自阿爾茨海默病于1906年被"發(fā)現(xiàn)并命名至今，100多年來，人"們不斷探尋其發(fā)病機(jī)理并依此進(jìn)行"藥物研發(fā)，希望盡快發(fā)現(xiàn)治療方法。"然而，理想很豐滿，現(xiàn)實(shí)很骨感，"受其發(fā)病機(jī)制不明確、藥物研發(fā)試"驗(yàn)時(shí)間長(zhǎng)、費(fèi)用高等多種因素影響，"阿爾茨海默病相關(guān)藥物研發(fā)失敗率"高達(dá)95%以上。本文將介紹阿爾"茨海默病病理機(jī)制的6種主要假說"及相關(guān)藥物研發(fā)進(jìn)展?fàn)顩r，供大家"了解和參考，也請(qǐng)大家在面對(duì)已出"現(xiàn)或?qū)⒊霈F(xiàn)的相關(guān)疾病挑戰(zhàn)時(shí)，保"持樂觀和希望。

“膽堿能假說”與膽堿酯酶抑制劑

最早的“膽堿能假說”認(rèn)為患者腦內(nèi)神經(jīng)"遞質(zhì)乙酰膽堿濃度下降，進(jìn)而導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)"元受損，出現(xiàn)認(rèn)知功能下降和行為癥狀。臨床"上較早開始使用的是膽堿酯酶抑制劑，如多奈"哌齊、利斯的明、加蘭他敏等，此類藥物使用"時(shí)請(qǐng)遵醫(yī)囑。

“神經(jīng)炎癥假說”的臨床應(yīng)用

“神經(jīng)炎癥假說”在過去一直關(guān)注的是谷氨"酸能神經(jīng)傳遞。作為興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，谷氨酸"可與大腦中n-甲基-d-天冬氨酸受體結(jié)合，"過度興奮后觸發(fā)有害生化反應(yīng)，引起線粒體損"傷、氧化應(yīng)激和神經(jīng)元死亡，從而導(dǎo)致神經(jīng)炎癥，"影響學(xué)習(xí)能力、記憶和認(rèn)知功能。目前臨床上"使用的拮抗劑為美金剛，可與患者大腦內(nèi)的受"體非競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，改善生活能力、認(rèn)知功能和"社會(huì)功能，尤其是適用于中度、重度階段的病患。目前，“神經(jīng)炎癥假說”新興的治療策略聚焦于神經(jīng)炎癥通路的阻斷，新的藥物正在研發(fā)"過程中。

“腦缺氧缺血假說”與大腦保護(hù)用藥

“腦缺氧缺血假說”是以大腦的缺血產(chǎn)生不"可逆轉(zhuǎn)的損傷為基礎(chǔ)，并觀察到缺血性腦卒中"或可能加速阿爾茨海默病進(jìn)展的假說。大腦的"重量雖只占人體的2%，但卻是“耗能大戶”，"消耗了人體氧氣和營(yíng)養(yǎng)的23%。“腦缺氧缺血"假說”幫助我們更加重視慢性疾病的影響，并"建議使用輔助治療和康復(fù)藥物，如堅(jiān)持服用降"壓藥以控制血壓，服用B族維生素以降低同型"半胱氨酸的水平減少腦卒中的發(fā)生，服用降脂"藥以穩(wěn)定血脂和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。另外還可"以選擇一些抗氧化劑、腦代謝激活劑等幫助增"強(qiáng)大腦神經(jīng)元抵抗力，改善心腦血管功能。

“腦缺氧"缺血假說”"建議使用輔助"治療和康復(fù)藥"物，如堅(jiān)持服"用降壓藥以控"制血壓，服用"B"族維生素以"降低同型半胱"氨酸的水平減"少腦卒中的發(fā)"生，服用降脂"藥以穩(wěn)定血脂"和動(dòng)脈粥樣硬"化斑塊。

“β-淀粉樣蛋白假說”與單抗藥物

“β-淀粉樣蛋白假說”認(rèn)為淀粉樣蛋白沉積在腦內(nèi)形成淀粉樣蛋白斑塊，這些斑塊會(huì)引起"有害的細(xì)胞反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)元功能喪失和死亡。"最新的單克隆抗體類藥物的病理機(jī)理即“清除淀"粉樣蛋白斑塊”。目前，已有兩款單抗藥物上市。"第一款侖卡奈單抗，2023年7月在美國(guó)獲"批，2024年1月在中國(guó)獲批，2022年底生產(chǎn)"企業(yè)——"渤健公司公布了三期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，"入組病例數(shù)1"795例，侖卡奈單抗18個(gè)月治療"產(chǎn)生了積極影響，患者在《臨床癡呆評(píng)定量表》"《認(rèn)知能力評(píng)估量表》《日常生活能力評(píng)估量表》"三個(gè)量表中的得分較安慰組臨床衰退減緩分別為"27%、26%和37%。"第二款為多奈單抗，2024年7月在美國(guó)獲"批，10月在英國(guó)獲批但未進(jìn)入醫(yī)療保險(xiǎn)支付名"冊(cè)，12月在中國(guó)獲批，成為目前唯一治療達(dá)標(biāo)"后可停藥的單抗藥物。2023年7月禮來公司公"布了三期臨床數(shù)據(jù)："?"多奈單抗治療6個(gè)月后淀粉樣蛋白斑塊"平均減少61%，治療12個(gè)月后減少80%，治"療18個(gè)月后減少84%。"?"《阿爾茨海默病評(píng)分量表》可反映病程進(jìn)"展，在低/中度tau蛋白組，接受多奈單抗治療"的患者，其疾病進(jìn)展較安慰劑組減緩了35%；"對(duì)于中/高度tau蛋白組，治療組較安慰劑組減"緩了22%。"?"《臨床癡呆評(píng)定量表》得分情況顯示：治療組較安慰劑組，平均延緩“認(rèn)知能力下降”約"7.5"個(gè)月。"這兩款單抗藥物都有高于安慰劑對(duì)照組數(shù)"倍的淀粉樣蛋白相關(guān)性影像異常風(fēng)險(xiǎn)，包括腦出"血和腦水腫。一年的單純藥物治療費(fèi)用分別約為"人民幣18萬和23萬。隨著更多類似藥物的獲"批，早期發(fā)現(xiàn)并干預(yù)以延緩疾病進(jìn)展正逐步成為"趨勢(shì)。

“tau"蛋白過度磷酸化假說”

tau蛋白是微管相關(guān)穩(wěn)定作用蛋白，集中"于神經(jīng)元軸突中。病患大腦中高度磷酸化的tau"蛋白變得不可溶，引起神經(jīng)纖維纏結(jié)，導(dǎo)致神經(jīng)"退行性病變。因此血漿中的磷酸化tau蛋白是"早期診斷和預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展的生物標(biāo)志物，比如"p-tau217。目前tau蛋白相關(guān)的藥物研發(fā)尚處"于理論階段，集中在tau免疫療法方向。

“金屬離子紊亂假說”與藥物研發(fā)新方向

“金屬離子紊亂假說”是以患者腦內(nèi)淀粉樣"斑塊中的金屬離子濃度約為正常的五倍為理論基"礎(chǔ)，金屬離子會(huì)引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，加劇淀粉樣"斑塊形成，導(dǎo)致神經(jīng)元受損。這個(gè)較新的假說或"成為藥物研發(fā)的新方向。