依賴性的外顯率［1］。中樞神經系統(tǒng)血管母細胞瘤發(fā)生在近50%的VHL綜合征患者中，常見發(fā)生部位是小腦、腦干（約占80%）和脊髓（約占20%），腦中病變絕大多數出現(xiàn)在幕下［2］，以鞍上血管母細胞瘤為主要表現(xiàn)的VHL綜合征病例國內外罕見報道，本研究回顧性分析廣東三九腦科醫(yī)院2021年11月收治的1例以鞍上血管母細胞瘤為主要表現(xiàn)的VHL綜合征患者的臨床資料，旨在為該病的診治提供一些線索及思考?，F(xiàn)報告如下。

1 病例資料

1.1 臨床資料 患者男，26歲，漢族，因“雙側視力下降9個月”于2021年11月10日收治于廣東三九腦科醫(yī)院。入院9個月前，患者無明顯誘因出現(xiàn)雙眼視力下降，以右眼為著，逐步進展至左眼。因上述癥狀逐漸加重，遂于當地醫(yī)院就診，行頭顱核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）提示，鞍上及右側小腦半球多發(fā)占位性病變，定性不明。未予處理，為求明確診治于廣東三九腦科醫(yī)院就診。既往史：既往體健，否認特殊疾病史。家族史：否認家族遺傳病及傳染病，父母健在。婚姻史：已婚，育1子，體健。入院查體：神志清楚，雙瞳孔等大同圓，直徑2.5 mm，對光反射靈敏，雙側眼球活動自如。右眼視力僅眼前可感光，左眼視力4.8，頸軟，無抵抗。心臟未聞及雜音。腹部軟，無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未觸及，移動性濁音陰性，腸鳴音4次/min。雙下肢無水腫。四肢肌力5級，肌張力正常，生理反射存在，病理征未引出。輔助檢查：2021年11月12日，數字化X線攝影（digital radiography，DR）胸部正側位示心肺、膈未見異常；頭部計算機斷層掃描（computed tomography，CT）血管成像見：（1）鞍上囊實性占位性病變明顯強化，前上緣示多發(fā)異常細小血管影，考慮血供豐富，Willis環(huán)輕度受壓擴大；（2）頸髓后方及右側小腦半球多發(fā)小結節(jié)強化病灶。2021年11月11日，3.0 T頭部MRI示：（1）鞍上、右側小腦半球多發(fā)病變及所示頸4椎體水平頸髓后緣可疑病變，考慮血管母細胞瘤可能；（2）幕上腦室輕度腦積水；（3）左側側腦室后角旁小脂肪滴；（4）腦白質少許變性灶；（5）彌漫性輕度腦萎縮；（6）雙側上頜竇炎癥；（7）鼻咽部軟組織稍增厚。頭部功能磁共振成像彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）序列：鞍上及右側小腦半球病變DWI呈低信號，ADC圖呈高信號，右側小腦半球病灶表觀彌散系數（apparent dispersion coefficient，ADC）值為（1.19±0.184）×10-3mm2/s。頭部磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）：取右側小腦半球病灶為感興趣區(qū)，TE=144 ms時，可見Cho峰、NAA峰及Cr峰，NAA峰稍下降，Cho/Cr比值約為0.93，NAA/Cr比值約為1.00。動脈自旋標記（arterial spin labeling，ASL）：鞍上及右側小腦半球病變示結節(jié)狀偽彩圖紅色明顯高灌注區(qū)，其中鞍上病灶感興趣區(qū)腦血流量（cerebral blood flow，CBF）測值為1 394 mL·100 g-1·min-1，明顯高于右側顳葉腦組織CBF測值70.333 mL·100 g-1·min-1。結合DWI、MRS及ASL，考慮血管母細胞瘤。2021年11月15日，MRI全脊柱拼接檢查示：頸4水平頸髓后緣異常強化灶，周圍脊髓明顯水腫，結合顱腦MRI（2021年11月13日），考慮血管母細胞瘤病灶。2021年11月16日，CT腹部平掃示，胰腺多發(fā)囊腫，雙腎可疑囊腫（圖1）。采血化驗示，雌二醇93.90 pmol/L↓ ，睪酮10.20 ug/L↑，孕酮lt;0.16 nmol/L↓，術前依據全身多發(fā)病變，予臨床診斷為VHL綜合征，中樞神經多發(fā)血管母細胞瘤（鞍區(qū)、右側小腦、頸4頸髓）。

1.2 治療方法 患者于2021年11月17日在全麻下行“鞍上血管母細胞瘤切除術”，術中經右側翼點入路開顱，咬平蝶骨嵴，顯露鞍上病變，可見病變呈囊實性改變，推擠同側視神經致其扁平增寬，分離可見病變血供極其豐富，大部分質韌，予鏡下沿邊分離斷血供后完整切除腫瘤。手術順利，術中出血400 mL。術后7 d患者拆線出院。出院時查體示，右眼視力僅眼前感光，左眼視力4.8，查體情況基本同術前。術后病理檢查顯示，送檢（鞍上）組織腫瘤細胞核圓形，包漿透亮，呈空泡狀，腫瘤細胞彌漫分布，間質內富含血管，細胞呈輕度異形，未見核分裂象。免疫組化結果顯示，Vimentin（+），D2-40（-），Inhibin-a （灶狀+），NSE（灶狀+），GFAP（-），CD34（血管內皮+），CD31（血管內皮+），Ki-67（約5%+），Brachury（-），F(xiàn)li-1（少數細胞+），CK（-），S-100（局部+），Olig-2（-），Sail-4（-），VEGF（血管+）。病理診斷為血管母細胞瘤，中樞神經系統(tǒng)（central nervous system，CNS） WHO Ⅰ級。

2 討 論

VHL綜合征是以多系統(tǒng)、多器官良或惡性囊腫和/或腫瘤生長為特征的常染色體顯性遺傳病，其最典型的腫瘤類型是由新生血管構成的血管母細胞瘤，在近50%的VHL患者中發(fā)現(xiàn)這種腫瘤，好發(fā)部位為CNS和視網膜，可發(fā)生在視網膜的任何部位［3］。這些血管瘤可漏出血清，導致纖維膠質束形成，從而引起視網膜脫離和玻璃體積血，最終導致青光眼和/或永久性視力喪失，中樞性病灶則常引起共濟失調等［4］。囊腫也是VHL綜合征的一種常見表現(xiàn)，常發(fā)生于腎臟、胰腺和生殖道。腎細胞癌（renal cell carcinoma，RCC）和胰腺神經內分泌腫瘤也可見于VHL［5］。在VHL患者的內耳可發(fā)現(xiàn)內淋巴囊腫瘤［6］。

VHL綜合征是常染色體顯性遺傳，具有較高的外顯率，導致早期發(fā)病和高頻率的臨床表現(xiàn)。它是最常見的遺傳性腎癌綜合征［7］。VHL的發(fā)病率約為1/30 000～1/50 000，在美國有6 000～7 000例患者，國內目前尚無確切數據報道［3］。男性和女性發(fā)病率接近，平均發(fā)病年齡為26歲，發(fā)病年齡范圍從嬰兒期到70歲，但最常見的是18～30歲；59%～63%患者出現(xiàn)腎囊腫；RCC發(fā)生率為25%～45%；中樞神經血管母細胞瘤發(fā)生率為13%～72%；視網膜血管母細胞瘤發(fā)生率為45%～59%；內淋巴囊腫瘤占2%～11%；胰腺病變發(fā)生率為17%～56%；嗜鉻細胞瘤發(fā)生率為0%～60%［8］。

VHL綜合征是由3號染色體上的VHL腫瘤抑制基因的常染色體顯性突變引起的異常pVHL［9］。pVHL調節(jié)一種名為HIF-1-alpha的蛋白，該蛋白負責細胞對缺氧的反應。VHL基因突變導致hif-1結合位點pVHL的改變［10］。因此，pVHL不能有效地與hif-1-α結合，從而導致多個基因的轉錄和隨后的生長因子上調，包括促紅細胞生成素、血管內皮生長因子、血小板衍生生長因子B和其他參與葡萄糖攝取和代謝的基因等［3］。

患者的臨床癥狀因腫瘤的大小和位置而異，中樞神經系統(tǒng)的血管母細胞瘤因常發(fā)生于小腦，可引起頭痛、嘔吐、感覺或運動障礙和共濟失調等。視網膜血管母細胞瘤，則常導致視力下降。脊髓受壓可能導致疼痛、感覺和運動功能喪失。嗜鉻細胞瘤影響腎上腺，可能無癥狀，但也可能引起一系列癥狀，包括頭痛、驚恐發(fā)作、多汗及高血壓等［11］。VHL患者伴有內淋巴囊腫瘤者可表現(xiàn)為耳鳴、眩暈或聽力喪失。附睪囊腺瘤比較常見，但它們很少引起問題，除非是雙側的，這種情況下它們可能導致不孕。VHL綜合征的臨床癥狀常不典型，一般無特異性，主要靠實驗室及影像學診斷。

基因檢測作為新興的診斷手段，通過分子遺傳檢測鑒定雜合種系VHL致病變異，即使臨床和影像學診斷不確定，也可確診VHL綜合征［12］。同時，多種臨床標準可用于診斷，如多個中樞神經血管母細胞瘤、一個中樞神經血管母細胞瘤合并內臟表現(xiàn)或有VHL家族史的表現(xiàn)［6］。眼底鏡檢查可發(fā)現(xiàn)視網膜血管母細胞瘤導致的相關體征如視網膜脫離，黃斑水腫或白內障，青光眼則可以通過眼壓儀檢測到，當懷疑存在內淋巴囊腫瘤時，需要進行聽力檢測評估。嗜鉻細胞瘤一般可通過血清和尿兒茶酚胺輔助診斷［13］。影像學檢查是主要的診斷手段，中樞神經血管母細胞瘤可在腦和脊髓的MRI上觀察到，其典型表現(xiàn)為囊性病變伴強化壁結節(jié)，其中80%在大腦中發(fā)育，20%在脊髓中發(fā)育。腎囊腫可通過腹部B超、MRI或CT上檢查到，通常為雙側、多發(fā)和大小不同。RCC通常發(fā)生在雙側，腎包塊的CT表現(xiàn)為多發(fā)性實性或囊性病變。CT或MR可鑒別嗜鉻細胞瘤［14］。通常在CT上可以發(fā)現(xiàn)胰腺囊腫和腫瘤。胰腺囊腫也可以在超聲檢查中被發(fā)現(xiàn)。MRI和CT經中耳可檢出內淋巴囊腫瘤。依據全身病變表現(xiàn)，VHL可分為以下幾種類型［3］：（1）1型（無嗜鉻細胞瘤）；（2）2型（伴嗜鉻細胞瘤）。類型2進一步分類為：（1）2A型：嗜鉻細胞瘤伴發(fā)中樞神經血管母細胞瘤，但無RCC；（2）2B型：嗜鉻細胞瘤同時伴有中樞神經系統(tǒng)血管母細胞瘤和RCC；（3）2C型：嗜鉻細胞瘤無血管母細胞瘤或RCC。

VHL綜合征的治療目前無標準診療指南，通常依據患者出現(xiàn)的臨床癥狀對癥治療。中樞神經血管母細胞瘤可以通過手術切除［15］。伽瑪刀放射治療對于小的實體腫瘤或不能手術部位的腫瘤可有一定抑制作用［16］。如果血管母細胞瘤廣泛，考慮到這些腫瘤的豐富血供，應行術前栓塞以減少出血的風險，但需充分評估相關栓塞并發(fā)癥［17］。當視網膜血管瘤引起視力下降時常需治療，方法包括熱灼、氙氣、激光、冷凍和體外放射治療等，具體治療方法應個體化選擇［18］。早期腎切除術是腎小細胞癌的最佳治療方法，病灶較小時，則可通過冷凍消融術和射頻消融術等治療。嗜鉻細胞瘤可通過手術切除，其中部分腎上腺切除術是兒童患者治療的首選方法［19］。當胰腺神經內分泌腫瘤的腫瘤大于3 cm、500 d內體積翻倍或有病理遺傳變異，提示有較高的轉移風險，應考慮手術切除。當發(fā)現(xiàn)內淋巴囊腫瘤時，為避免聽力損失，應考慮手術切除［20］。

許多VHL患者會發(fā)展為RCC，這導致了他們的預期壽命降低，而發(fā)病率取決于受累器官的數量。中樞神經系統(tǒng)血管母細胞瘤也是影響發(fā)病率的一個重要因素，因病變經常擴大并造成神經功能損害。視網膜疾病與白內障、青光眼、視網膜脫離、黃斑滲出和玻璃體積血等關系密切。內淋巴囊腫瘤通常是雙側的，可引起耳鳴、聽力喪失和面部無力。VHL患者也有發(fā)生嗜鉻細胞瘤的風險。胰腺囊性病變很少引起癥狀，也不會變成惡性［21］?？偟膩碚f，這些患者的生活質量不高。如果不進行治療，VHL患者可能會失明和/或永久性腦損傷。死亡大多由腦瘤或腎癌的并發(fā)癥引起。

該病的治療一般會涉及手術或放射治療，患者及其家屬需充分了解這些措施的獲益及相關風險，因需要長期持續(xù)監(jiān)測，所以患者的依從性至關重要。同時，科學的遺傳咨詢也應該進行。通過監(jiān)測和篩查早期發(fā)現(xiàn)VHL綜合征有助于減少并發(fā)癥，包括神經功能缺損、聽力和視力喪失和腎臟損害。對于已知VHL綜合征、已知VHL基因突變或VHL患者一級親屬的個體，建議從1歲開始每年評估視力和聽力問題、神經癥狀和血壓監(jiān)測。從16歲開始，建議每兩年進行一次大腦和整個脊柱的MRI檢查，以篩查中樞神經系統(tǒng)病變。從16歲開始，每1～2年建議對內臟病變進行一次腹部超聲或MRI檢查。從5歲開始，每年血液或尿檢查去甲腎上腺素用于篩查嗜鉻細胞瘤。對于有癥狀的患者，對于內淋巴囊腫瘤，建議進行內聽道的MRI薄掃。建議從5歲開始，每2～3年進行一次聽力評估，有助于發(fā)現(xiàn)早期聽力缺陷。同時，該病患者應避免煙草類制品的攝入，因其被認為可增加腎癌發(fā)生率。腎上腺或胰腺病變者，還需避免近身接觸型運動［22］。

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