【摘要】 背景 目前關(guān)于生育因素與認知功能的研究結(jié)論尚不一致，且缺少有關(guān)女性生育因素與主觀認知功能的研究。目的 探究女性生育因素與主、客觀認知功能的關(guān)聯(lián)，為認知功能下降及癡呆癥的早期預防和干預提供理論依據(jù)。方法 平陰隊列于2023年7月在濟南市平陰縣3個鄉(xiāng)鎮(zhèn)以多階段整群隨機抽樣法抽取45～70歲的中老年人進行調(diào)研，獲得有效樣本2 165例。自行編制一般信息問卷，收集社會人口統(tǒng)計學信息、既往病史、生活方式、女性生育因素等信息。分別采用主觀認知下降自測量表（SCD-Q9）和蒙特利爾認知評估基礎(chǔ)量表（MoCA-B）測量研究對象的主、客觀認知功能。通過人體測量獲得身高、體質(zhì)量等信息，通過血液檢測獲得研究對象的載脂蛋白e4（APOE e4）等位基因分型。采用多因素Logistic回歸分析探討女性生育因素對主、客觀認知功能的影響。采用局部加權(quán)回歸（Loess）分析女性初潮年齡、絕經(jīng)年齡、生育期長度與MoCA-B得分的非線性關(guān)聯(lián)。結(jié)果 本研究基于基線人群，納入1 044例已絕經(jīng)女性，其中SCD-Q9得分異常率為48.37%（505/1 044），MoCA-B得分異常率為67.43%（704/

1 044）。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，生育3個及以上的女性比生育1個及以下的女性主觀認知下降的風險更低（OR=0.59，95%CI=0.36～0.98）；母乳喂養(yǎng)時長lt;6個月的女性比喂養(yǎng)時長6～12個月的女性主觀認知下降風險更高（OR=3.69，95%CI=1.03～13.16）。初潮年齡gt;18歲（OR=1.91，95%CI=1.09～3.35）、絕經(jīng)年齡≤45歲（OR=1.61，95%CI=1.00～2.62）、生育期≤30年（OR=1.56，95%CI=1.07～2.29）或gt;40年（OR=2.22，95%CI=1.05～4.72）均與較差的客觀認知功能有關(guān)（Plt;0.05）。經(jīng)Loess分析，可見初潮年齡、絕經(jīng)年齡以及生育期長度與MoCA-B得分之間近似呈倒“J”形關(guān)系。結(jié)論 子女數(shù)量較多（≥3個）的女性主觀認知下降風險更低，較短母乳喂養(yǎng)時長（lt;6個月）的女性主觀認知下降風險更高。初潮年齡gt;18歲、早絕經(jīng)（≤45歲）、生育期過長或過短均與較差的客觀認知功能有關(guān)。應關(guān)注女性生育因素對認知功能的影響，以延緩認知功能下降的進程。

【關(guān)鍵詞】 女性；生育因素；認知功能；主觀認知功能；客觀認知功能；橫斷面研究

【中圖分類號】 R 339.2 R 338.64 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0213

The Association between Female Reproductive Factors and Subjective and Objective Cognitive Function：a Cross-sectional Analysis from the Pingyin Cohort

FU Chunying1，YU Ruihong2，WANG Qi1，LI Meiling1，WANG Xiaoyi1，ZHU Dongshan1*

1.Department of Epidemiology，School of Public Health，Cheeloo College of Medicine，Shandong University，Jinan 250012，China

2.Pingyin Center for Disease Control and Prevention，Pingyin 250400，China

*Corresponding author：ZHU Dongshan，Professor/Doctoral supervisor；E-mail：dongshan.zhu@sdu.edu.cn

FU Chunying and YU Ruihong are co-first authors

【Abstract】 Background The association between female reproductive factors and cognitive function was unclear，there still lack studies on female reproductive factors and subjective cognitive function. Objective Exploring the relationship between female reproductive factors and subjective or objective cognitive function，and providing theoretical basis for the prevention and intervention of cognitive decline and dementia. Methods The baseline survey was conducted in July 2023 in Pingyin，Jinan（in three townships）. After using a multi-stage cluster random sampling method，2 165 valid participants aged 45-70 were recruited at baseline. We collected sociodemographic data，medical histories，lifestyle factors，and female reproductive factors through a self-designed comprehensive questionnaire. The subjective and objective cognitive function of participants were evaluated by the Subjective Cognitive Decline-Questionnaire 9（SCD-Q9） and Montreal Cognitive Assessment Scale-Basic（MoCA-B），respectively. In addition，we also collected anthropometric data（included height and weight） and blood samples（to get APOE e4 alleles）. Multivariate Logistic regression and Local weighted regression（Loess） were used to analyze the influence of female reproductive factors on cognitive function and to detect potential nonlinear relationships between age at menarche，age at menopause，length of reproductive period and MoCA-B scores. Results This study was based on a baseline population and included 1 044 postmenopausal women. The prevalence of abnormal SCD-Q9 scores was 48.37%（505/1 044），while the prevalence of abnormal MoCA-B scores was 67.43%（704/1 044）. Women who had 3 or more children had a lower risk of subjective cognitive decline compared with those who had 1 or fewer children（OR=0.59，95%CI=0.36-0.98）. Women with a breastfeeding duration lt;6 months had a higher risk of subjective cognitive decline compared with those with a breastfeeding duration of 6-12 months（OR=3.69，95%CI=1.03-13.16）. Age at menarche gt;18 years（OR=1.91，95%CI=1.09-3.35），age at menopause ≤45 years（OR=1.61，95%CI=1.00-2.62），and reproductive period ≤30 years（OR=1.56，95%CI=1.07-2.29） or gt;40 years（OR=2.22，95%CI=1.05-4.72） were all associated with poorer objective cognitive function（Plt;0.05）. Loess analysis revealed an inverted \"J-shaped\" relationship between age at menarche，age at menopause，reproductive period and MoCA-B scores. Conclusion Women with more children（≥3） have a lower risk of subjective cognitive decline and women with shorter breastfeeding duration（lt;6 months） have a higher risk of subjective cognitive decline. Age at menarche gt;18 years，early menopause（≤45 years），and excessively long or short reproductive periods are all associated with poorer objective cognitive function. We should pay attention to the influence of female reproductive factors on cognitive function in order to delay the process of cognitive decline.

【Key words】 Female；Reproductive factors；Cognitive function；Subjective cognitive function；Objective cognitive function；Cross-sectional study

主觀認知下降（subjective cognitive decline，SCD）指主觀報告的記憶喪失或意識模糊發(fā)生頻率增加［1］，發(fā)生早于輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）［2］，并可能是阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）的臨床前階段［3］。既往研究顯示，女性比男性更易患SCD和MCI［4-6］，且與男性相比，絕經(jīng)后女性主觀和客觀記憶力下降的風險更高［7］。雌激素的神經(jīng)保護機制由來已久［8］，圍絕經(jīng)期卵巢雌激素分泌不足被認為是女性認知功能障礙和SCD的原因［1］。女性生育因素包括初潮和絕經(jīng)年齡、生育子女數(shù)量、生育期長度等，其與雌激素水平息息相關(guān)。然而，目前仍缺少有關(guān)女性生育因素與主觀認知功能的研究，且生育因素與認知功能的相關(guān)研究結(jié)論尚不一致?！丁敖】抵袊袆印保?019—2030）》及《“十四五”健康老齡化規(guī)劃》均明確提出預防癡呆癥的具體任務。鑒于此，本研究基于平陰隊列數(shù)據(jù)，以性別特異性因素為切入點，探究女性生育因素與主、客觀認知功能的關(guān)聯(lián)，為認知功能下降的分性別精準預防提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

平陰隊列于2023年7月開啟基線調(diào)查，采用多階段整群隨機抽樣方法抽取研究對象。根據(jù)濟南市平陰縣各鄉(xiāng)鎮(zhèn)的地理位置，從平陰縣北、中、南部分別選取1個鄉(xiāng)鎮(zhèn)，共3個鎮(zhèn)。然后，從各鎮(zhèn)中篩選常住人口超過1 500人的行政村，隨機抽取2個村作為樣本村，共6個村。如樣本村不足，再隨機抽取第3個村，最終選出7個樣本村。

研究對象的納入標準：（1）該地區(qū)的常住居民（在當?shù)鼐幼?個月及以上）；（2）年齡45～70歲；（3）受調(diào)查者本人或家屬同意，并簽署知情同意書。排除標準：（1）患有嚴重精神分裂癥、已有AD和其他類型癡呆癥；（2）存在嚴重的聽力、視力、言語溝通障礙；（3）不配合調(diào)查人員或因其他原因無法完成問卷。隊列基線共調(diào)查2 187例，獲得有效樣本量2 165例（問卷無漏項錯項），應答率為98.9%。本研究基于基線人群，僅納入已絕經(jīng)女性，在剔除缺失協(xié)變量人群后，最終納入1 044例女性?；€調(diào)查內(nèi)容包括體格檢查、流行病學問卷調(diào)查、顱腦核磁共振平掃和血液樣本采集檢測。本研究已通過山東大學倫理委員會批準（LL20220319）。

1.2 調(diào)查方法

通過面對面詢問的方式進行問卷調(diào)查，使用專業(yè)設(shè)備現(xiàn)場采集研究對象的身高、體質(zhì)量、血壓等數(shù)據(jù)。完成問卷調(diào)查后第2天采集研究對象的空腹血樣。

1.3 調(diào)查內(nèi)容

1.3.1 一般信息問卷：問卷為自行編制，包括社會人口統(tǒng)計學信息（年齡、性別、職業(yè)、婚姻狀況、文化程度等）、既往病史（高血壓、糖尿病、冠心病等）、家族史、生活方式狀況（吸煙、飲酒、飲食、體力鍛煉活動等）、自我報告的視聽狀況、心理狀況、女性生育因素等方面。本研究的女性生育因素包括生育子女數(shù)量、初產(chǎn)和末產(chǎn)產(chǎn)齡、初潮年齡、絕經(jīng)年齡、生育期長度及母乳喂養(yǎng)情況。

1.3.2 主觀認知下降自測量表（Subjective Cognitive Decline-questionnaire 9，SCD-Q9）：本研究采用SCD-Q9測試研究對象的主觀認知功能，量表Cronbach's α系數(shù)為0.870～0.881［9］。SCD-Q9包括2個維度和9個條目，分別是整體記憶功能及與時間對比維度（6個條目）和日?；顒幽芰S度（3個條目），問卷總分為9分［9］。本研究參照既往文獻［10］將SCD-Q9得分≥5分劃分為得分異常。

1.3.3 蒙特利爾認知評估基礎(chǔ)量表（MoCA-B）：與主觀報告的認知功能相對，在本研究中，客觀認知功能是指可由量表測試反映的綜合認知功能，常用的測量工具包括簡易精神狀態(tài)檢查（Mini-mental State Examination，MMSE）和蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment Scale，MoCA）等。考慮農(nóng)村地區(qū)文化程度較低，本研究采用題目較易回答的MoCA-B，該量表評估的認知域包括：執(zhí)行功能、語言、定向、計算、抽象思維、記憶、視知覺、注意和集中，Cronbach's α系數(shù)為0.807［10］。量表滿分為30分，按受教育年限分別制定劃界分，劃界分分別為19/20分（受教育年限lt;6年，20分及以上為得分正常，19分及以下為得分異常，下同）、22/23分（受教育年限6～12年）和24/25分（受教育年限gt;12年）［11］，低于劃界分為得分異常。

1.3.4 通過人體測量收集的數(shù)據(jù)資料：身高、體質(zhì)量等指標。BMI=體質(zhì)量（kg）/身高2（m2）。

1.3.5 通過血液樣本檢測得到的數(shù)據(jù)資料：載脂蛋白e4（Apolipoprotein e4，APOE e4）等位基因分型。

1.4 質(zhì)量控制

本研究從設(shè)計、實施、分析和報告等多個方面進行質(zhì)量管理。在研究設(shè)計階段，基于國內(nèi)外相關(guān)文獻和專家意見，根據(jù)研究目標，編制內(nèi)容嚴謹?shù)恼{(diào)查問卷，問卷在預調(diào)查結(jié)束后獲得更新完善。在調(diào)查實施前，對調(diào)研團隊進行2次統(tǒng)一培訓，確保調(diào)研員采用統(tǒng)一的指導語提醒受試者填寫，以減少信息偏倚。問卷收集后，由專人進行統(tǒng)計復核，剔除填寫不完整以及填寫內(nèi)容明顯不合理的問卷，以保證數(shù)據(jù)的完整性和可靠性。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SAS 9.4和R 4.3.3軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。本研究以SCD-Q9的得分是否異常和MoCA-B得分是否異常為因變量，采用多因素Logistic回歸分析探討女性生育因素分組與SCD-Q9、MoCA-B得分異常的關(guān)系。進一步采用局部加權(quán)回歸（Locally Weighted Scatterplot Smoothing，Loess）分析女性初潮年齡、絕經(jīng)年齡、生育期長度與MoCA-B得分的非線性關(guān)聯(lián)，并擬合回歸曲線和置信區(qū)間。結(jié)果均以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象基線特征及生育因素比較

本研究共納入1 044例已絕經(jīng)女性，年齡47～70歲。其中SCD-Q9得分異常率為48.37%（505/1 044），MoCA-B得分異常率為67.43%（704/1 044）。不同年齡、收入、受教育水平、高血壓史、糖尿病史的女性SCD-Q9和MoCA-B的得分異常率比較，差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）；不同休閑活動數(shù)量及有無冠心病史、心律不齊史、雌激素使用史的女性SCD-Q9得分異常率比較，差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）；不同職業(yè)的女性MoCA-B得分異常率比較，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），見表1。

本研究中，57.18%（597/1 044）的女性生育2個孩子。63.31%（661/1 044）的女性在15～18歲初潮，44.25%（462/1 044）的女性在46～50歲絕經(jīng)。不同初潮年齡的女性SCD-Q9得分異常率比較，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）；不同子女數(shù)量、初潮年齡、絕經(jīng)年齡、生育期長度的女性MoCA-B得分異常率比較，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），見表2。

2.2 女性生育因素與SCD-Q9得分異常的關(guān)聯(lián)

以SCD-Q9得分是否異常作為因變量（賦值：正常=0，異常=1），以女性生育因素為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，與生育子女數(shù)為1個及以下的女性相比，生育3個及以上的女性出現(xiàn)SCD-Q9得分異常的可能性降低（OR=0.59，95%CI=0.36～0.98，Plt;0.05）。在母乳喂養(yǎng)的女性中，喂養(yǎng)時長短于6個月較喂養(yǎng)時長6～12個月更有可能出現(xiàn)SCD-Q9得分異常（OR=3.69，95%CI=1.03～13.16，Plt;0.05），見表3。

2.3 女性生育因素與MoCA-B得分異常的關(guān)聯(lián)

以MoCA-B得分是否異常作為因變量（賦值：正常=0，異常=1），以女性生育因素為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，與初潮年齡在13～14歲的女性相比，18歲后初潮的女性出現(xiàn)MoCA-B得分異常的可能性增加（OR=1.91，95%CI=1.09～3.35，Plt;0.05）。早絕經(jīng)（≤45歲）的女性比絕經(jīng)年齡在51～54歲的女性更可能發(fā)生MoCA-B得分異常（OR=1.61，95%CI=1.00～2.62，Plt;0.05）。相較于生育期長度31～35年的女性，生育期≤30年（OR=1.56，95%CI=1.07～2.29，Plt;0.05）或gt;40年（OR=2.22，95%CI=1.05～4.72，Plt;0.05）的女性出現(xiàn)MoCA-B得分異常的可能性均會增加，見表4。

2.4 女性初潮年齡、絕經(jīng)年齡、生育期長度與MoCA-B得分的非線性關(guān)聯(lián)

經(jīng)Loess分析，可見初潮年齡、絕經(jīng)年齡以及生育期長度與MoCA-B得分之間近似呈倒“J”形關(guān)系。初潮年齡在13～14歲的女性MoCA-B得分較高，而初潮越晚得分越低；51～54歲絕經(jīng)的女性MoCA-B得分較高，且絕經(jīng)越早得分越低，當絕經(jīng)年齡超過55歲時，MoCA-B得分下降趨勢明顯；生育期長度在36～40年的女性MoCA-B得分較高，當生育期長度長于40年時，MoCA-B得分下降趨勢明顯，見圖1。

3 討論

本研究是一項基于平陰隊列的橫斷面分析，以女性所特有的生育因素為切入點，探索其與主、客觀認知功能的關(guān)系，是對既往研究的補充和完善。

目前國內(nèi)外少有研究關(guān)注女性生育因素與主觀認知功能的關(guān)聯(lián)。作者所在團隊曾利用中國健康與養(yǎng)老追蹤研究數(shù)據(jù)分析初潮年齡、絕經(jīng)年齡以及生育期長度與SCD的關(guān)聯(lián)，未得到具有統(tǒng)計學意義的結(jié)果［7］。本研究發(fā)現(xiàn)較短的母乳喂養(yǎng)時長與SCD得分異常相關(guān)，這是對既往研究證據(jù)的補充。

近年來，研究人員對女性生育因素與客觀認知功能下降之間的關(guān)系進行了廣泛的探討，但結(jié)論尚不一致。一項基于我國北方農(nóng)村地區(qū)的大型橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)次較多與較低的認知功能得分相關(guān)（r=-0.07，Plt;0.001）［12］。SONG等［13］和HEYS等［14］分別以新加坡華人女性和廣州女性為研究對象，得到了相似的結(jié)果。然而在一項美國的研究中，作者發(fā)現(xiàn)與未生育的女性相比，生育1～3胎（HR=0.75，95%CI=0.56～0.99）或4胎及以上（HR=0.71，95%CI=0.53～0.96）的女性患MCI和癡呆的風險較低［15］。上述研究均未校正癡呆的主要易感基因APOE e4 ［16］。本研究在校正了包括易感基因在內(nèi)的一系列協(xié)變量后，并未觀察到生育子女數(shù)量與MoCA-B得分異常的關(guān)聯(lián)，這可能與本研究中女性的生育期均在計劃生育政策實施時期，子女數(shù)量分布較為集中有關(guān)。

與既往研究結(jié)果相似［12，17-18］，本研究發(fā)現(xiàn)初潮年齡越大，MoCA-B得分下降趨勢越明顯，且18歲后仍未初潮的女性比13～15歲初潮的女性更有可能出現(xiàn)得分異常。月經(jīng)初潮常代表女性體內(nèi)開始分泌較高水平的內(nèi)源性雌激素，具有神經(jīng)保護作用［8］，初潮年齡較晚意味著暴露于高水平雌激素的時間較晚，這可能是引起MoCA-B得分偏低的原因。本研究僅觀察到早絕經(jīng)（≤45歲）與MoCA-B得分異常的關(guān)聯(lián)。最近一項Meta分析也顯示早絕經(jīng)（≤45歲）可顯著增加認知功能障礙和癡呆的風險（RR=1.22，95%CI=1.11～1.34），該研究也發(fā)現(xiàn)晚絕經(jīng)（≥54歲）與認知功能障礙降低有關(guān)（RR=0.93，95%CI=0.91～0.96）［18］，但本研究沒有發(fā)現(xiàn)晚絕經(jīng)與MoCA-B得分異常之間的關(guān)聯(lián)。目前，晚絕經(jīng)（≥54歲）與客觀認知功能之間的關(guān)聯(lián)證據(jù)仍然不足。由于現(xiàn)有研究的樣本來源有限，很難得出具有廣泛適用性的結(jié)論。因此，仍需要進行大規(guī)模、多中心的前瞻性隊列研究，以提供更可靠的證據(jù)基礎(chǔ)。

生育期長度與客觀認知功能下降之間的關(guān)聯(lián)尚不明確。XI等［12］、HEYS等［14］在中國人群中發(fā)現(xiàn)較長的生育期可降低MCI風險。SHIMIZU等［19］研究表明，與生育期≤33年的女性相比，生育期≥38年的女性發(fā)生認知障礙的可能性降低38%（OR=0.62，95%CI=0.40～0.96）。然而，瑞士的一項長期縱向研究卻指出較長的生育期可顯著增加晚年癡呆風險（HR=1.06，95%CI=1.03～1.20）［20］。本研究以生育期31～35年的女性作為參照組，觀察到生育期較短（≤30年）或較長（gt;40年）的女性，其MoCA-B得分異常的可能性分別增加56%和22%。值得注意的是，以往的研究多局限于線性關(guān)系的探討，而本研究則進一步探索了生育期長度與認知功能得分之間的非線性關(guān)系。本研究發(fā)現(xiàn)生育期長度與MoCA-B得分之間存在非線性關(guān)聯(lián)，即較短和較長的生育期均與得分降低有關(guān)。已知短期的內(nèi)源性雌激素暴露（如生育期較短）與較差的認知功能相關(guān)，但長期暴露于雌激素也可能造成認知功能下降。有研究表明，補充雌激素以延長雌激素總體暴露時長不一定有益于認知功能［21］。

盡管現(xiàn)有研究結(jié)果存在爭議，但生育因素對女性認知功能的影響不可忽視。未來需要進行大樣本、多中心的隊列研究，以評估不同種族和地域因素對生育因素與認知功能下降關(guān)系的影響。

本研究相關(guān)結(jié)果可為女性認知健康的促進和維護、制定更加精準和有效的預防和干預措施提供理論依據(jù)。此外，本研究建議應進一步探討女性生育因素與認知功能復雜關(guān)聯(lián)的內(nèi)在和外在機制，完善主觀認知功能測量工具的開發(fā)應用。本研究也存在一定局限性：（1）研究類型為橫斷面研究，無法確定因果關(guān)系；（2）收集的生育因素信息均來源于自報，可能存在回憶偏倚；（3）本研究將SCD-Q9和MoCA-B得分異常分別作為主、客觀認知功能下降的指標，而不是以確診的SCD和MCI作為結(jié)局指標；（4）研究對象均來自同一地區(qū)的農(nóng)村，結(jié)果外推可能受限。

4 小結(jié)

綜上所述，女性生育因素與主、客觀認知功能存在關(guān)聯(lián)，生育子女數(shù)量多（≥3個）會降低主觀認知下降風險，母乳喂養(yǎng)時長較短（lt;6個月）與較差的主觀認知表現(xiàn)相關(guān)，而初潮較晚（gt;18歲）、絕經(jīng)較早（≤45歲）、生育期較長（gt;40年）或較短（≤30年）均與較差的客觀認知表現(xiàn)相關(guān)。研究結(jié)果可為今后精準防治認知功能下降以及相關(guān)措施的制定提供理論依據(jù)。

作者貢獻：付春迎和于瑞洪負責現(xiàn)場數(shù)據(jù)收集與整理、研究的實施和設(shè)計、統(tǒng)計學分析、繪制圖表以及論文起草；王琪、李美玲、王曉祎負責現(xiàn)場數(shù)據(jù)收集、初步處理；朱東山負責研究的構(gòu)思，對文章進行質(zhì)量控制與審查，并負責最終版本修訂，對論文負責。

本文無利益沖突。

付春迎h(huán)ttps：//orcid.org/0000-0003-1809-9742

朱東山https：//orcid.org/0000-0002-0697-7432

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（收稿日期：2024-04-18；修回日期：2024-07-13）

（本文編輯：賈萌萌）