【摘要】 背景 卡瑞利珠單抗是我國(guó)自主研發(fā)的一種人源化程序性細(xì)胞死亡蛋白受體1（PD-1）抑制劑，目前已在食管癌治療中獲批適應(yīng)證，但其在臨床實(shí)踐中的有效性及安全性數(shù)據(jù)仍缺乏。目的 評(píng)估基于卡瑞利珠單抗的方案在真實(shí)世界中治療局部晚期及轉(zhuǎn)移性食管癌的有效性和安全性；探索在不同的治療背 景下，反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥（RCCEP）能否預(yù)測(cè)卡瑞利珠單抗的療效。方法 回顧性收集2019-11-01—2022-05-31于河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院接受卡瑞利珠單抗治療的局部晚期及轉(zhuǎn)移性食管癌患者臨床資料。評(píng)估無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和不良反應(yīng)發(fā)生情況。比較RCCEP組患者和無(wú)RCCEP組患者的生存情況。結(jié)果 在納入研究的70例局部晚期及轉(zhuǎn)移性食管癌患者中，療效評(píng)價(jià)為完全緩解（CR）11例（15.7%）、部分緩解（PR）35例（50.0%）、疾病穩(wěn)定（SD）17例（24.3%）、疾病進(jìn)展（PD）7例（10%），ORR 65.7%（46/70），DCR 90.0%（63/70）。其中，接受一線(xiàn)至三線(xiàn)治療的47例患者的中位PFS為8.1個(gè)月（95%CI=6.46～9.74個(gè)月），1年P(guān)FS率為34.0%；中位OS未達(dá)到，1年OS率為76.3%。接受新輔助治療的23例患者都達(dá)到R0切除，6例患者達(dá)到病理完全緩解（pCR）（26.1%）。RCCEP（65.7%）、惡心/嘔吐（42.8%）、貧血（37.1%）、乏力（37.1%）和脫發(fā)（34.2%）是常見(jiàn)的不良反應(yīng)類(lèi)型?！?級(jí)的不良反應(yīng)發(fā)生率為21.4%（15/70），主要為白細(xì)胞計(jì)數(shù)減低（5.7%）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減低（5.7%）以及血小板計(jì)數(shù)減低（4.3%）。4例患者發(fā)生了≥3級(jí)的免疫相關(guān)不良反應(yīng)，包括3級(jí)心肌炎1例，3級(jí)肺炎1例，3級(jí)皮疹1例以及4級(jí)腎炎1例。所有患者經(jīng)對(duì)癥和/或糖皮質(zhì)激素治療后均得到緩解，未發(fā)生治療相關(guān)的死亡。RCCEP與卡瑞利珠單抗的療效相關(guān)，RCCEP組患者的ORR（76.1%比45.8%，P=0.010）和DCR（97.8%比75.0%，P=0.009）高于無(wú)RCCEP組患者，RCCEP組患者較無(wú)RCCEP組患者的中位PFS（18個(gè)月比7.4個(gè)月，P=0.015）及OS（未達(dá)到比15.7個(gè)月，Plt;0.001）顯著延長(zhǎng)。結(jié)論 在真實(shí)世界中，基于卡瑞利珠單抗的治療方案能夠?yàn)榫植客砥诩稗D(zhuǎn)移性食管癌患者帶來(lái)一定的生存獲益，不良反應(yīng)可耐受；在不同的治療背景下，RCCEP能夠預(yù)測(cè)卡瑞利珠單抗的療效。

【關(guān)鍵詞】 卡瑞利珠單抗；食管癌；反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥；有效性；安全性；免疫治療

【中圖分類(lèi)號(hào)】 R 735 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0448

Real-World Study of Camrelizumab-based Regimen for Locally Advanced and Metastatic Esophageal Cancer

SONG Fenfen，LI Shengmian*

Department of Gastroenterology，The Fourth Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050011，China

*Corresponding author：LI Shengmian，Chief physician；E-mail：shengmianli2013@163.com

【Abstract】 Background Camrelizumab is a PD-1 inhibitor independently developed in China，which has been approved for use in the treatment of esophageal cancer. However，its efficacy and safety data in clinical practice are still lacking. Objective This study is aimed at assessing the Camrelizumab-based regimens' safety and efficacy for locally advanced and metastatic esophageal cancer in the real world，and explore whether the reactive cutaneous capillary endothelial proliferation（RCCEP） could predict the efficacy of carrelizumab under different treatment modalities. Methods Cases of locally advanced and metastatic esophageal cancer treated with camrelizumab-based regimens in the Fourth Hospital of Hebei Medical University between 1 November 2019 and 31 May 2022 were retrospectively examined. Progression free survival（PFS），overall survival（OS），disease control rate（DCR），objective remission rate（ORR）and adverse events were evaluated. Using the Kaplan-Meier approach to compute the median and estimated 95% CI for PFS and OS. Comparing the survival function of patients in the RCCEP group and without RCCEP group. Results A total of 70 patients were included in the study. In all patients，the efficacy was evaluated as CR 11（15.7%），PR 35（50.0%），SD 17（24.3%），PD 7（10%），ORR 65.7%（46/70） and DCR 90.0%（63/70）. In the 47 patients who receiving first-line to third-line treatment，the median PFS was 8.1 months（95%CI=6.46 to 9.74 months）and the 1-year PFS rate was 34.0%. The median OS was not reached，the 1-year OS rate of 76.3%. In the 23 patients who receiving neoadjuvant therapy，all patients achieved R0 resection，and 6 patients（26.1%）achieved pCR. In terms of safety，the most observed TRAEs included RCCEP（65.7%），nausea/vomiting（42.8%），anemia（37.1%），fatigue（37.1%）and alopecia（34.2%）. The incidence of adverse reactions≥grade 3 was 21.4%（15/70），mainly including leukopenia（5.7%），neutropenia（5.7%）and thrombocytopenia（4.3%）. Four patients developed immune related adverse reactions≥grade 3，including one case of grade 3 myocarditis，one case of grade 3 pneumonia，one case of grade 3 rash and one case of grade 4 nephritis. All patients were relieved after symptomatic or glucocorticoid treatment and no drug-related deaths occurred. RCCEP was associated with the efficacy of camrelizumab. The ORR（76.1% vs 45.8%，P=0.010）and DCR（97.8% vs 75.0%，P=0.009）of patients with RCCEP were higher than those without RCCEP. The median PFS（18 months vs 7.4 months，P=0.015）and OS（not reaching vs 15.7 months，Plt;0.001）of patients with RCCEP were significantly longer than those without RCCEP. Conclusion In the real world，camrelizumab-based regimens achieved good disease control and tolerance for treating locally advanced and metastatic esophageal carcinoma. In different treatment modalities，RCCEP could predicts the efficacy of camrelizumab.

【Key words】 Camrelizumab；Esophageal carcinoma；Reactive cutaneous capillary endothelial proliferation（RCCEP）；Efficacy；Safety；Immunotherapy

食管癌是全球范圍內(nèi)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，全球癌癥（GLOBOCAN）2020數(shù)據(jù)顯示，在185種癌癥中，食管癌的發(fā)病率和死亡率分別位列第七和第六位［1］。我國(guó)是食管癌高發(fā)國(guó)家，發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)約占全球的一半。食管癌發(fā)病隱匿，多數(shù)食管癌患者在確診時(shí)已為晚期，通過(guò)傳統(tǒng)的放化療或姑息治療生存獲益有限，5年生存率僅為20%［2］。免疫治療是一種新型的抗腫瘤治療手段，其通過(guò)增強(qiáng)人體自身的免疫系統(tǒng)功能來(lái)抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞，達(dá)到抗腫瘤作用。目前已有多項(xiàng)臨床研究證實(shí)免疫治療作為晚期食管癌的一線(xiàn)或后線(xiàn)治療能夠?yàn)榛颊邘?lái)可觀的療效［3-9］?？ㄈ鹄閱慰故俏覈?guó)自主研發(fā)的人源化程序性細(xì)胞死亡蛋白受體1（programmed cell death receptor 1，PD-1）單克隆抗體，其在治療食管癌的多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中已顯示出良好的療效及安全性［10-12］，但是這些研究結(jié)果在臨床實(shí)踐中是否能夠得到“復(fù)刻”仍需要進(jìn)行真實(shí)世界研究進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。另外，有研究發(fā)現(xiàn)卡瑞利珠單抗的常見(jiàn)不良反應(yīng)——反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥（reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP）的發(fā)生與其療效相關(guān)。因此，本研究就真實(shí)世界中基于卡瑞利珠單抗的方案治療局部晚期及轉(zhuǎn)移性食管癌的安全性和有效性進(jìn)行了評(píng)估，同時(shí)探討在不同的治療背景下，RCCEP能否預(yù)測(cè)卡瑞利珠單抗的療效，更好地指導(dǎo)臨床用藥。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019-11-01—2022-05-31于河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院接受基于卡瑞利珠單抗方案治療的局部晚期及轉(zhuǎn)移性食管癌患者的臨床資料，包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、臨床背景、血液生化數(shù)據(jù)、治療模式、卡瑞利珠單抗的療效［腫瘤反應(yīng)、腫瘤退縮分級(jí)、無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）、總生存期（overall survival，OS）］和不良反應(yīng)發(fā)生情況。本研究獲得河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2022-KS-014），由于本研究為回顧性觀察性研究，故不需要簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)組織學(xué)確診的局部晚期及轉(zhuǎn)移性食管癌患者；至少接受過(guò)1周期卡瑞利珠單抗單藥或者聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療（手術(shù)、放化療、靶向）；年齡≥18歲；東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評(píng)分為0～2分；有可測(cè)量病灶；用藥前后有完整的影像學(xué)資料。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：卡瑞利珠單抗治療前曾接受過(guò)其他免疫治療；自身免疫性疾病病史；既往惡性腫瘤病史或合并其他惡性腫瘤的患者；有嚴(yán)重、未控制的器質(zhì)性病變或感染，如失代償?shù)男?、肺、腎功能衰竭等；病歷資料不全者。

1.3 給藥方案

本研究納入的食管癌患者均接受Camrelizumab（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格為200 mg/瓶，批號(hào)為S20190027，200 mg靜脈滴注，1次/3周）規(guī)范治療。

1.4 療效評(píng)價(jià)、病理學(xué)評(píng)價(jià)及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

1.4.1 療效評(píng)價(jià)：根據(jù)RECIST 1.1［13］標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估腫瘤反應(yīng)。完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progression disease，PD）。客觀緩解率（objective remission rate，ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100％，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100％。PFS定義為治療開(kāi)始至隨訪(fǎng)患者病情進(jìn)展或死亡時(shí)間，OS定義為治療開(kāi)始至因任何原因引起死亡的時(shí)間或隨訪(fǎng)截止時(shí)間。

1.4.2 病理學(xué)評(píng)價(jià)：病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）定義為原發(fā)灶和淋巴結(jié)手術(shù)標(biāo)本病理檢查無(wú)浸潤(rùn)性腫瘤細(xì)胞殘余。新輔助治療后腫瘤退縮分級(jí)（Tumor Regression Grade，TRG）依據(jù)美國(guó)病理學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)［14］進(jìn)行。

1.4.3 不良反應(yīng)評(píng)估：根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究院通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI-CTCAE）5.0版［15］進(jìn)行嚴(yán)重程度判定。

1.5 隨訪(fǎng)

開(kāi)始于接受卡瑞利珠單抗治療后，截止時(shí)間為2022年12月31日，在隨訪(fǎng)結(jié)束時(shí)患者仍然存活、失訪(fǎng)或出現(xiàn)非疾病相關(guān)死亡的生存結(jié)局為截尾數(shù)據(jù)。采用門(mén)診復(fù)診、再次住院、查閱病例、電話(huà)聯(lián)系等方式進(jìn)行。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)和生存分析。計(jì)數(shù)資料使用例數(shù)（百分比）［n（%）］表示。使用Kaplan-Meier方法，計(jì)算PFS和OS的中位數(shù)和估計(jì)的95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。組間比較采用χ2檢驗(yàn)或校正χ2檢驗(yàn)。使用Log Rank檢驗(yàn)比較RCCEP組患者和無(wú)RCCEP組患者的PFS、OS生存資料的差異。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)特征和臨床背景

本研究共納入70例患者，其中男性44例（62.9%），女性26例（37.1%）。中位年齡為64.5（58.8，69.3）歲。東部腫瘤協(xié)作組行為狀態(tài)（Eastern Cooperative Oncology Group performance status，ECOG PS）0分32例（45.7%），1分32例（45.7%），2分6例（8.6%）。腫瘤部位為胸上段14例（20.0%），胸中段38例（54.3%），胸下段18例（25.7%）。臨床分期為Ⅱ期6例（8.6%），Ⅲ期30例（42.8%），Ⅳ期34例（48.6%）。病理學(xué)類(lèi)型為鱗狀細(xì)胞癌68例（97.1%），小細(xì)胞癌2例（2.9%）。存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移38例（54.3%），非區(qū)域淋巴結(jié)是最常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位（35.7%）。

2.2 治療模式

一線(xiàn)接受卡瑞利珠單抗治療39例（55.7%），二線(xiàn)7例（10.0%），三線(xiàn)及以上1例（1.4%），新輔助治療23例（32.9%）。全身治療模式包括卡瑞利珠單抗單藥治療4例（5.7%）、卡瑞利珠單抗聯(lián)合化學(xué)治療63例（90.0%）、卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療及抗血管生成治療3例（4.3%）。主要聯(lián)合的化療藥物是白蛋白結(jié)合型紫杉醇、鉑類(lèi)（奈達(dá)鉑、奧沙利鉑、順鉑、洛鉑、卡鉑）、紫杉醇、多西他賽、氟尿嘧啶和依托泊苷，抗血管生成藥物為阿帕替尼。聯(lián)合放射治療12例（17.1%）?？ㄈ鹄閱慰孤?lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇及鉑類(lèi)是最常見(jiàn)的全身治療方案（51.4%）。卡瑞利珠單抗治療的中位周期和中位持續(xù)時(shí)間分別為5（2，16）次和122.5（36.5，234.0） d。見(jiàn)表1。

2.3 療效評(píng)價(jià)

在納入研究的70例局部晚期及轉(zhuǎn)移性食管癌患者中，療效評(píng)價(jià)為CR 11例（15.7%），PR 35例（50.0%），SD 17例（24.3%），PD 7例（10.0%），ORR 65.7%（46/70），DCR 90.0%（63/70）。由于本研究中有23例患者接受了基于卡瑞利珠單抗方案的術(shù)前新輔助治療，故而為了更好地評(píng)估治療效果，本研究將入組的70例患者依據(jù)治療線(xiàn)程分為接受一線(xiàn)至三線(xiàn)治療的患者及接受新輔助治療的患者兩部分進(jìn)行描述。接受一線(xiàn)至三線(xiàn)治療的47例患者的中位PFS為8.1個(gè)月（95%CI=6.46～9.74個(gè)月），1年P(guān)FS率為34.0%；中位OS未達(dá)到，1年OS率為76.3%（圖1）。接受新輔助治療的23例患者，均都達(dá)到R0切除，6例患者達(dá)到pCR（26.1%），TRG 0級(jí)6例（26.1%），TRG 1級(jí)3例（13.0%），TRG 2級(jí)6例（26.1%），TRG 3級(jí)8例（34.8%）。圖2為1例治療效果明顯的局部晚期食管癌患者的影像學(xué)資料。該患者在接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇及順鉑方案治療2個(gè)周期后，復(fù)查胸部CT以及胃鏡均提示食管病變明顯縮小，隨后患者接受了食管癌根治手術(shù)治療，術(shù)后病理提示TRG 0級(jí)，淋巴結(jié)0/12，達(dá)到pCR（圖2）。

2.4 安全性

本研究中70例患者在治療期間均發(fā)生了不良反應(yīng)（表2）。常見(jiàn)的不良反應(yīng)RCCEP（65.7%）、惡心/嘔吐（42.8%）、貧血（37.1%）、乏力（37.1%）和脫發(fā)（34.2%）。多數(shù)為1～2級(jí)不良反應(yīng)，3～4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為21.4%（15/70），主要為白細(xì)胞計(jì)數(shù)減低（5.7%）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減低（5.7%）以及血小板計(jì)數(shù)減低（4.3%）。55例（78.6%）患者發(fā)生了免疫治療相關(guān)的不良反應(yīng)，具體為：RCCEP 46例（65.7%）、甲狀腺功能減退13例（18.6%）、皮疹/瘙癢6例（8.5%）、肺炎4例（5.7%）、甲狀腺功能亢進(jìn)2例（2.9%）、高血糖癥2例（2.9%）、心肌炎1例（1.4%）、腎炎1例（1.4%）、腎上腺功能減退1例（1.4%）、關(guān)節(jié)痛1例（1.4%）、輸注相關(guān)不良反應(yīng)1例（1.4%），其中4例患者發(fā)生了≥3級(jí)的免疫相關(guān)不良反應(yīng)。8例（11.4%）患者因出現(xiàn)不良反應(yīng)停藥，具體情況如下：2例患者因2級(jí)甲狀腺功能減退停藥，1例因發(fā)生3級(jí)皮疹停藥，1例因發(fā)生3級(jí)肺炎停藥，1例因發(fā)生3級(jí)心肌炎停藥，1例因發(fā)生4級(jí)腎炎停藥，1例因發(fā)生2級(jí)心律失常停藥，1例因發(fā)生2級(jí)輸注相關(guān)不良反應(yīng)停藥。發(fā)生不良反應(yīng)的患者在接受對(duì)癥治療和/或糖皮質(zhì)激素治療后均得到緩解，沒(méi)有發(fā)生治療相關(guān)的死亡。圖3為1例發(fā)生2級(jí)RCCEP患者的皮損表現(xiàn)。

2.5 RCCEP與卡瑞利珠單抗療效的關(guān)系

RCCEP與卡瑞利珠單抗療效相關(guān)。RCCEP組患者的ORR（76.1%比45.8%，P=0.010）和DCR（97.8% 比75.0%，P=0.009）高于無(wú)RCCEP組患者。另外，RCCEP組患者較無(wú)RCCEP組患者的中位PFS（18個(gè)月比7.4個(gè)月，P=0.015）及OS（未達(dá)到比15.7個(gè)月，Plt;0.001）顯著延長(zhǎng)（表3和圖4）。

3 討論

在免疫治療出現(xiàn)之前，對(duì)于不能行手術(shù)切除的晚期以及轉(zhuǎn)移性食管癌患者來(lái)說(shuō)，內(nèi)科全身化療為主要的治療方式。研究顯示，晚期食管癌患者接受標(biāo)準(zhǔn)化療的有效性為20％～35％，中位生存期僅6～10個(gè)月［16］，給患者帶來(lái)的生存獲益十分有限。雖然聯(lián)合放療能夠在短時(shí)間內(nèi)減輕腫瘤負(fù)荷，緩解癥狀，為患者爭(zhēng)取更多的生存時(shí)間。但是放療治療容易導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良、放射性肺炎等不良反應(yīng)發(fā)生，嚴(yán)重影響治療效果以及患者的生活質(zhì)量。盡管靶向治療的出現(xiàn)使得食管癌的治療有了新的選擇，但目前用于治療食管癌的靶點(diǎn)以及靶向藥物有限，且常規(guī)療法聯(lián)合靶向藥物的治療效果不甚理想［17-19］。

不同于化療、放療以及靶向藥物對(duì)腫瘤的“直接”殺滅作用。腫瘤免疫治療通過(guò)增強(qiáng)人體自身的免疫系統(tǒng)功能來(lái)抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到“間接”抗腫瘤作用。腫瘤免疫治療藥物根據(jù)作用靶點(diǎn)不同，分為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4，CTLA-4）抑制劑、PD-1抑制劑和程序性細(xì)胞死亡蛋白配體1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）抑制劑。其中，PD-1抑制劑的研究及應(yīng)用最為廣泛。其通過(guò)與配體PD-L1結(jié)合，阻斷負(fù)性調(diào)控信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，恢復(fù)免疫細(xì)胞的活性，同時(shí)增強(qiáng)其對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和殺傷能力，從而達(dá)到抗腫瘤效應(yīng)［20-21］。研究顯示，不論是未經(jīng)治療還是多線(xiàn)治療后的晚期食管癌患者均可從免疫治療中獲益［5，7，22］。基于免疫治療在食管癌中所取得的積極成果，包括帕博利珠單抗、納武力尤單抗在內(nèi)的多種PD-1抑制劑已在我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）獲批了食管癌適應(yīng)證。

卡瑞利珠單抗作為首個(gè)在國(guó)內(nèi)開(kāi)展食管癌臨床研究的國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑，在治療局部晚期以及復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管癌中的療效已經(jīng)得到多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果的支持。ESCORT研究結(jié)果顯示，卡瑞利珠單抗單藥作為二線(xiàn)治療與傳統(tǒng)化療相比，能夠顯著延長(zhǎng)患者的OS（8.3個(gè)月比6.2個(gè)月）［11］。ESCORT-1st研究表明，與安慰劑加化療相比，一線(xiàn)卡瑞利珠單抗聯(lián)合型紫杉醇和順鉑治療提高了ORR（72.1%比62.1%），中位PFS（6.9個(gè)月比5.6個(gè)月）以及中位OS（15.3個(gè)月比12個(gè)月）也得到延長(zhǎng)［10］。在CAP02研究中，二線(xiàn)卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療食管癌的ORR為34.6%，DCR 78.8%，中位PFS 6.8個(gè)月［12］。本研究中，所有患者的ORR為65.7%，略低于ESCORT-1st的ORR（72.1%），導(dǎo)致這一差異的可能原因有：（1）接受治療的線(xiàn)程不同。ESCORT-1st研究中，患者均為一線(xiàn)接受卡瑞利珠單抗治療。而本研究中有11.4%的患者接受了二線(xiàn)和三線(xiàn)治療。（2）治療方案不同。ESCORT-1st研究中，患者均接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合紫杉醇及順鉑的三藥方案治療。而在本研究中，盡管大部分患者（71.4%）接受了類(lèi)似于ESCORT-1st研究的卡瑞利珠單抗聯(lián)合紫杉醇類(lèi)及鉑類(lèi)的三藥方案治療，但有28.6%的患者在治療方案上與ESCORT-1st研究有較大差異。這反映了在真實(shí)世界中，基于卡瑞利珠單抗的治療方案存在個(gè)體化差異，但本研究由于樣本量較小，無(wú)法進(jìn)一步分析并驗(yàn)證不同治療方案療效之間是否存在差異，后續(xù)需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)行相關(guān)的研究探索。另外，本研究結(jié)果顯示，接受一線(xiàn)至三線(xiàn)治療的47例患者的中位PFS為8.1個(gè)月，中位OS未達(dá)到，均高于ESCORT-1st研究結(jié)果。這可能歸功于部分患者聯(lián)合了局部放射治療。既往的研究顯示，卡瑞利珠單抗聯(lián)合放療或同步放化療能夠顯著延長(zhǎng)食管癌患者的中位PFS及OS［3-4］。此外，本研究中的部分患者在療效評(píng)價(jià)為PD后保留了卡瑞利珠單抗治療，致使患者得到了更好的遠(yuǎn)期生存獲益。

對(duì)于局部晚期食管癌患者來(lái)說(shuō)，手術(shù)治療始終是首選的治療方式。相比單純行手術(shù)切除或術(shù)后輔助治療，術(shù)前新輔助治療可以提高手術(shù)的R0切除率以及5年生存率［25-26］。近期多項(xiàng)研究探索了免疫治療在食管癌新輔助治療中的效果。PALACE-1研究中，帕博利珠單抗聯(lián)合放化療的pCR率達(dá)到55.6%（10/18）［27］。ESPRIT研究結(jié)果顯示，20例患者在術(shù)前接受了卡瑞利珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇及奈達(dá)鉑方案治療，7例（35%）達(dá)到pCR，R0切除率達(dá)到100%［28］。另一項(xiàng)多中心、單臂、Ⅱ期臨床試驗(yàn)也探究了卡瑞利珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇及卡鉑的方案作為局部晚期食管癌的新輔助治療的療效，結(jié)果顯示pCR率達(dá)到39.2%（20/51）［29］。本研究中，接受新輔助治療的23例患者中，6例（26.1%）患者達(dá)到pCR，低于以上兩項(xiàng)研究結(jié)果，可能是由于與卡瑞利珠單抗聯(lián)合應(yīng)用的化療藥物不同所致。有研究顯示，紫杉醇聯(lián)合順鉑和/或奈達(dá)鉑的治療方案優(yōu)于紫杉醇聯(lián)合奧沙利鉑方案［30-31］。本研究中，3例應(yīng)用卡瑞利珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇/紫杉醇及順鉑治療的患者中2例達(dá)到pCR，6例（30.43%）應(yīng)用卡瑞利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇/紫杉醇及奈達(dá)鉑治療的患者中3例達(dá)到pCR，但接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇及奧沙利鉑方案治療的6例（26.1%）患者均沒(méi)有達(dá)到pCR。這可能提示卡瑞利珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇/紫杉醇及順鉑/奈達(dá)鉑方案較聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇及奧沙利鉑方案具有更好的pCR率，但這一結(jié)論需要進(jìn)行大樣本量的、非安慰劑對(duì)照的臨床研究驗(yàn)證。此外，盡管本研究中pCR率低于既往研究結(jié)果，但較單獨(dú)術(shù)前新輔助化療的pCR率（3%～10%）仍有明顯提高［32-33］，證明卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療作為局部晚期食管癌患者的新輔助治療，在臨床實(shí)踐中能夠在一定程度上提高手術(shù)切除的pCR率，為患者帶來(lái)更好的治療獲益。

安全性方面，ESCORT-1st研究顯示，1～2級(jí)治療相關(guān)不良事件主要是RCCEP、貧血、白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減低、惡心嘔吐，最常見(jiàn)的3～4級(jí)不良反應(yīng)為貧血、白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減低［10］。除RCCEP外，本研究中與治療相關(guān)的不良事件與ESCORT-1st研究結(jié)果相似。RCCEP是與卡瑞利珠單抗相關(guān)的最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，多發(fā)生于面部及軀干的皮膚上，按照外觀形態(tài)包括“紅痣型”“珍珠型”“桑葚型”“斑片型”和“瘤樣型”５種類(lèi)型，以“紅痣型”“珍珠型”最為多見(jiàn)，僅少數(shù)患者發(fā)生在口腔黏膜、鼻黏膜、眼結(jié)膜［34-35］，

具有可控性和自限性，多數(shù)患者不需要特殊治療，停用卡瑞利珠單抗后可自發(fā)消退。RCCEP的發(fā)生與卡瑞利珠單抗的用藥周期的長(zhǎng)短以及聯(lián)合用藥情況有關(guān)。LI等［29］的研究結(jié)果顯示，在經(jīng)過(guò)兩個(gè)周期卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療的新輔助治療方案后，26.7%的患者發(fā)生RCCEP。NIC-ESCC2019研究中，兩個(gè)周期新輔助治療后RCCEP的發(fā)生率僅為9%［36］。另外，有研究表明卡瑞利珠單抗聯(lián)合抗血管生成藥物治療時(shí)RCCEP的發(fā)生率也會(huì)顯著降低［37］。本研究中RCCEP發(fā)病率為54.3%，低于ESCORT-1st的79.9%，但在去除掉接受少于3周期的新輔助治療患者以及聯(lián)合使用抗血管生成治療患者后，RCCEP的發(fā)生率為73.2%（41/56），與ESCORT-1st研究結(jié)果接近。另外，在本研究中，55例患者在治療期間發(fā)生了免疫治療相關(guān)的不良反應(yīng)，種類(lèi)較多，涉及多個(gè)系統(tǒng)，但多數(shù)為1～2級(jí)，僅4名患者出現(xiàn)了≥3級(jí)的免疫相關(guān)不良反應(yīng)，在及時(shí)的停藥以及應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療后，4例患者癥狀均得到緩解，沒(méi)有造成治療相關(guān)的死亡。其中，發(fā)生免疫相關(guān)性心肌炎的患者甚至在不良反應(yīng)恢復(fù)后進(jìn)行了手術(shù)治療，這提示患者對(duì)卡瑞利珠單抗所導(dǎo)致的不良反應(yīng)具有較好的耐受性。在真實(shí)世界中，對(duì)于接受卡瑞利珠單抗治療的患者需密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，早期的識(shí)別和處理往往能夠避免致死性不良反應(yīng)的發(fā)生。

免疫治療在發(fā)揮其抗腫瘤效應(yīng)的同時(shí)，也會(huì)導(dǎo)致各種免疫相關(guān)性不良反應(yīng)的發(fā)生，這種不良反應(yīng)往往與免疫治療的獲益伴隨存在。已有相關(guān)研究報(bào)道，免疫相關(guān)的皮膚不良反應(yīng)以及甲狀腺功能異常的發(fā)生預(yù)示著更好的治療效果［38-39］。這一結(jié)論在RCCEP中也已得到證實(shí)。一項(xiàng)前瞻性觀察性研究顯示，發(fā)生RCCEP患者的ORR高于無(wú)RCCEP（28.9%比0，P=0.031）［40］。ESCORT研究的事后分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)生RCCEP較未發(fā)生RCCEP患者的中位生存期顯著延長(zhǎng)（10.1個(gè)月比2.5個(gè)月）［11］。MU等的研究表明，RCCEP患者與無(wú)RCCEP的ORR存在顯著差異（19.3%比5.6%）。此外，該研究結(jié)果還提示RCCEP發(fā)生與PFS和OS延長(zhǎng)存在顯著關(guān)聯(lián)［32］。但既往的研究均在卡瑞利珠單抗單藥治療的背景下進(jìn)行，目前尚無(wú)研究探索在不同的治療背景下，RCCEP與卡瑞利珠單抗療效的關(guān)系。本研究對(duì)此進(jìn)行了探索，結(jié)果顯示，RCCEP組較無(wú)RCCEP組有著更高的ORR、DCR，以及更長(zhǎng)的中位PFS、OS，首次證實(shí)了在不同的治療背景下，RCCEP仍舊與卡瑞利珠單抗的療效相關(guān)，能夠預(yù)測(cè)其治療效果。盡管這一結(jié)論還需要大樣本量的研究同時(shí)行多因素分析進(jìn)行驗(yàn)證。

4 小結(jié)

在真實(shí)世界中，基于卡瑞利珠單抗的治療方案能夠?yàn)榫植客砥诩稗D(zhuǎn)移性食管癌患者帶來(lái)一定的生存獲益，不良反應(yīng)可耐受；在不同的治療背景下，RCCEP能夠預(yù)測(cè)卡瑞利珠單抗的療效。

需要承認(rèn)的是本研究作為單中心的回顧性研究，存在選擇偏倚、樣本量小以及隨訪(fǎng)時(shí)間仍較短等不足。雖然有這些限制性因素，但本研究從真實(shí)世界出發(fā)，為卡瑞利珠單抗在食管癌中的應(yīng)用積累了寶貴的臨床經(jīng)驗(yàn)。

作者貢獻(xiàn)：宋芬芬進(jìn)行研究方案的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、病例資料的收集與整理，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，撰寫(xiě)論文，繪制表格及論文的修訂；李勝棉進(jìn)行研究的可行性分析和文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)。

本文無(wú)利益沖突。

宋芬芬https：//orcid.org/0009-0002-6573-0242

李勝棉https：//orcid.org/0000-0002-3613-7856

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（收稿日期：2023-08-03；修回日期：2024-03-25）

（本文編輯：李婷婷）