【摘要】 17α-羥化酶缺乏癥（17-OHD）是先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（CAH）中的一種罕見類型，約占CAH的1%，其患病率為1∶50 000。本文報道了1例疑似17-OHD患者，通過外顯子測序鑒定了1個類固醇生成酶基因CYP17A1的基因突變，結(jié)合臨床表現(xiàn)、體格檢查、腎上腺和性腺功能檢查等，最終將其明確診斷為CAH并給予規(guī)范治療。故結(jié)合該病例，本文回顧總結(jié)了17-OHD的鑒別和診斷，以期提高臨床對該病的認(rèn)識，促進(jìn)臨床對17-OHD的規(guī)范診治，為17-OHD的診斷和治療提供更多的參考資料。

【關(guān)鍵詞】 腎上腺皮質(zhì)疾??；先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥；17α-羥化酶缺陷癥；基因診斷；CYP17A1基因

【中圖分類號】 R 586.9 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0142

Congential Adrenal Hyperplasia Associated with CYP17A1 Gene Mutation：a Case Report and Literature Review

【Abstract】 17α-hydroxylase deficiency（17-OHD）is a rare type of congenital adrenal hyperplasia（CAH），accounting for about 1% of CAH cases，with an incidence rate of 1∶50 000. This article reports on a patient with suspected 17-OHD. A gene mutation in the steroidogenic enzyme gene，CYP17A1，was identified through exome sequencing. Combined with clinical manifestations，physical examination，adrenal gland and gonadal function tests，the final diagnosis of which was CAH，and standardized treatment was provided. Therefore，based on this case，the identification and diagnosis of 17-OHD are reviewed and summarized，in order to improve clinical understanding of the disease，thereby helping to improve the clinical standardization of diagnosis and treatment of 17-OHD，which is 17-OHD，as well as providing more reference materials for the diagnosis and treatment of this disease.

【Key words】 Adrenocortical diseases；Congenital adrenal hyperplasia；17α-hydroxylase deficiency；Genetic diagnosis；CYP17A1 gene

先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（congenital adrenal hyperplasia，CAH）是一組涉及腎上腺的常染色體隱性遺傳代謝病，其病理機制在于人體內(nèi)先天性缺乏腎上腺皮質(zhì)激素合成中的某種代謝酶，導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)激素合成不足，經(jīng)下丘腦-垂體-腎上腺軸反饋調(diào)節(jié)后促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）和促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）分泌增加，引起腎上腺皮質(zhì)增生并發(fā)生人體代謝紊亂。CAH種類較多，新生兒疾病的發(fā)病率為1∶10 000～1∶20 000，具有明顯的種族差異，女性多于男性［1］。21-羥化酶缺乏癥（21-OHD）為CAH最常見的病因，占CAH的90%～95%，本文報道CAH屬17α-羥化酶缺乏癥（17-OHD），該種類極為罕見，約占CAH的1%。由于17-OHD患者早期可無典型的臨床表現(xiàn)，故在診治上常存在延誤。歷來報道的17-OHD病例，多于青少年階段因青春期發(fā)育缺陷或高血壓、低血鉀而就診，而僅表現(xiàn)為高血壓、低血鉀的患者，診治常延遲至成年后。本文報道了1例因長期高血壓和反復(fù)低血鉀而就診的疑似17-OHD的中年患者，通過外顯子測序法證實其類固醇生成酶基因CYP17A1存在純合變異，符合對其17α-羥化酶缺陷導(dǎo)致CAH的診斷，現(xiàn)將其診治情況報道如下。

1 病例簡介

患者，女，39歲，因“發(fā)現(xiàn)血壓升高10年，反復(fù)乏力2年”于2022-02-14至安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科門診就診。10年前患者無意中測量發(fā)現(xiàn)血壓升高，收縮壓最高達(dá)180 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），口服復(fù)方利血平0.5片/d降壓，后因血壓控制不佳逐漸加量至2片/d，血壓具體控制情況不詳。2年前患者無明顯誘因下出現(xiàn)四肢乏力癥狀，休息后無緩解，無肢體軟癱、呼吸困難，一直未予治療?；颊?022年1月因受涼后發(fā)熱、咽痛就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，抗感染治療后體溫恢復(fù)正常。診療期間查血鉀減低，最低血鉀2.32 mmol/L（參考范圍：3.50～5.50 mmol/L），予以補鉀等對癥治療。后患者反復(fù)出現(xiàn)低血鉀較難糾正，為明確病因就診本院。

患者足月生產(chǎn)，出生時身長，體質(zhì)量與同齡人無差異，膚色偏黑，無喂養(yǎng)困難，智力發(fā)育正常，體力一般，至青春期一直無第二性征發(fā)育，無月經(jīng)來潮，且身高每年均增長。體格檢查：血壓137/84 mmHg，身高183 cm，體質(zhì)量59 kg，BMI=17.6 kg/m2，雙手平舉指尖距189 cm，上部量83 cm，下部量100 cm。神清，精神佳，鞏膜及皮膚無黃染，無滿月臉及多血質(zhì)面容，全身皮膚皺褶處可見色素沉著，齒齦有輕度色素沉著，未見喉結(jié)，無腋毛生長。雙乳腺Tanner分期Ⅰ期，外生殖器呈幼稚型，陰毛Tanner分期Ⅰ期，心、肺、腹部及神經(jīng)系統(tǒng)查體均未見明顯異常。家族史：患者訴同父同母的妹妹數(shù)年前因“性腺未發(fā)育”曾于安徽某醫(yī)院診斷為CAH，但未行基因相關(guān)檢查，未行染色體相關(guān)檢查，目前其妹一直口服地塞米松。

實驗室檢查：肝腎功能及甲狀腺功能檢查均未見明顯異常；25羥維生素D 7.3 ng/mL（參考范圍：20.0～47.0 ng/mL）；多次查血鉀均低，最低達(dá)2.28"mmol/L；性激素及腎上腺激素檢查提示卵泡刺激素和黃體生成素明顯升高，雌激素、睪酮水平明顯低，孕酮水平明顯升高，17-羥孕酮水平正常，雄烯二酮、脫氫表雄酮水平低（表1）；醛固酮水平檢查正常（表2）；ACTH及皮質(zhì)醇節(jié)律檢測提示8：00，16：00及24：00 ACTH均明顯升高，皮質(zhì)醇水平均明顯降低。膽固醇類激素代謝通路上的酶類水平檢查提示，孕激素代謝通路中孕烯醇酮升高，17-羥孕烯醇酮降低，17-羥孕酮濃度為0（圖1）。

影像學(xué)檢查：骨密度提示患者腰椎L1～4骨質(zhì)疏松，骨頸、Ward三角、大粗隆骨質(zhì)疏松；左腕關(guān)節(jié)及左膝關(guān)節(jié)單側(cè)正位提示骨骺線仍未閉合；腎上腺CT平掃+增強提示雙側(cè)腎上腺區(qū)多發(fā)占位；心臟超聲提示主動脈根竇部增寬，左心室順應(yīng)性下降，肺動脈高壓（輕度）；患者腹股溝超聲及腹盆腔CT均未見異常組織，未發(fā)現(xiàn)隱睪，腹部超聲可見可疑始基子宮，婦科體檢可見陰道黏膜和宮頸結(jié)構(gòu)。

基因檢測及診斷結(jié)果：（1）染色體檢測：核型46，XX。未發(fā)現(xiàn)染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常。與患者及家屬充分溝通并簽訂知情同意書后，2022-02-28使用乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管抽取患者靜脈血3.0 mL送至北京智因東方轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心有限公司進(jìn)行外顯子組測序。通過突變篩查（高通量測序技術(shù)）、基因數(shù)據(jù)分析（生物信息學(xué)及臨床信息分析技術(shù)）和疑似致病突變驗證（Sanger測序技術(shù)）對標(biāo)本進(jìn)行疑似致病突變驗證，結(jié)果顯示患者CYP17A1基因存在c.985（exon6）_c.987（exon6）del TAC ins AA的1個純合變異，符合常染色體隱性遺傳（AR）疾病發(fā)病機制（表3、圖2）；同時對患者CYP21A1基因進(jìn)行檢測，未檢測到發(fā)生重排或熱點突變，證實本案例CYP17A1基因變異的危害性與患者表型存在相關(guān)性，但因本次檢測缺少父母等家系成員攜帶信息，故無法判斷其遺傳共分離模式。

2 診斷及治療

2.1 診斷

該患者入院后，在16：00及24：00進(jìn)行多次皮質(zhì)醇和ACTH水平檢查，結(jié)果顯示皮質(zhì)醇水平降低、ACTH水平明顯升高。性激素檢查顯示孕酮水平明顯升高，雌激素和睪酮水平明顯低，17羥孕酮水平為0，提示患者可能存在腎上腺糖皮質(zhì)激素和性激素合成障礙。此外，患者腕部及膝關(guān)節(jié)平片示骨骺未閉合，實驗室檢查顯示骨質(zhì)疏松，25羥維生素D明顯低于正常水平，符合性激素缺乏時機體骨密度多減低的臨床表現(xiàn)。腎上腺CT示多發(fā)占位，符合CAH因腎上腺皮質(zhì)激素分泌不足導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)增生的影像學(xué)表現(xiàn)。心臟彩超提示左心室順應(yīng)性下降、肺動脈高壓，考慮與患者長期高血壓未得到控制有關(guān)。結(jié)合患者性腺未發(fā)育、身高高于同齡女性均值、皮膚偏黑、乏力等多方面臨床證據(jù)，臨床診斷考慮CAH，17-OHD可能。在完善基因檢測后，發(fā)現(xiàn)患者CYP17A1基因存在：c.985（exon6）_c.987（exon6）del TAC ins AA 純合突變，最終確診為17-OHD。

2.2 治療

患者入院前長期口服復(fù)方利血平降壓，考慮該藥中含有氫氯噻嗪等排鉀利尿劑，可能加重患者低血鉀，予以更換左旋氨氯地平降壓?；颊呷朐汉蠖啻纬霈F(xiàn)嚴(yán)重低鉀（最低2.28 mmol/L），予以靜脈及口服補鉀對癥處理?；颊呖紤]診斷17-OHD后即予以地塞米松片0.375 mg/d治療，3 d后復(fù)查血清鉀升至2.8 mmol/L，血壓降至120/72 mmHg，1周后復(fù)查血清鉀升至3.26 mmol/L，測血壓117/88 mmHg。另患者存在嚴(yán)重骨質(zhì)疏松，骨折風(fēng)險較大，加用牡蠣碳酸鈣150 mg/次，3次/d，以及阿法骨化醇0.25 μg口服補鈣，并加用阿倫磷酸鈉10 mg/d抑制破骨細(xì)胞生成和骨吸收。針對維生素D缺乏，予維生素D2 15 mg肌肉注射補充治療。經(jīng)治療后患者血鉀基本恢復(fù)正常，血壓控制較好，予以辦理出院。出院后給予地塞米松0.187 5 mg/d，戊酸雌二醇片0.25 mg/d及抗骨質(zhì)疏松癥治療。隨訪至今，患者身高183 cm，體質(zhì)量65 kg，自訴皮膚色素沉著較前明顯減輕，血壓及血鉀正常，第二性征已漸發(fā)育。

3 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)與討論

3.1 17-OHD的臨床表現(xiàn)和診斷

CAH又稱為腎上腺生殖器綜合征或腎上腺變態(tài)征，因參與皮質(zhì)醇生成的蛋白質(zhì)和酶缺陷所致。涉及CAH的代謝酶缺陷主要包括：21-羥化酶缺陷、11β-羥化酶缺陷、17α-羥化酶缺乏/17，20裂解酶乏癥和單純17，20-裂解酶缺乏癥、3β-羥脫氫酶缺乏、P450氧化還原酶缺陷、類固醇激素急性調(diào)節(jié)蛋白（StAR）缺陷，不同發(fā)病機制可表現(xiàn)出不同的臨床癥狀。其中17-OHD是CAH各型中極為罕見的類型，僅占其中的1%，發(fā)病原因可能與近親婚配有關(guān)［2］。本病例即為此種酶缺乏導(dǎo)致的CAH，其父母有可疑近親婚配史（具體不詳）。患者因長期高血壓和反復(fù)頑固性低鉀血癥就診；其親妹妹早年因性腺未發(fā)育在外院確診為CAH，雖未經(jīng)基因檢測，但兩者的癥狀均符合17-OHD的主要臨床表現(xiàn)，即青春期發(fā)育缺陷和高血壓、低血鉀。

既往姐妹同患CAH的報道中指出，核型是影響17-OHD臨床表型的重要因素［3-4］，相同CYP17A1基因突變的46，XY患者的癥狀常較46，XX重，可以在早期就出現(xiàn)難以控制的高血壓和嚴(yán)重低血鉀［5］。由于胎兒期缺乏睪酮和雙氫睪酮，所以無論核型如何，17-OHD患者幼年時均表現(xiàn)為女性外生殖器，家庭以女性性別撫養(yǎng)，常在青春期因原發(fā)性閉經(jīng)而就診。不同核型的病人在臨床表現(xiàn)上又存在差異，其中女性病人（46，XX）有原發(fā)性閉經(jīng)并缺乏第二性征，男性病人（46，XY）可具有女性外生殖器的完全假兩性畸形，可能有腹股溝疝或腹股溝腫塊病史，實則為異位睪丸組織，但體內(nèi)無子宮和輸卵管，陰道呈盲端。

高血壓、低血鉀是17-OHD的又一主要臨床表現(xiàn)，大部分17-OHD患者表現(xiàn)為重度高血壓，少部分患者血壓輕度增高甚至正常［6］。有文獻(xiàn)回顧表明約95%的17-OHD患者伴有高血壓，分級多在2～3級［7］ 。國內(nèi)外研究普遍認(rèn)為，原發(fā)性高血壓患者的血漿醛固酮水平無論是臥位采血還是立位采血均高于血壓正常者［8］。既往報道的17-OHD患者血漿醛固酮表現(xiàn)不一致，降低、正?；蛏呔袌蟮溃?］。該患者雖然有高血壓，但腎素、血管緊張素Ⅱ、醛固酮水平變化均不明顯。探究部分17-OHD患者醛固酮水平不高的原因，是因17α-羥化酶缺乏，導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素和/或性激素合成通路受阻；受阻部位近端類固醇激素分泌增多，致使鹽皮質(zhì)激素合成通路增強，而80%以上患者的鹽皮質(zhì)激素過多是醛固酮前體去氧皮質(zhì)酮（DOC）過多所致，且DOC對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)有抑制作用，從而導(dǎo)致該患者醛固酮水平不高，腎素水平偏低［1，10］ ；17-OHD患者血液循環(huán)中的皮質(zhì)酮可增高50～100倍，皮質(zhì)酮有一定程度的糖皮質(zhì)激素活性，增多的皮質(zhì)酮激素能夠部分替代皮質(zhì)醇發(fā)揮作用；與此同時，患者體內(nèi)的DOC可比參考范圍高1 000倍，該激素能夠通過鹽皮質(zhì)激素受體發(fā)揮作用，刺激腎臟集合管，導(dǎo)致水鈉潴留，血容量擴張，血壓升高。因此，盡管17-OHD患者存在皮質(zhì)醇合成缺乏，卻無腎上腺皮質(zhì)功能低下如低血壓、低血糖、低血鈉等表現(xiàn)。部分17-OHD患者醛固酮水平正常甚至升高，也有可能是因為機體內(nèi)醛固酮合酶嚴(yán)重缺陷，過量的鹽皮質(zhì)激素前體物質(zhì)干擾醛固酮的測定等有關(guān)［11］。

17-OHD的診斷多依靠臨床表現(xiàn)和輔助檢查結(jié)果，臨床上有高血壓、低血鉀、第二性征發(fā)育不良和/或核型46，XY表現(xiàn)為女性表型，應(yīng)考慮為17-OHD的可能性，并與其他可引起類似臨床表現(xiàn)的疾病如21-OHD相鑒別。實驗室檢查示皮質(zhì)醇、性激素和17-羥孕酮降低，血清中孕酮、皮質(zhì)酮和DOC升高可支持該診斷，基因檢測可明確診斷。

3.2 17-OHD的遺傳學(xué)特征

CYP17A1基因位于10號染色體10q24.3，由8個外顯子和7個內(nèi)含子組成，編碼508個氨基酸，主要在腎上腺和性腺中表達(dá)［11］ 。自1988年KAGIMOTO等［12］ 首次報道CYP17A1基因變異以來，至今已發(fā)現(xiàn)超過100種 CYP17A I 基因突變與17α-羥化酶/17，20-碳鏈裂解酶聯(lián)合缺陷癥疾病致病有關(guān)，突變類型包括單核苷酸變異、小的插入缺失變異、剪切位點變異以及少量的大片段缺失變異。少數(shù)臨床表現(xiàn)和激素水平符合17α-羥化酶缺乏癥的患者，也可能找不到明確的CYP17A1基因突變位點［10］ 。

國內(nèi)報道的17-OHD病例中，約90%基因突變發(fā)生于第6和第8外顯子。其中c.985_987 del TAC insAA（Y329KfsX418）和c.1459_1467del GACTCTTTC （D487_F489del）是中國人群17-OHD疾病的CYP17A1基因“熱點變異”位點［13-14］ 。本病例即是c.985_987delTAC ins AA（Y329KfsX418）引起的基因變異。該突變在使第329號密碼子編碼的氨基酸由酪氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)樘K氨酸的同時，還導(dǎo)致了之后的移碼突變，進(jìn)而產(chǎn)生一個僅包含417個氨基酸的截短蛋白，該蛋白缺乏以Cys442為中心、密碼子435～455高度保守的血紅素結(jié)合區(qū)。此區(qū)域?qū)γ富钚缘谋磉_(dá)具有重大作用，故該突變產(chǎn)生時機體內(nèi)的生物合成過程會受到嚴(yán)重影響。

3.3 17-OHD的治療

CAH的治療目的主要包括經(jīng)腎上腺糖、鹽皮質(zhì)激素替代治療及時補充體內(nèi)缺陷的激素水平，以維持機體一系列代謝所需。臨床上一般以糖皮質(zhì)激素為主要治療手段，療效主要取決于患者的病變性質(zhì)及酶缺乏的嚴(yán)重程度，長期預(yù)后與始治時間和服藥依從性密切相關(guān)。對于17-OHD患者，糖皮質(zhì)激素可抑制ACTH的過量分泌而使DOC下降，使血壓及血鉀恢復(fù)正常。一般來說，大部分患者在經(jīng)過規(guī)律的糖皮質(zhì)激素替代治療后，血鉀在1周內(nèi)可恢復(fù)正常，而血壓通常在服藥的1～4周內(nèi)降至正常或正常的高限。如果降壓效果不明顯，可以考慮進(jìn)一步使用抗高血壓藥物，如聯(lián)合使用醛固酮拮抗劑或鈣離子通道阻滯劑均可有效地控制血壓［15］。

對于極少數(shù)46，XY患者選擇以男性性別撫養(yǎng)的情況，由于青春期睪酮分泌不足，因此需要進(jìn)行雄激素替代治療。臨床上多選用庚酸睪酮或環(huán)丙酸睪酮肌肉注射，后逐漸增加劑量直至達(dá)到平均成人劑量，補充激素的同時應(yīng)盡早進(jìn)行生殖器重建手術(shù)，如切除性腺以避免腹內(nèi)睪丸的惡變［16］，而對于選擇女性表型46，XY患者，均需雌激素替代治療以促進(jìn)女性第二性征發(fā)育。常用的藥物為戊酸雌二醇，可以口服或經(jīng)皮給藥，初期給藥從小劑量開始，逐漸增加至成人劑量；若患者有子宮發(fā)育，需予以孕激素治療以誘導(dǎo)孕酮撤退和月經(jīng)來潮。用藥后大多數(shù)46，XX患者能夠建立規(guī)律的月經(jīng)周期，但由于長期處于高孕酮水平狀態(tài)，部分患者在使用孕激素治療后仍然沒有月經(jīng)來潮［17］。

值得關(guān)注的是，近期國內(nèi)外已有17-OHD患者在控制孕酮水平和做好子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備后，通過體外試管授精的方式成功受孕的案例［18］ 。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報道，個別46，XX患者經(jīng)氯米芬、孕激素、人絕經(jīng)期促性腺激素（HMG）、人絨毛膜促性腺激素（HCG）等激素治療后經(jīng)過體外受精-胚胎移植技術(shù)（IVF-ET）成功受孕并分娩，但報道中妊娠成功的女性患者均無高血壓、低血鉀，有規(guī)律的月經(jīng)和正常乳房發(fā)育、有部分發(fā)育的子宮結(jié)構(gòu)，且經(jīng)雌、孕激素替代治療后子宮和卵巢均有所發(fā)育［19］。對于該類患者而言，月經(jīng)規(guī)律和乳房發(fā)育正常提示酶缺乏程度低，這也是其妊娠成功最主要的原因［20］。針對本例患者，一方面診斷治療年齡較大，已39歲，一方面存在高血壓、低血鉀等嚴(yán)重臨床表現(xiàn)，彩超僅見可疑的子宮結(jié)構(gòu)，還需要補充糖皮質(zhì)激素及經(jīng)雌、孕激素替代治療后了解子宮卵巢的發(fā)育情況再進(jìn)一步了解生育功能。

綜上，17-OHD作為一種罕見的常染色體AR病，臨床表型復(fù)雜多樣，在實驗室檢查基礎(chǔ)上結(jié)合分子生物學(xué)診斷對于疾病診療具有重要的指導(dǎo)意義。對于表現(xiàn)為高血壓、低血鉀和性發(fā)育遲緩的患者，應(yīng)考慮17-OHD的可能性，應(yīng)注意鑒別診斷，確診需完善基因分析。

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