摘要：目的 探討血清干擾素-γ（IFN-γ）、甘露糖結(jié)合外源凝集素（MBL）、可溶性Fas（sFas）表達(dá)水平對(duì)多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值。方法 納入150例確診MM的患者，依照國際分期系統(tǒng)（ISS）標(biāo)準(zhǔn)將其分為Ⅰ期組46例、Ⅱ期組54例、Ⅲ期組50例。根據(jù)MM患者3年生存情況分為生存組98例和死亡組52例。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測血清IFN-γ、MBL、sFas表達(dá)水平；Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析MM患者死亡的影響因素；受試者工作特征（ROC）曲線分析血清IFN-γ、MBL、sFas表達(dá)水平對(duì)MM患者死亡的預(yù)測價(jià)值。結(jié)果 隨著ISS分期的提高，患者血清Ca水平明顯升高（P＜0.05），IFN-γ表達(dá)水平顯著降低，MBL、sFas水平顯著升高（P＜0.05）；死亡組患者血清IFN-γ水平與生存組相比顯著降低，血清MBL、sFas水平顯著升高（P＜0.05）；死亡組患者ISS Ⅲ期人數(shù)占比、血清Ca水平顯著高于生存組（P＜0.05）；血清MBL、sFas、Ca水平升高，ISS分期為Ⅲ期是MM患者3年內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素，血清IFN-γ水平升高是保護(hù)因素（P＜0.05）；血清IFN-γ、MBL、sFas聯(lián)合診斷MM患者死亡的曲線下面積為0.977，優(yōu)于單獨(dú)診斷（Z分別為3.481、3.952、3.832，P＜0.05）。結(jié)論 MM患者血清IFN-γ表達(dá)水平降低，MBL、sFas水平升高，與患者3年預(yù)后有關(guān)，三者聯(lián)合對(duì)MM患者死亡具有預(yù)測價(jià)值，可以作為MM患者預(yù)后評(píng)估的生物標(biāo)志物。

關(guān)鍵詞：多發(fā)性骨髓瘤；甘露糖結(jié)合外源凝集素；預(yù)后；干擾素γ；可溶性Fas

中圖分類號(hào)：R733.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.11958/20241655

Abstract： Objective To investigate the prognostic value of serum interferon-γ （IFN-γ）， mannose-binding lectin （MBL） and soluble Fas （sFas） expression levels in patients with multiple myeloma （MM）. Methods A total of 150 MM patients diagnosed in our hospital were included in this study and used as the research subjects. According to ISS staging， patients were separated into the stage Ⅰ group （46 cases）， the stage Ⅱ group （54 cases） and the stage Ⅲ group （50 cases）. According to the survival status of MM patients， they were assigned into the survival group （n=98） and the death group （n=52）. Enzyme linked immunosorbent assay （ELISA） was applied to detect expression levels of serum IFN-γ， MBL and sFas. The influencing factors of prognostic mortality in MM patients were analyzed by Cox proportional hazard regression model. The receiver operating curve （ROC） was plotted to analyze the diagnostic value of serum IFN-γ， MBL and sFas expression levels in the prognostic mortality of MM patients. Results With the improvement of ISS stage， the serum Ca level of patients increased significantly （P＜0.05）. With the improvement of ISS staging， the expression level of serum IFN-γ was greatly decreased， while the levels of serum MBL and sFas were significantly increased （P＜0.05）. The serum IFN-γ level was significantly lower in the death group than that of the survival group， while the serum MBL and sFas levels were significantly higher （P＜0.05）. The proportion of ISS Ⅲ stage and the level of serum Ca were significantly higher in the death group than those in the survival group （P＜0.05）. Elevated serum levels of MBL， sFas and Ca and ISS stage Ⅲ were risk factors for death within three years in patients with MM， and elevated serum IFN-γ level was protective factor for death within three years in patients with MM （P＜0.05）. The AUC of prognostic mortality in patients with combined serum IFN-γ， MBL and sFas in the diagnosis of MM was 0.977， which was better than that of patients diagnosed alone （Z=3.481， 3.952 and 3.832， P＜0.05）. Conclusion The decreased serum IFN-γ expression and the increased MBL and sFas levels are related to the three-year prognosis of MM patients， and the combination of the three has" predictive value for death of MM patients， and which can be used as a biomarker for the prognosis evaluation of MM patients.

Key words： multiple myeloma; mannose-binding lectin; prognosis; interferon-gamma; soluble Fas

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種骨髓漿細(xì)胞惡性增生疾病，歸類為B細(xì)胞淋巴瘤，其特點(diǎn)是漿細(xì)胞的異常增生，約占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%［1］。隨著對(duì)MM發(fā)病機(jī)制理解的不斷加深及新型治療藥物的使用，MM患者的生存預(yù)后顯著改善［2］。然而，大多數(shù)MM會(huì)復(fù)發(fā)，一些患者在治療后容易產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致預(yù)后較差［3］。最近研究表明，干擾素（IFN）對(duì)于維持有效的抗腫瘤反應(yīng)至關(guān)重要，而IFN信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的缺失會(huì)導(dǎo)致患者對(duì)治療產(chǎn)生耐藥性［4］。曾雪嬌等［5］研究表明，慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）患者血清中IFN-γ水平下降，并與CLL發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。甘露糖結(jié)合凝集素（MBL）是C型凝集素超家族的成員，可以充當(dāng)模式識(shí)別受體并發(fā)揮作用［6］。韋巖等［7］研究表明，復(fù)發(fā)性白血病患者血清MBL水平明顯低于初發(fā)白血病患者，MBL對(duì)白血病具有診斷價(jià)值。血清可溶性Fas（sFas）是一種受體蛋白，由于Fas基因轉(zhuǎn)錄本的剪接過程出現(xiàn)異常，導(dǎo)致缺乏跨膜區(qū)的Fas大量生成，并從細(xì)胞膜上脫落形成sFas，進(jìn)而影響細(xì)胞凋亡［8］。雷小茹等［9］研究表明，急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）患者血清中sFas表達(dá)水平升高，可作為預(yù)測ALL療效的指標(biāo)。然而，目前尚缺乏血清IFN-γ、MBL、sFas表達(dá)水平對(duì)MM患者預(yù)后評(píng)估的相關(guān)研究。本研究選取MM患者為研究對(duì)象，檢測其血清IFN-γ、MBL、sFas表達(dá)水平，探討三者對(duì)預(yù)后的診斷價(jià)值，為降低發(fā)病率、改善患者預(yù)后提供新思路。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 納入2019年1月—2021年3月在本院確診的150例MM患者，按照國際分期系統(tǒng)（ISS）標(biāo)準(zhǔn)分成Ⅰ期組46例、Ⅱ期組54例、Ⅲ期組50例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）MM診斷符合中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［10］。（2）年齡18周歲以上。（3）未接受放療和化療等輔助治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）孕婦及哺乳期婦女。（2）患有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病或急慢性傳染病。（3）有嚴(yán)重器官功能衰竭、惡性血液系統(tǒng)疾病及其他惡性腫瘤。（4）精神異常及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。（5）最近3個(gè)月有出血史、大量輸血史、嚴(yán)重創(chuàng)傷或外科手術(shù)史。（6）嚴(yán)重傳染病或其他炎性疾病。全部研究對(duì)象均簽署知情同意書，并得到醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2018-KY-045-01）。

1.2 方法 （1）收集患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、高血壓、糖尿病、治療方案、血紅蛋白（Hb）、免疫球蛋白M（IgM）、血清鈣（Ca）等臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查資料。（2）血清樣品收集。于化療前，抽取患者6 mL空腹靜脈血，分入2支試管，分別作血常規(guī)檢測和血清指標(biāo)檢測。血清樣品靜置30 min后，3 000 r/min離心10 min將血清分離，-80 ℃冷凍保存。（3）酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測血清IFN-γ、MBL、sFas水平。取1支試管標(biāo)本，按照檢測試劑盒說明書進(jìn)行操作，試劑盒購自上海江萊生物技術(shù)有限公司。

1.3 隨訪及預(yù)后評(píng)估 采用電話或門診的形式進(jìn)行系統(tǒng)性隨訪36個(gè)月。隨訪數(shù)據(jù)包含患者的生存狀況、骨髓檢測、影像學(xué)檢查等，至少每3個(gè)月進(jìn)行1次隨訪，隨訪截至2024年3月。隨訪期間記錄患者的生存時(shí)間，對(duì)所選全部患者進(jìn)行預(yù)后評(píng)估，患者均完成隨訪。根據(jù)隨訪截止后MM患者生存情況分為生存組98例和死亡組52例。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)以[[x] ±s

]表示，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，組間多重比較使用SNK-q檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，2組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例或例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。MM患者預(yù)后的影響因素采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析；受試者工作特征（ROC）曲線分析血清IFN-γ、MBL、sFas表達(dá)水平對(duì)MM患者死亡的預(yù)測價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.5 MM患者死亡影響因素的多因素Cox回歸分析 以MM患者3年內(nèi)是否死亡（是=1，否=0）為因變量，將血清學(xué)指標(biāo)及單因素分析結(jié)果中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的血清IFN-γ、MBL、sFas、Ca、ISS分期（Ⅲ期=1，Ⅰ—Ⅱ期=0）為自變量納入Cox回歸分析。結(jié)果顯示，血清MBL、sFas、Ca水平升高，ISS分期為Ⅲ期是MM患者3年內(nèi)死亡的危險(xiǎn)因素，血清IFN-γ水平升高是MM患者3年內(nèi)死亡的保護(hù)因素（P＜0.05）。見表5。

2.6 血清IFN-γ、MBL、sFas對(duì)MM患者死亡的預(yù)測價(jià)值 血清IFN-γ、MBL、sFas對(duì)MM患者3年內(nèi)死亡單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測的ROC曲線下面積（AUC）分別為0.887、0.865、0.882和0.977，聯(lián)合預(yù)測效能優(yōu)于單獨(dú)預(yù)測（Z分別為3.481、3.952和3.832，P＜0.05），見圖1、表6。

3 討論

MM是一種血液系統(tǒng)的惡性腫瘤，其特征是骨髓中漿細(xì)胞的克隆性增生［11］。MM的全球年發(fā)病人數(shù)約為16萬，該病的發(fā)展過程中會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)病理性骨折、骨髓衰竭和多器官衰竭［12］。盡管蛋白酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)藥物和單克隆抗體的引入為MM的治療帶來了顯著進(jìn)展，但MM仍是一種難以治愈的疾病。即使在完全緩解的患者中，復(fù)發(fā)也較為常見，患者平均生存期約為6年［13］。檢測MM患者的最常用方法是評(píng)估其單克隆蛋白和血清游離輕鏈水平，但由于這些檢查設(shè)備成本高昂且操作復(fù)雜，并不適合大規(guī)模應(yīng)用于所有患者的檢測［14］。因此，尋找易于獲得、成本低廉，并且在疾病診斷中敏感度和特異度均較高的生物標(biāo)志物顯得尤為關(guān)鍵。

IFN-γ是干擾素家族中的一個(gè)獨(dú)特成員，不僅在針對(duì)病毒、細(xì)菌和腫瘤的先天性與適應(yīng)性免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，而且在促進(jìn)病理性炎癥過程中也起著重要作用［15］。研究發(fā)現(xiàn)，造血干細(xì)胞/白細(xì)胞分離術(shù)產(chǎn)物中的IFN-γ是MM患者移植治療后反應(yīng)喪失的重要生物標(biāo)志物，提示它在移植后早期的治療管理中可能發(fā)揮作用［16］。Cheng等［17］研究證實(shí)，激活I(lǐng)FN-γ信號(hào)通路通過抑制程序性細(xì)胞死亡配體1（PD-L1）的表達(dá)發(fā)揮抗癌效應(yīng)，在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡及T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞清除中具有重要作用。另有研究表明，IFN-γ通過Janus激酶1/2-轉(zhuǎn)錄激活因子3（JAK1/2-STAT3）信號(hào)通路調(diào)節(jié)CLL中的復(fù)雜促生存信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，合理解釋了IFN-γ促進(jìn)CLL細(xì)胞存活和耐藥的作用機(jī)制［18］。然而，IFN-γ在MM中的相關(guān)研究仍然較少。本研究結(jié)果顯示，MM患者IFN-γ表達(dá)顯著下調(diào)，且與患者預(yù)后有關(guān)，其水平升高是患者死亡的保護(hù)因素。根據(jù)上述結(jié)果，筆者推測IFN-γ可能作為一種抗癌因子，通過調(diào)控相應(yīng)因子的表達(dá)進(jìn)而發(fā)揮腫瘤細(xì)胞促凋亡作用，其低表達(dá)與MM的發(fā)展有關(guān)。

MBL基因多態(tài)性與不同類型腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后有關(guān)［19］。研究表明，成年炎癥性腸?。↖BD）患者M(jìn)BL受體MBL2 A/A純合子水平顯著升高，MBL和MBL依賴性補(bǔ)體激活可導(dǎo)致IBD病程中的過度炎癥和不良反應(yīng)［20］。此外，MBL的高表達(dá)會(huì)誘發(fā)血清中IL-6表達(dá)增加，從而參與急性髓系白血病的發(fā)生發(fā)展，且與患者異常造血密切相關(guān)［21］。然而，近年來MBL在MM中的研究仍然較少。本研究結(jié)果顯示，MM患者血清MBL水平升高，是MM患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這提示MBL可能作為一種促癌因子，通過調(diào)控炎性因子的表達(dá)參與MM的發(fā)生發(fā)展，進(jìn)而導(dǎo)致患者死亡。

sFas是Fas的一種縮短形式，是通過跳過編碼跨膜結(jié)構(gòu)域的FAS外顯子6而選擇性剪接mRNA所產(chǎn)生［22］。研究表明，sFas通過與Fas配體結(jié)合來抑制細(xì)胞凋亡，從而在致癌和腫瘤轉(zhuǎn)移中發(fā)揮多種作用［23］。另有研究表明，肝癌患者血清sFas表達(dá)水平升高，sFas過表達(dá)可能與患者未來罹患肝癌風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)［24］。何昊等［25］研究證實(shí)，白血病細(xì)胞可能過度表達(dá)Fas受體，sFas與Fas配體結(jié)合阻斷了細(xì)胞凋亡，從而無法通過正常細(xì)胞凋亡途徑處理sFas，導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖。本研究結(jié)果顯示，MM患者血清sFas水平升高，與患者預(yù)后有關(guān)，其水平升高是MM患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示sFas由MM細(xì)胞釋放并與Fas配體相結(jié)合，發(fā)揮腫瘤細(xì)胞抗凋亡作用，其過表達(dá)參與MM的發(fā)展。

ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清IFN-γ、MBL、sFas對(duì)MM患者死亡聯(lián)合預(yù)測的AUC高于單獨(dú)預(yù)測，表明聯(lián)合預(yù)測的價(jià)值更高。以IFN-γ、MBL、sFas的截?cái)嘀殿A(yù)測MM患者死亡具有更高的準(zhǔn)確性，對(duì)于后續(xù)患者臨床治療具有重要意義。三者可以作為預(yù)測MM患者預(yù)后的血清標(biāo)志物。

綜上，MM患者血清IFN-γ表達(dá)水平降低，MBL、sFas表達(dá)水平升高，三者與患者預(yù)后有關(guān)，三者聯(lián)合對(duì)MM患者死亡具有一定的預(yù)測價(jià)值。

參考文獻(xiàn)

［1］ RAJKUMAR S V. Multiple myeloma：2024 update on diagnosis，risk-stratification，and management［J］. Am J Hematol，2024，99（9）：1802-1824. doi：10.1002/ajh.27422.

［2］ SHAH N，CHARI A，SCOTT E，et al. B-cell maturation antigen （BCMA） in multiple myeloma：rationale for targeting and current therapeutic approaches［J］. Leukemia，2020，34（4）：985-1005. doi：10.1038/s41375-020-0734-z.

［3］ COWAN A J，GREEN D J，KWOK M，et al. Diagnosis and management of multiple myeloma：a review［J］. JAMA，2022，327（5）：464-477. doi：10.1001/jama.2022.0003.

［4］ YU R，ZHU B，CHEN D. Type I interferon-mediated tumor immunity and its role in immunotherapy［J］. Cell Mol Life Sci，2022，79（3）：191. doi：10.1007/s00018-022-04219-z.

［5］ 曾雪嬌，謝仁古麗·阿力木，張瑞，等. 慢性淋巴細(xì)胞白血病患者血清IFN-γ、IL-17與IL-6水平變化及其相關(guān)性分析［J］. 山東醫(yī)藥，2023，63（14）：86-88. ZENG X J，XIE REN GU LI·A L M，ZHANG R，et al. Changes in serum IFN-γ，IL-17 and IL-6 levels in patients with chronic lymphocytic leukemia and their correlations［J］. Shandong Medicine，2023，63（14）：86-88. doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.14.021.

［6］ VAN DER ZANDE H，NITSCHE D，SCHLAUTMANN L，et al. The mannose receptor：from endocytic receptor and biomarker to regulator of （Meta）inflammation［J］. Front Immunol，2021，12：765034. doi：10.3389/fimmu.2021.765034.

［7］ 韋巖，李芳，馬壯壯，等. 成人急性白血病血清MBL、MASP1和MASP2檢測及其臨床價(jià)值［J］. 湖南師范大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2023，20（1）：44-47. WEI Y，LI F，MA Z Z，et al. Serum MBL，MASP1 and MASP2 in adults with acute leukemia and their clinical value［J］. Journal of Hunan Normal University（Medical Science），2023，20（1）：44-47. doi：10.3969/j.issn.1673-016X.2023.01.008.

［8］ HASAN S，ALSHAIKH B，YUSUF K. Serum levels of soluble Fas and Fas ligand in pregnant women who smoke［J］. Am J Reprod Immunol，2021，85（6）：e13382. doi：10.1111/aji.13382.

［9］ 雷小茹，戴進(jìn)前，任婧婧，等. 血清sFas、IL-17對(duì)急性淋巴細(xì)胞白血病化療效果的預(yù)測價(jià)值［J］. 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2023，20（14）：2023-2027. LEI X R，DAI J Q，REN J J，et al. Predictive value of serum sFas and IL-17 in chemotherapy effect of acute lymphoblastic leukemia［J］. Laboratory Medicine amp; Clinical，2023，20（14）：2023-2027. doi：10.3969/j.issn.1672-9455.2023.14.008.

［10］ 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì). 中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2022年修訂）［J］. 中華內(nèi)科雜志，2022，61（5）：480-487. Hematology Branch of Chinese Medical Doctor Association，Hematology Branch of Chinese Medical Association. Guidelines for the diagnosis and treatment of multiple myeloma in China（revised in 2022）［J］. Chinese Journal of Internal Medicine，2022，61（5）：480-487. doi：10.3760/cma.j.cn112138-20220309-00165.

［11］ SZUDY-SZCZYREK A，MLAK R，MIELNIK M，et al. Circulating serum miRNA-8074 as a novel prognostic biomarker for multiple myeloma［J］. Cells，2022，11（4）：752. doi：10.3390/cells11040752.

［12］ LUDWIG H，NOVIS DURIE S，MECKL A，et al. Multiple myeloma incidence and mortality around the globe; interrelations between health access and quality，economic resources，and patient empowerment［J］. Oncologist，2020，25（9）：e1406-e1413. doi：10.1634/theoncologist.2020-0141.

［13］ BRAUNLIN M，BELANI R，BUCHANAN J，et al. Trends in the multiple myeloma treatment landscape and survival：a U.S. analysis using 2011-2019 oncology clinic electronic health record data［J］. Leuk Lymphoma，2021，62（2）：377-386. doi：10.1080/10428194.2020.1827253.

［14］ MATTEUCCI F，PAGANELLI G，MARTINELLI G，et al. PET/CT in multiple myeloma：beyond FDG［J］. Front Oncol，2020，10：622501. doi：10.3389/fonc.2020.622501.

［15］ ALSPACH E，LUSSIER D M，SCHREIBER R D. Interferon γ and its important roles in promoting and inhibiting spontaneous and therapeutic cancer immunity［J］. Cold Spring Harb Perspect Biol，2019，11（3）：a028480. doi：10.1101/cshperspect.a028480.

［16］ MARTINS L，MORITA A A，BROTO G E，et al. Interferon-gamma in mobilized stem cells：A possible prognostic marker in early post-transplant management in multiple myeloma［J］. Cytokine，2018，108：127-135. doi：10.1016/j.cyto.2018.03.006.

［17］ CHENG Y，SUN F，ALAPAT D V，et al. High NEK2 expression in myeloid progenitors suppresses T cell immunity in multiple myeloma［J］. Cell Rep Med，2023，4（10）：101214. doi：10.1016/j.xcrm.2023.101214.

［18］ CHEN Y，SHAO X，YANG H，et al. Interferon gamma regulates a complex pro-survival signal network in chronic lymphocytic leukemia［J］. Eur J Haematol，2023，110（4）：435-443. doi：10.1111/ejh.13921.

［19］ KASHYAP S S，KAUR S，DEVGAN R K，et al. Impact of 5' near gene variants of mannose binding lectin （MBL2） on breast cancer risk［J］. Biochem Genet，2024. doi：10.1007/s10528-024-10894-3. [Online ahead of print].

［20］ B?K-ROMANISZYN L，?WIERZKO A S，SOKO?OWSKA A，et al. Mannose-binding lectin （MBL） in adult patients with inflammatory bowel disease［J］. Immunobiology，2020，225（1）：151859. doi：10.1016/j.imbio.2019.10.008.

［21］ SOKO?OWSKA A，?WIERZKO A S，GAJEK G，et al. Associations of ficolins and mannose-binding lectin with acute myeloid leukaemia in adults［J］. Sci Rep，2020，10（1）：10561. doi：10.1038/s41598-020-67516-2.

［22］ VILYS L，PECIULIENE I，JAKUBAUSKIENE E，et al. U2AF - Hypoxia-induced fas alternative splicing regulator［J］. Exp Cell Res，2021，399（1）：112444. doi：10.1016/j.yexcr.2020.112444.

［23］ KUBO S，KATARIA R，YAO Y，et al. Early B cell factor 4 modulates FAS-mediated apoptosis and promotes cytotoxic function in human immune cells［J］. Proc Natl Acad Sci U S A，2022，119（33）：e2208522119. doi：10.1073/pnas.2208522119.

［24］ ADACHI Y，NOJIMA M，MORI M，et al. Serum soluble Fas levels and incidence of liver cancer in nested case-control study［J］. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2023，32（2）：260-265. doi：10.1158/1055-9965.EPI-22-0902.

［25］ 何昊，鄭克春，周友根，等. 血清sICAM-1、VEGF、sFas水平在急性白血病中的變化及臨床價(jià)值［J］. 國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2024，45（12）：1487-1490. HE H，ZHENG K C，ZHOU Y G，et al. Changes of serum levels of sICAM-1，VEGF and sFas in acute leukemia and their clinical value［J］. International Journal of Laboratory Medicine，2024，45（12）：1487-1490. doi：10.3969/j.issn.1673-4130.2024.12.015.

（2024-10-15收稿 2024-12-16修回）

（本文編輯 胡小寧）