[摘要]"自噬是發(fā)生在細胞和組織再生中的重要過程，其在多種腫瘤細胞中的作用機制并不相同。鐵死亡是一種程序性細胞死亡方式。研究發(fā)現(xiàn)自噬與鐵死亡之間存在密切聯(lián)系，鐵死亡的發(fā)生依賴于自噬的誘導。過度自噬刺激腫瘤細胞發(fā)生鐵死亡的過程稱作自噬依賴性鐵死亡。本文綜述自噬依賴性鐵死亡在乳腺癌、胰腺癌、肝癌等腫瘤中的作用機制，旨在為腫瘤的基礎(chǔ)研究和臨床治療提供理論依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]"自噬依賴性鐵死亡；腫瘤；作用機制

[中圖分類號]"R730.5""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2025.02.033

腫瘤是當前世界上主要的公共衛(wèi)生問題之一，也是全球主要死亡原因之一[1]。細胞出現(xiàn)癌變后形成的腫瘤細胞將向機體各部位擴散，侵襲并損傷機體器官。傳統(tǒng)腫瘤治療方式存在無法從根本上消除腫瘤細胞的弊端，探索新型抗腫瘤藥物成為目前抗腫瘤治療的新興研究方向。細胞死亡方式是腫瘤治療中至關(guān)重要的機制，其中包括凋亡、壞死、自噬、鐵死亡等。凋亡通常由內(nèi)源性或外源性信號誘導，特征包括細胞收縮、核碎裂及膜完整性的保持。細胞發(fā)生急性損傷或缺氧會誘導細胞壞死，表現(xiàn)為細胞腫脹、膜破裂和炎癥反應(yīng)。自噬主要發(fā)生在外界刺激、缺氧等條件下。自噬被激活后既能通過降解細胞中受損細胞器獲取能量，恢復細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)，又能激活抑癌因子，抑制腫瘤細胞生長，在腫瘤治療中發(fā)揮雙重作用[2]。鐵死亡是一種由鐵依賴性、脂質(zhì)過氧化過度引起的細胞死亡方式，是一種新型的區(qū)別于細胞凋亡、壞死等程序性細胞死亡的細胞死亡方式[3]。研究發(fā)現(xiàn)自噬和鐵死亡之間存在密不可分的聯(lián)系，鐵死亡的發(fā)生依賴于自噬的誘導[4]。

1""自噬的發(fā)生及其調(diào)控

自噬發(fā)生于細胞和組織再生過程中，通過吞噬自身細胞質(zhì)和受損細胞器，形成自噬溶酶體，降解受損細胞，恢復細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)。自噬除能促進細胞存活外，在過度自噬情況下也可促進細胞死亡[5]。自噬主要分為微自噬、分子伴侶介導的自噬、巨自噬三類。巨自噬是指細胞接收到自噬信號，細胞膜或雙層膜將一些受損細胞器包裹起來形成自噬泡，隨后與溶酶體融合生成自噬體，降解自噬體中的細胞器，并轉(zhuǎn)化為能量供細胞生存。既往研究表明自噬參與調(diào)控蛋白質(zhì)分泌并與程序性死亡中的細胞凋亡、鐵死亡密切相關(guān)[6-7]。

2""鐵死亡的發(fā)生及調(diào)控

鐵死亡是一種新發(fā)現(xiàn)的細胞死亡方式，鐵積累和脂質(zhì)過氧化在鐵死亡發(fā)生中起至關(guān)重要的作用[8]。鐵死亡與氨基酸、谷胱甘肽、磷脂、還原型輔酶Ⅱ的合成路徑等生物學過程密切相關(guān)。脂質(zhì)過氧化物水平升高、谷胱甘肽過氧化物酶4水平降低是鐵死亡發(fā)生的兩大標志[9-10]。參與鐵死亡和脂質(zhì)過氧化的各種信號分子都參與鐵死亡和脂質(zhì)過氧化的調(diào)控。最初研究表明無論是從細胞形態(tài)、生物化學特征還是涉及的調(diào)控因子方面分析，鐵死亡都不同于細胞自噬及其他細胞死亡方式[11]。目前研究認為鐵死亡與腫瘤、腦損傷、腎臟病變等病理性細胞死亡有關(guān)。

3""自噬依賴性鐵死亡的作用機制

自噬與鐵死亡密切相關(guān)，過度自噬可引起細胞死亡，特別是鐵依賴形式的非凋亡形式的細胞死亡[12]。鐵死亡激活劑亦能導致自噬體的形成，增加自噬通量，兩種死亡方式之間的聯(lián)系密不可分。

線粒體形態(tài)等變化是線粒體自噬的特征性表型與機制之一，其既能調(diào)節(jié)線粒體活性氧的產(chǎn)生，也能調(diào)節(jié)細胞死亡的敏感度。線粒體的變化與鐵死亡的發(fā)生之間的關(guān)系密不可分[13]。相反，富馬酸水合酶功能喪失可減輕半胱氨酸缺失引起的鐵死亡[14]。WJ460是一種與肌鈣素蛋白相互作用的化合物，可誘導線粒體自噬和線粒體裂變，導致胰腺癌細胞對鐵死亡的敏感度增加[15]。此外，扎西他濱誘導的線粒體DNA應(yīng)激通過干擾素反應(yīng)刺激因子cGAMP相互作用因子1（stimulator"of"interferon"response"cGAMP"interactor"1，STING1）通路觸發(fā)自噬依賴性鐵死亡，在感染和免疫中發(fā)揮重要作用；STING1還可與線粒體融合素基因1/2結(jié)合，增強鐵下沉過程中的線粒體融合[16-19]。這些研究加深人們對線粒體自噬、線粒體動力學、DNA傳感器和鐵死亡之間相互作用的認識[20]。

4""自噬依賴性鐵死亡與腫瘤的相關(guān)性

4.1""乳腺癌

乳腺癌是女性最常見的疾病之一[21]。乳腺癌是女性患病率最高的腫瘤性疾病，其致死率僅低于肺癌[22]。乳腺癌綜合治療的主要困難是腫瘤的復發(fā)和轉(zhuǎn)移，這也是其治療失敗和患者死亡的主要原因之一[23]。乳腺癌的治療手段仍以手術(shù)為主，并結(jié)合其他輔助治療方法，如化療、放療、免疫治療和靶向治療等[24-25]。研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物已顯現(xiàn)出卓越的抗腫瘤作用，其可抑制腫瘤細胞增殖和細胞周期，誘導細胞凋亡[26]。他汀類藥物對三陰性乳腺癌細胞和耐藥乳腺癌細胞的抗腫瘤作用更有效。研究發(fā)現(xiàn)匹伐他汀可在乳腺癌細胞系MDA-MB-231中誘導甲戊酸途徑的自噬依賴性鐵死亡，為三陰性乳腺癌患者的治療提供新策略[27]。Shi等[28]研究發(fā)現(xiàn)，敲除丙酮酸脫氫酶激酶4可激活自噬依賴性鐵死亡，對乳腺癌發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生阻滯作用。Chen等[29]研究睡茄交酯類化合物Anomanolide"C誘導乳腺癌細胞發(fā)生自噬，并通過泛素化抑制GPX4的表達、Fe2+的積累激活鐵死亡的發(fā)生。此外，Anomanolide"C誘導的細胞自噬與鐵死亡之間存在密切聯(lián)系。

4.2""胰腺癌

胰腺癌的5年生存率約10%，主要原因是早期發(fā)現(xiàn)困難，是腫瘤相關(guān)死亡的主要原因之一[30]。胰腺癌主要致病因素有吸煙、肥胖、糖尿病和家族史等。STING1作為一種重要的自噬調(diào)節(jié)因子，其被激活后可促進自噬相關(guān)基因的表達，從而促進自噬的發(fā)生[31]。扎西他濱具有通過激活自噬誘導胰腺癌細胞鐵死亡的潛力。扎西他濱激活自噬誘導的線粒體DNA應(yīng)激和氧化性DNA損傷可能是其激活自噬的初始信號，而STING1可能在扎西他濱誘導的自噬中發(fā)揮關(guān)鍵作用。這種損傷可激活細胞內(nèi)的修復機制，從而刺激自噬過程。

4.3""肝癌

世界衛(wèi)生組織調(diào)查顯示肝癌是全球腫瘤相關(guān)死亡的第3大原因，早期篩查可顯著影響患者的生存率，但由于多數(shù)患者在確診時已處于晚期，導致患者的死亡率較高。依維莫司是一種選擇性哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian"target"of"rapamycin，mTOR）抑制劑。體內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)依維莫司可通過激活自噬依賴性鐵死亡抑制肝癌的發(fā)生發(fā)展[32]。在體內(nèi)異種移植瘤實驗中，依維莫司可顯著抑制mTOR信號傳導，抑瘤效果與傳統(tǒng)抗癌藥順鉑相當；在體外抑制肝癌細胞增殖和生長的實驗中，依維莫司對肝母細胞瘤細胞系HuH-6具有顯著的抗增殖和促凋亡作用。以上結(jié)果表明依維莫司誘導的肝母細胞瘤細胞鐵死亡極可能存在自噬依賴性。

4.4""膠質(zhì)母細胞瘤

膠質(zhì)母細胞瘤是一種侵襲性極強的腦腫瘤，在所有原發(fā)性腦腫瘤中約占15%，主要發(fā)生在成年人中。膠質(zhì)母細胞瘤的治療以手術(shù)切除、放療和化療為主，其預后并不理想，復發(fā)率高達98%，中位總生存期為12～15個月[33-36]。研究發(fā)現(xiàn)，衣被蛋白復合物ζ1亞基（coatomer"protein"complex"subunit"zeta"1，COPZ1）參與細胞內(nèi)運輸、脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)和自噬，且COPZ1與鐵死亡相關(guān)[37]。在COPZ1敲低的膠質(zhì)母細胞瘤細胞中，發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞的增殖和生長被抑制，刺激自噬體形成，增強自噬蛋白LC3Ⅱ及鐵死亡蛋白核受體共激活因子4（nuclear"receptor"coactivator"4，NCOA4）的蛋白活性。在體內(nèi)活體成像實驗中，COPZ1敲低組較對照組抑瘤率高60%；同時免疫組織化學結(jié)果顯示，腫瘤組織中的增殖細胞核抗原Ki-67的表達水平顯著降低，NCOA4的表達水平顯著升高。以上研究表明，敲低COPZ1可能通過自噬依賴性鐵死亡介導的腫瘤細胞死亡抑制膠質(zhì)母細胞瘤的生長。

4.5""結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌的主要治療方法包括手術(shù)、化療和藥物治療等，治療手段有限，仍需探索新的治療靶點及手段[38]。Miao等[39]首次探索毛蘭素在抗結(jié)直腸癌中的作用，并研究Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Kirsten"rat"sarcoma"viral"oncogene"homdog，KRAS）突變對結(jié)直腸癌的影響。結(jié)果顯示毛蘭素與KRAS相互作用，激活腫瘤細胞發(fā)生自噬、鐵死亡，抑制KRAS介導結(jié)直腸癌細胞的增殖、遷移、侵襲；在敲低自噬相關(guān)基因5后，自噬被顯著抑制，而鐵死亡相關(guān)指標也隨之被逆轉(zhuǎn)；隨后毛蘭素結(jié)合鐵死亡抑制劑干預腫瘤細胞，其增殖、遷移侵襲能力隨之增強。因此，通過靶向自噬依賴性鐵死亡可成為結(jié)直腸癌新的治療手段。

5""小結(jié)

自噬依賴性鐵死亡是一種新興的細胞死亡方式。近年來，其在腫瘤治療研究中受到廣泛關(guān)注。目前研究發(fā)現(xiàn)一些藥物和天然化合物可誘導自噬依賴性鐵死亡。如某些化療藥物可通過增強自噬作用促進Fe2+的積累和脂質(zhì)過氧化，從而導致腫瘤細胞死亡。盡管大部分研究仍處于臨床前階段，但已有一些初步的臨床試驗正在進行以評估靶向自噬依賴性鐵死亡的治療方案的安全性和有效性。未來研究將集中在深入理解自噬依賴性鐵死亡的分子機制、尋找新的靶點及優(yōu)化治療策略上，以提高腫瘤的臨床治療效果。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–09–27）

（修回日期：2024–11–20）