摘要：目的 分析己酮可可堿聯(lián)合依達拉奉右莰醇對急性腦梗死患者的臨床療效。方法 選取120例急性腦梗死患者，采用隨機數(shù)字表法將其分為聯(lián)合組和單藥組，各60例。單藥組應用依達拉奉右莰醇（15 mL依達拉奉右莰醇，0.5 h內(nèi)滴注完成，2次/d），聯(lián)合組于單藥組方案上應用己酮可可堿（0.1 g己酮可可堿，2～3 h內(nèi)滴注完成，最大滴 速≤100 mg/h，2次/d）；記錄2組療效以及毒性反應情況，比較2組用藥前后神經(jīng)功能、血流動力學及炎性因子水平變化。結(jié)果 聯(lián)合組治療后的總有效率顯著高于單藥組（95.0% vs. 81.7%，P＜0.05）；與治療前相比，2組患者治療后美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分、改良Rankin量表（mRS）評分、阻力指數(shù)（RI）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）顯著降低（P＜0.05），且聯(lián)合組更低（P＜0.05）；巴塞爾指數(shù)、腦血流收縮期峰值流速（Vs）、舒張期峰值流速（Vd）、平均血流速度（Vm）顯著升高（P＜0.05），且聯(lián)合組更高（P＜0.05）；2組患者治療期間均無明顯毒性反應發(fā)生。結(jié)論 己酮可可堿聯(lián)合依達拉奉右莰醇治療急性腦梗死的療效更好，可優(yōu)化神經(jīng)功能和血流動力學指標。

關(guān)鍵詞：腦梗死；己酮可可堿；依達拉奉；血流動力學；神經(jīng)功能

中圖分類號：R453.1 文獻標志碼：A DOI：10.11958/20240735

Abstract： Objective To analyze clinical efficacy of pentoxifylline combined with edaravone-dextrocamphenol in the treatment of acute cerebral infarction. Methods From June 2021 to January 2023， 120 patients with acute cerebral infarction admitted to our hospital were collected as the research subjects. Patients were grouped into the combination group （n=60） and the single-agent group （n=60） using a random number table method. The single-agent group received intravenous infusion of edaravone-dextrocamphenol （15 mL edaravone-dextrocamphenol was injected within 0.5 h， twice a day）， while the combination group received intravenous infusion of pentoxifylline based on single-agent group （0.1 g pentoxifylline was injected within 2 to 3 hours， with a maximum rate of less than 100 mg/h， twice/day）. Changes of nerve function， hemodynamics and inflammatory factors before and after treatment were compared between the two groups. Results The total effective rate was significantly higher in the combination group than that of the single-agent group （95.0% vs. 81.7%， P＜0.05）. Compared with before treatment， the National Institutes of Health Stroke Scale （NIHSS） score， modified Rankin Scale （MRS） score， resistance index （RI）， tumor necrosis factor-alpha （TNF-a） and interleukin-6 （IL-6） were significantly decreased after treatment in both groups （P＜0.05）， and the combined group was more lower （P＜0.05）. Basel index， peak systolic flow velocity （Vs）， peak diastolic flow velocity （Vd） and average blood flow velocity （Vm） were significantly increased in both groups （P＜0.05）， and more higher in the combined group （P＜0.05）. No apparent toxic reaction happened during treatment in both groups. Conclusion The combination of pentoxifylline and edaravone-dextrocamphenol has better therapeutic effect on acute cerebral infarction， which can optimize the neurological function and hemodynamics.

Key words： brain infarction; pentoxifylline; edaravone; hemodynamics; neurological function

急性腦梗死是高發(fā)的腦血管疾病之一，隨著人口老齡化加劇，急性腦梗死的發(fā)病率逐年上升［1］。此外，腦梗死無法自行恢復，預后與神經(jīng)功能損傷的情況緊密相關(guān)，因此預后差，致殘率高［2-3］。依達拉奉右莰醇是依達拉奉與右旋莰醇按4∶1復合的新型腦保護劑，能聯(lián)合發(fā)揮作用，避免大腦遭受缺血損害［4］。依達拉奉右莰醇能夠提高急性腦梗死患者90 d的改良Rankin量表（modified rankin scale，mRS）評分，長期效果也較明顯［5］。己酮可可堿是一種擴血管藥，可增加血流，降低血液黏度，臨床上主要用于改善急性腦梗死后血管微循環(huán)，治療周圍血管疾病［6-7］。然而，己酮可可堿聯(lián)合依達拉奉右莰醇對急性腦梗死療效的研究少見報道。本研究旨在觀察己酮可可堿聯(lián)合依達拉奉右莰醇治療急性腦梗死，并分析其干預病患神經(jīng)功能和血流動力學的效用，探討兩藥聯(lián)合對急性腦梗死的效果，為臨床急性腦梗死的治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本文為前瞻性研究，選取2021年6月—2023年1月河南平頂山市第二人民醫(yī)院收治的急性腦梗死患者120例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為聯(lián)合組（60例）和單藥組（60例）。納入標準：（1）符合急性腦梗死診斷標準［8］，經(jīng)MRI/CT確診。（2）年齡18～79歲。（3）發(fā)病至就診時間在48 h內(nèi)。排除標準：（1）對本方案藥物過敏或不耐受者。（2）惡性腫瘤者。（3）免疫系統(tǒng)或血液系統(tǒng)疾病者。（4）既往有外傷所致腦損傷史者。（5）腦出血、腦血管硬化、急性心肌梗死、視網(wǎng)膜出血者。（6）重度臟器功能障礙者。（7）妊娠期及哺乳期女性。（8）資料不完整無法完成結(jié)果評價者。剔除脫落標準：（1）研究中不利事故重大而終止用藥者。（2）因依從性差中途自動退出者。（3）治療過程中嚴重違背試驗方案者。全部入組患者或家屬均知情且了解試驗，自愿入組并簽署志愿書，本研究遵循《赫爾辛基宣言》，且經(jīng)平頂山市第二人民醫(yī)院倫理委員會審批（批號：2021-03209）。

1.2 治療方法 單藥組應用依達拉奉右莰醇（依達拉奉右莰醇注射用濃溶液，先聲藥業(yè)有限公司，國藥準字H20200007，批號：20201106、20210206、20221209，規(guī)格：依達拉奉10 mg+右莰醇2.5 mg/5 mL）靜脈滴注，15 mL依達拉奉右莰醇注射用濃溶液和0.9%氯化鈉注射液100 mL配伍，于30 min內(nèi)滴注完成，2次/d。聯(lián)合組靜脈滴注依達拉奉右莰醇+己酮可可堿（己酮可可堿氯化鈉注射液，石藥集團，國藥準字H13023190，批號：20200527、20211019、20221123，規(guī)格：己酮可可堿0.1 g/支+生理鹽水100 mL），0.1 g己酮可可堿與100 mL生理鹽水配伍，于2～3 h內(nèi)滴注完成，最大滴速≤100 mg/h，2次/d。以上用藥過程患者需臥床，2組患者治療時間均為14 d。

1.3 觀察指標 （1）神經(jīng)功能及巴塞爾指數(shù)。比較2組用藥前后美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評分和mRS評分［9-10］。其中，NIHSS評分用于評定患者腦梗死后神經(jīng)損缺程度，分值為0～42分，得分越低表示神經(jīng)受損越輕；mRS評分用于評定患者腦卒中后神經(jīng)功能缺損以及恢復情況，分值為0～5分，得分越低恢復越好；巴塞爾指數(shù)用于評定基礎(chǔ)日常生活活動能力，分值為0～100分，得分越高依賴性越低。（2）臨床療效。依據(jù)《中國新藥臨床研究指導原則》［11］比較2組臨床療效?；救篘IHSS評分減少gt;90%；顯效：45%＜NIHSS評分減少≤90%；有效：18%＜NIHSS評分減少≤45%；無效：NIHSS評分減少≤18%?？傆行?（基本痊愈+顯效+有效）/總?cè)藬?shù)×100%。（3）血流動力學指標。分別于治療前后采用德國西門子ACUSONX600型彩色多普勒超聲檢查儀檢測腦血流收縮期峰值流速（peak systolic blood flow velocity，Vs）、舒張期峰值流速（peak diastolic blood flow velocity，Vd）、平均血流速度（mean blood flow velocity，Vm），并計算阻力指數(shù)（resistance index，RI），RI=（Vs-Vd）/Vs。（4）炎性因子。抽取2組治療前后靜脈血5 mL，離心采集上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）水平，試劑盒購自上海邦奕生物科技有限公司。（5）毒性反應。監(jiān)測2組對象研究進行中的毒性反應。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25.0進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料以[[x] ±s]表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者一般資料比較 2組年齡、性別、BMI、吸煙和飲酒比例、梗死區(qū)域、梗死范圍、合并癥等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

2.6 2組毒性反應發(fā)生情況 2組治療期間均無明顯毒性反應發(fā)生。

3 討論

近年來，腦血管疾病患病率逐年升高，且隨著人們生活習慣的改變，社會壓力的增加，發(fā)病年齡趨于年輕化，盡管急性腦梗死的治療取得很大進步，但是大部分患者治療后仍存在一定程度的神經(jīng)功能損傷，同時給家庭、社會帶來負擔［2，12］。因此，急性腦梗死患者恢復期內(nèi)及時有效的治療是臨床工作者關(guān)注的重點。

依達拉奉右莰醇是一種新型羥自由基清除劑［13-14］。研究表明，依達拉奉可以通過激活核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）途徑減輕腦缺血再灌注造成的損傷［15］。同時，該藥可保護缺血腦組織的神經(jīng)細胞，抑制神經(jīng)細胞壞死，減少壞死面積，達到治療腦梗死的效果［16-17］。Huang等［18］研究發(fā)現(xiàn)，依達拉奉右莰醇可顯著改善大腦中動脈閉塞模型小鼠腦梗死后的神經(jīng)功能和腦血流量，縮小梗死范圍，有效改善小鼠腦梗死后癥狀?？煽啥沟闹饕煞旨和煽蓧A屬于甲基黃嘌呤衍生物，能非選擇性地抵抗磷酸二酯酶而發(fā)揮效用，通過上調(diào)Mer受體酪氨酸激酶（Mertk）介導的髓磷脂減輕缺血性白質(zhì)損傷［19-20］。臨床研究表明，己酮可可堿與阿替普酶靜脈溶栓共同用于急性腦梗死的療效更好，能改進機體神經(jīng)與認知水平［21］。

本研究中，己酮可可堿聯(lián)合依達拉奉右莰醇治療急性腦梗死患者的總有效率顯著高于單用依達拉奉右莰醇治療，揭示了在依達拉奉右莰醇基礎(chǔ)上聯(lián)合己酮可可堿治療能有效改善急性腦梗死病情，治療效果更顯著。與治療前相比，2組患者治療后巴塞爾指數(shù)顯著升高，NIHSS和mRS評分顯著降低，且聯(lián)合組變化更明顯，提示己酮可可堿聯(lián)合依達拉奉右莰醇治療急性腦梗死更有利于患者腦神經(jīng)功能的恢復，減少損傷。IL-6是一種促炎因子，對神經(jīng)系統(tǒng)有重要作用，正常情況下機體內(nèi)的IL-6水平較低；TNF-α可激活凝血系統(tǒng)及補體共同途徑，促進組織因子釋放，進一步加重血栓及動脈粥樣硬化形成。本研究中，2組治療后TNF-ɑ、IL-6均降低。研究表明，依達拉奉能優(yōu)化腦梗死患者的神經(jīng)功能，降低血清TNF-α水平，改善患者生存質(zhì)量［13］。Dong等［22］研究表明，己酮可可堿可通過抑制神經(jīng)性疼痛和腦梗死模型大鼠膠質(zhì)細胞/巨噬細胞活化，降低TNF-α、IL-6等炎性細胞因子的分泌，本研究與上述研究一致，治療后，2組TNF-α、IL-6均降低，且聯(lián)合組低于單藥組，提示己酮可可堿聯(lián)合依達拉奉右莰醇降低炎癥的效果更加明顯，這可能與己酮可可堿具有擴張腦血管及改善微循環(huán)等作用，能有效提高大腦氧利用率和紅細胞變形能力，抑制炎性遞質(zhì)生成，降低炎性因子水平有關(guān)。此外，與治療前相比，2組患者治療后Vs、Vd、Vm值顯著升高，RI顯著降低，且聯(lián)合組變化更明顯，提示己酮可可堿可降低血液黏度，抑制血小板的黏附功能，起到擴張血管、改善血液循環(huán)的作用。分析原因可能為：一是己酮可可堿通過抑制膠質(zhì)細胞/巨噬細胞等活化，降低炎性因子水平；二是依達拉奉右莰醇通過激活Nrf2途徑改善腦缺血再灌注損傷，保護神經(jīng)細胞，減少壞死面積，故二者聯(lián)用效果顯著［15，22］。

綜上所述，己酮可可堿聯(lián)合依達拉奉右莰醇治療急性腦梗死可有效降低血液黏度，加快血液運行，改善神經(jīng)功能，療效顯著。但本研究亦存在不足之處，受納入和排除標準、資金等諸多因素限制，致入組樣本量有限，與其他研究結(jié)果可能有所不同，后續(xù)將增加樣本量并進行多中心研究。

參考文獻

［1］ 黃斌. 兩種不同活血化瘀中藥注射液對急性腦梗死的療效及成本-效果分析［J］. 中國當代醫(yī)藥，2018，25（35）：141-143. HUANG B. Effect and cost-effect analysis of two kinds of traditional Chinese medicine injection for promoting blood circulation and removing blood stasis in acute cerebral infarction［J］. China Modern Medicine，2018，25（35）：141-143. doi：10.3969/j.issn.1674-4721.2018.35.047.

［2］ ZHAO Y，HAN Y，SUN W，et al. Clinical symptoms，etiology and prognosis of acute bilateral posterior circulation cerebral infarction［J］. Int J Gen Med，2022，15（1）：2787-2793. doi：10.2147/IJGM.S351560.

［3］ 張海英，張居衛(wèi). 銀杏二萜內(nèi)酯葡胺聯(lián)合依達拉奉右莰醇治療急性缺血性腦卒中效果觀察［J］. 中國基層醫(yī)藥，2024，31（9）：1333-1338. ZHANG H Y，ZHANG J W. Clinical efficacy of Ginkgo biloba diterpenoid lactone glucosamine combined with edaravone dextrogenol in the treatment of acute ischemic stroke［J］. Chin J Prim Med Pharm，2024，31（9）：1333-1338. doi：10.3760/cma.j.cn341190-20240201-00143.

［4］ 賀琦，米曉斌，王發(fā)榮. 依達拉奉聯(lián)合阿托伐他汀鈣片對急性腦梗死患者顱內(nèi)動脈血流動力學的影響［J］. 實用臨床醫(yī)藥雜志，2019，23（1）：44-47. HE Q，MI X B，WANG F R. Effects of edaravone combined with atorvastatin calcium tablets on intracranial arterial hemodynamics in patients with acute cerebral infarction［J］. Journal of Clinical Medicine in Practice，2019，23（1）：44-47. doi：10.7619/jcmp.201901012.

［5］ SHI F，HE Z，WANG L，et al. Cost-effectiveness of edaravone dexborneol versus edaravone for the treatment of acute ischemic stroke in China：Based on the TASTE study［J］. Front Pharmacol，2022，13：938239. doi：10.3389/fphar.2022.938239.

［6］ 王少穎，王莉迪，李凈兵，等. 己酮可可堿緩釋片聯(lián)合阿托伐他汀治療非癡呆老年腦小血管病的臨床研究［J］. 臨床和實驗醫(yī)學雜志，2022，21（20）：2140-2145. WANG S Y，WANG L D，LI J B，et al. Clinical study of pentoxifylline sustained release tablets combined with atorvastatin in the treatment of non-demented senile cerebrovascular disease［J］. Journal of Clinical and Experimental Medicine，2022，21（20）：2140-2145. doi：10.3969/j.issn.1671-4695.2022.20.004.

［7］ CHAITIDIS N，KOKKINIDIS D G，PAPADOPOULOU Z，et al. Management of post-thrombotic syndrome：A comprehensive review［J］. Curr Pharm Des，2022，28（7）：550-559. doi：10.2174/1381612828666220131094655.

［8］ 中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會，中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦血管病學組，彭斌，等. 中國急性缺血性腦卒中診治指南2018［J］. 中華神經(jīng)科雜志，2018，51（9）：666-682. Chinese Society of Neurology，Cerebrovascular Disease Group，Chinese Society of Neurology，PENG B，et al. Chinese guidelines for diagnosis and treatment of acute ischemic stroke 2018［J］. Chinese Journal of Neurology，2018，51（9）：666-682. doi：10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2018.09.004.

［9］ 李金燕，劉晨陽. 疏血通注射液聯(lián)合注射用重組人TNK組織型纖溶酶原激活劑對急性腦梗死患者神經(jīng)功能及炎癥指標的影響［J］. 臨床醫(yī)學研究與實踐，2023，8（24）：142-145. LI J Y，LIU C Y. Effects of Shuxuetong injection combined with recombinant human TNK tissue-type plasminogen activator for injection on neurological function and inflammatory indexes in patients with acute cerebral infarction［J］. Clinical Medical Research and Practice，2023，8（24）：142-145. doi：10.19347/j.cnki.2096-1413. 202324036.

［10］ 吳正歡，史俊，周夢奇，等. 依達拉奉右莰醇注射用濃溶液聯(lián)合己酮可可堿治療急性腦梗死的臨床研究［J］. 現(xiàn)代藥物與臨床，2023，38（3）：591-595. WU Z H，SHI J，ZHOU M Q，et al. Clinical study of Edaravone and Dexborneol Concentrated Solution for injectioncombined with pentoxifylline in treatment of acute cerebral infarction［J］. Drugs amp; Clinic，2023，38（3）：591-595. doi：10.7501/j.issn.1674-5515.2023.03.016.

［11］ 鄭筱萸. 中國新藥臨床研究指導原則［M］. 北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：99-104. ZHENG X Y. Guidelines for clinical research of new drugs in China ［M］. Beijing：China Medical Science and Technology Press，2002：99-104.

［12］ 婁昕，王雪揚. 神經(jīng)血管影像技術(shù)在腦血管病中的應用進展［J］. 國際醫(yī)學放射學雜志，2023，46（2）：125-130. LOU X，WANG X Y. Application of neurovascular imaging in cerebrovascular diseases［J］. Int J Med Radiol，2023，46（2）：125-130. doi：10.19300/j.2023.S20520.

［13］ LI X，MA D，SUN G. Effects of edaravone on neurological function and tumor necrosis factor alpha and interleukin 8 levels in patients with cerebral infarction［J］. Eur Neurol，2020，83（1）：73-79. doi：10.1159/000505776.

［14］ 李一才，韓國勝，竇壽坦，等. 依達拉奉右莰醇聯(lián)合丁苯酞注射液治療急性進展性腦梗死患者的臨床研究［J］. 中國臨床藥理學雜志，2023，39（6）：763-767. LI Y C，HAN G S，DOU S T，et al. Clinical study of Edaravone dextrocamphorol combined with butylphthalein injection in the treatment of patients with acute progressive cerebral infarction［J］. Chinese Journal of Clinical Pharmacology，2019，39（6）：763-767. doi：10.13699/j.cnki.1001-6821.2023.06.001.

［15］ YU H，WU Z，WANG X，et al. Protective effects of combined treatment with mild hypothermia and edaravone against cerebral ischemia/reperfusion injury via oxidative stress and Nrf2 pathway regulation［J］. Int J Oncol，2020，57（1）：500-508. doi：10.3892/ijo.2020.5077.

［16］ LI L D，ZHOU Y，SHI S F. Edaravone combined with Shuxuening versus edaravone alone in the treatment of acute cerebral infarction：A systematic review and meta-analysis［J］. Medicine （Baltimore），2023，102（9）：e32929-e32936. doi：10.1097/MD.0000000000032929.

［17］ 段寶京，方靈芝，關(guān)麗葉，等. 治療急性缺血性卒中新藥：依達拉奉右莰醇［J］. 中國新藥與臨床雜志，2022，41（10）：588-593. DUAN B J，F(xiàn)ANG L Z，GUAN L Y，et al. Edaravone dextrocamphorol for the treatment of acute ischemic stroke ［J］. Chinese Journal of New Medicine and Clinical Medicine，2022，41（10）：588-593. doi：10.14109/j.cnki.xyylc.2022.10.03.

［18］ HUANG Y，ZHANG X，ZHANG C，et al. Edaravone dexborneol downregulates neutrophil extracellular trap expression and ameliorates blood-brain barrier permeability in acute ischemic stroke［J］. Mediators Inflamm，2022，2022：3855698. doi：10.1155/2022/3855698.

［19］ MOSTAFA-HEDEAB G，AL-KURAISHY H M，AL-GAREEB A I，et al. A raising dawn of pentoxifylline in management of inflammatory disorders in Covid-19［J］. Inflammopharmacology，2022，30（3）：799-809. doi：10.1007/s10787-022-00993-1.

［20］ ZHENG L，JIA J，CHEN Y，et al. Pentoxifylline alleviates ischemic white matter injury through up-regulating Mertk-mediated myelin clearance［J］. J Neuroinflammation，2022，19（1）：128-142. doi：10.1186/s12974-022-02480-4.

［21］ 李冰，靳瑜，韓若東. 己酮可可堿聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓對急性腦梗死患者NIHSS、MMSE評分及血清Lp-PLA2、NLR水平的影響觀察［J］. 中國藥師，2022，25（1）：82-85. LI B，JIN Y，HAN R D. Effects of Pentoxifylline combined with Alteplase intravenous thrombolysis on the ccores of NIHSS and MMSE and serum levels of Lp-PLA2 and NLR in patients with acute cerebral infarction［J］. China Pharmacist，2022，25（1）：82-85. doi：10.19962/j.cnki.issn1008-049X.2022.01.014.

［22］ DONG J，YUAN X，XIE W. Pentoxifylline exerts anti-inflammatory effects on cerebral ischemia reperfusion-induced injury in a rat model via the p38 mitogen-activated protein kinase signaling pathway［J］. Mol Med Rep，2018，17（1）：1141-1147. doi：10.3892/mmr.2017.7953.

（2024-06-05收稿 2024-12-16修回）

（本文編輯 胡小寧）