【摘要】 背景 我國慢性阻塞性肺疾?。ê喎Q慢阻肺）及支氣管擴(kuò)張癥（簡稱支擴(kuò)）患者數(shù)量龐大，均為高發(fā)病率、高病死率的慢性呼吸系統(tǒng)疾病。支氣管擴(kuò)張癥-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征（BCOS）作為一種特殊臨床亞型雖常見但易被忽略。感染常是其急性惡化的誘因，但相關(guān)病原學(xué)研究相對(duì)匱乏。目的 分析單純性支氣管擴(kuò)張癥（BE）與BCOS患者病原菌分布、耐藥性特點(diǎn)，比較兩者差異。為臨床合理使用抗菌藥物提供參考。方法 選取2016年1月—2023年1月在馬鞍山市人民醫(yī)院呼吸與危重醫(yī)學(xué)科住院的支擴(kuò)患者584例為研究對(duì)象，根據(jù)是否合并慢阻肺將患者分為兩組：BE組（未合并慢阻肺，335例）和BCOS組（合并慢阻肺，249例）?；仡櫺苑治龌颊卟≡鷺?gòu)成、藥敏結(jié)果及變遷，分析兩組病原菌分布及耐藥性差異。結(jié)果 584例支擴(kuò)患者共分離299株病原菌，BE組分離病原菌146株，其中革蘭陰性菌87株（59.59%），革蘭陽性菌3株（2.05%），分枝桿菌9株（6.16%），真菌47株（32.19%）；BCOS組分離病原菌153株，其中革蘭陰性菌80株（52.29%），革蘭陽性菌1株（0.65%），分枝桿菌2株（1.31%），真菌70株（45.75%）；BCOS組患者白色念珠菌構(gòu)成比高于BE組（χ2=5.274，P=0.022）。兩組銅綠假單胞菌耐藥率分別為：亞胺培南10.64%、25.53%，哌拉西林他唑巴坦6.98%、15.91%，環(huán)丙沙星12.77%、21.28%，阿米卡星2.13%、2.13%；兩組肺炎克雷伯菌耐藥率分別為：亞胺培南0、14.29%，哌拉西林他唑巴坦0、14.29%，環(huán)丙沙星15.38%、35.71%，阿米卡星0、7.14%；BCOS組銅綠假單胞菌對(duì)氨芐西林舒巴坦耐藥率低于BE組（P=0.026）。BCOS組患者產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶腸桿菌科（χ2=4.357，P=0.037）及耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌分離率均高于BE組（χ2=5.593，P=0.018）。2016—2022年支擴(kuò)患者分離銅綠假單胞菌株數(shù)均最高，呈先降后升趨勢；分離肺炎克雷伯菌株數(shù)在2021、2022年明顯升高，僅次于銅綠假單胞菌；2020—2022年分離分枝桿菌株數(shù)及2021—2022年分離曲霉菌株數(shù)均呈上升趨勢。結(jié)論 BCOS作為一種特殊表型，其病原菌分布、耐藥性有其自身特點(diǎn)，值得關(guān)注。銅綠假單胞菌目前是BE及BCOS患者常見分離致病菌，近年來分離肺炎克雷伯菌株數(shù)僅次于銅綠假單胞菌。分離分枝桿菌、曲霉菌株數(shù)較前亦明顯上升，應(yīng)引起重視，尤其是BE患者。

【關(guān)鍵詞】 支氣管擴(kuò)張癥；肺疾病，慢性阻塞性；支氣管擴(kuò)張癥-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征；銅綠假單胞菌；肺炎克雷伯菌；抗藥性

【中圖分類號(hào)】 R 563 R 37 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0851

Comparative Study of Pathogenic Bacteria in Patients of Bronchiectasis with and without Chronic Obstructive Pulmonary Disease

【Abstract】 Background There are a large number of patients with chronic obstructive pulmonary disease（COPD）and bronchiectasis in China，which are chronic respiratory diseases with high morbidity and mortality. Bronchiectasis-COPD overlap syndrome（BCOS）is a special clinical subtype，but it is easy to be ignored. Infection often contributes to their acute exacerbation，but related etiological studies are relatively scarce. Objective To analyze the distribution and drug resistance characteristics of pathogens in bronchiectasis patients without and with COPD，and to compare the differences between them.So as to provide references for rational use of antimicrobial agents. Methods A total of 584 patients with bronchiectasis who were hospitalized in the Department of Pulmonary and Critial Care Medicine of Ma'anshan People's Hospital from January 2016 to January 2023 were enrolled. The patients were divided into two groups according to whether they combined with COPD or not：BE group（335 cases without COPD）and BCOS group（249 cases with COPD）. A retrospective analysis was performed on the composition，antimicrobial susceptibility results and changes of pathogens on patients，and analyze the difference of distribution and drug resistance between the two groups. Results A total of 299 strains were isolated from 584 patients with bronchiectasis，146 strains from BE group，among them，Gram-negative bacilli 87 strains（59.59%），Gram-positive bacteria 3 strains（2.05%），Mycobacterium 9 strains（6.16%），F(xiàn)ungus 47 strains（32.19%）. Meanwhile，153 strains from BCOS group，among them，Gram-negative bacilli 80 strains（52.29%），Gram-positive bacteria 1 strains（0.65%），Mycobacterium 2 strains（1.31%），F(xiàn)ungus 70 strains（45.75%）. The composition ratio of Candida albicans were significantly higher in BCOS group than BE group（χ2=5.274，P=0.022）. The resistance rates of Pseudomonas aeruginosa to imipenem in BE group and BCOS group were 10.64%，25.53%，piperacillin tazobactam 6.98%，15.91%，ciprofloxacin 12.77%，21.28%，amicacin 2.13%，2.13%，respectively. The resistance rates of Klebsiella pneumoniae to imipenem were 0，14.29%，piperacillin tazobactam 0，14.29%，ciprofloxacin 15.38%，35.71%，amikacin 0，7.14%，respectively. The resistance rate of Pseudomonas aeruginosa to ampicillin/sulbactam in BCOS group was significantly lower than that in BE group（P=0.026）. The isolation rates of ESBLs-producing enterobacteriaceae（χ2=4.357，P=0.037）and carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa in BCOS group were higher than BE group（χ2=5.593，P=0.018）. From 2016 to 2022，the isolation strains of Pseudomonas aeruginosa in patients with bronchiectasis was the highest，and showed a trend of first decreasing and then increasing. The isolation strains of Klebsiella pneumoniae increased significantly in 2021 and 2022，second only to Pseudomonas aeruginosa. The isolation strains of Mycobacterium from 2020 to 2022 and Aspergillus from 2021 to 2022 showed an upward trend. Conclusion As a special phenotype，BCOS has its own characteristics of pathogen distribution and drug resistance，which deserves attention. Pseudomonas aeruginosa is the most common pathogen isolated from patients with bronchiectasis and BCOS currently. In recent years，the isolation strains of Klebsiella pneumoniae is second only to Pseudomonas aeruginosa. The detection of Mycobacterium and Aspergillus has significantly higher than before，which should be taken seriously，especially in BE patients.

【Key words】 Bronchiectasis；Pulmonary disease，chronic obstructive；Bronchiectasis-COPD overlap syndrome；Pseudomonas aeruginosa；Klebsiella pneumoniae；Drug resistance

支氣管擴(kuò)張癥（以下簡稱支擴(kuò)）是一種病因多樣的慢性肺部疾病，臨床表現(xiàn)為慢性咳嗽、咳痰及反復(fù)急性加重。在放射學(xué)上顯示為異常和永久的支氣管擴(kuò)張改變［1］。支擴(kuò)曾在臨床實(shí)踐中被低估，在研究中被忽視，但近年來，其發(fā)病率急劇增加，是繼慢性阻塞性肺疾?。ㄒ韵潞喎Q慢阻肺）和支氣管哮喘之后的第三大常見的呼吸系統(tǒng)疾?。?-3］。支擴(kuò)在亞洲人群中屬于常見病，以中國為例，2013—2017年，成人支擴(kuò)患病率增加了2.31倍，總體患病率以年均32.8%的速度上升，患者的人均總費(fèi)用和住院費(fèi)也顯著增加［2］，同時(shí)增加了醫(yī)療負(fù)擔(dān)和死亡風(fēng)險(xiǎn)［4-5］。然而目前對(duì)支擴(kuò)的關(guān)注度遠(yuǎn)低于其他慢性氣道疾病。支擴(kuò)是一種異質(zhì)性很強(qiáng)的疾病，有時(shí)為一種獨(dú)立的慢性感染性肺病，有時(shí)可合并其他肺部疾病，包括慢阻肺等［6］。近年來發(fā)現(xiàn)支擴(kuò)合并慢阻肺，已成為一種特殊的臨床亞型。

支氣管擴(kuò)張癥-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征（BCOS）的概念首先由HURST等［7］提出，指支擴(kuò)和慢阻肺同時(shí)存在于同一患者。然而，目前還沒有覆蓋臨床實(shí)踐的指南，兩種疾病之間的因果關(guān)系也不明確。近年來對(duì)BCOS的認(rèn)知越來越高，與單一疾病相比，BCOS與較差的預(yù)后和較高的死亡率相關(guān)［8］。眾多的研究局限于BCOS與單純性慢阻肺之間的差異，而合BCOS作為支擴(kuò)一種特殊的亞型，卻鮮有關(guān)注。而呼吸道感染是導(dǎo)致支擴(kuò)及慢阻肺急性加重的重要誘因，因此有必要對(duì)單純性支擴(kuò)與BCOS患者病原學(xué)分布及耐藥性特點(diǎn)進(jìn)行比較研究，提供這一特殊亞型的病原學(xué)資料，以期更精準(zhǔn)地指導(dǎo)抗菌藥物使用。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取584例支擴(kuò)患者為研究對(duì)象，根據(jù)是否合并慢阻肺將患者分為兩組：BE組（未合并慢阻肺，335例）和BCOS組（合并慢阻肺，249例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18周歲；（2）支擴(kuò)及慢阻肺患者臨床及相關(guān)微生物學(xué)資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡lt;18周歲；（2）囊性纖維化患者；（3）臨床資料不全。本研究為回顧性研究，僅采集研究對(duì)象臨床資料，未進(jìn)行臨床干預(yù)，不會(huì)對(duì)研究對(duì)象帶來風(fēng)險(xiǎn)，不泄露研究對(duì)象信息，已通過馬鞍山市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)［倫理審批號(hào)：醫(yī)學(xué)倫理（2023）第01-06］，研究對(duì)象豁免知情同意。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

支擴(kuò)：結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)、體征及胸部高分辨率CT等檢查符合我國2012年發(fā)表的《成人支氣管擴(kuò)張癥診治專家共識(shí)》［9］的診斷依據(jù)。

慢阻肺：結(jié)合病史、癥狀、體征、胸部影像學(xué)及肺功能符合2013年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制訂的《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》［10］的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 資料收集

回顧性收集2016年1月—2023年1月在馬鞍山市人民醫(yī)院呼吸與危重醫(yī)學(xué)科住院的支擴(kuò)患者一般基本信息［包括性別、年齡、病程、住院天數(shù)、吸煙情況（吸煙量=吸煙年數(shù)×每天包數(shù)）等］、痰微生物培養(yǎng)及藥敏結(jié)果等。

1.4 病原菌培養(yǎng)及藥物敏感試驗(yàn)

質(zhì)控菌株為金黃色葡萄球菌ATCC25923、大腸埃希菌ATCC25922、肺炎克雷伯菌ATCC700603、銅綠假單胞菌ATCC27853（來源于全國質(zhì)控菌株質(zhì)評(píng)中心）。

584例患者均在護(hù)理人員指導(dǎo)下次日清晨留取深部痰液，放入無菌痰盒內(nèi)立即送檢。參照《全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》［11］對(duì)痰標(biāo)本進(jìn)行病原菌普通培養(yǎng)、真菌培養(yǎng)及常規(guī)抗酸染色涂片，細(xì)菌鑒定及藥敏試驗(yàn)采用VITEK 2-Compact全自動(dòng)微生物分析系統(tǒng)（法國梅里埃公司）測定。試驗(yàn)結(jié)果按2017年美國臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)（CLSI）標(biāo)準(zhǔn)判定［12］。

計(jì)算公式：病原菌耐藥率=（耐藥菌株數(shù)/檢測菌株總數(shù)）×100%；病原菌分離率=（分離病原菌數(shù)/患者數(shù)）×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用Whonet 5.6軟件對(duì)藥敏結(jié)果進(jìn)行分析，使用百分率進(jìn)行描述性分析。使用Excel 2021和SPSS 26.0對(duì)調(diào)查數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x-±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's確切概率法。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料

584例支擴(kuò)患者中男297例（50.86%）、女287例（49.14%），平均年齡（66.8±12.4）歲。BCOS組患者男性比例、年齡、病程、住院天數(shù)、吸煙史比例均高于BE組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；兩組患者吸煙量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見表1。

2.2 支擴(kuò)患者病原菌分布情況

584例支擴(kuò)患者共分離299株病原菌，BE組分離病原菌146株，其中革蘭陰性菌87株（59.59%），革蘭陽性菌3株（2.05%），分枝桿菌9株（6.16%），真菌47株（32.19%）；BCOS組分離病原菌153株，其中革蘭陰性菌80株（52.29%），革蘭陽性菌1株（0.65%），分枝桿菌2株（1.31%），真菌70株（45.75%）。BCOS組患者白色念珠菌檢出率高于BE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；兩組患者其他病原菌檢出率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見表2。

2.3 兩組患者主要病原菌耐藥性比較

兩組患者分離的重要菌種為銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌及鮑曼不動(dòng)桿菌，計(jì)算3種革蘭陰性桿菌對(duì)各藥的耐藥率并比較，結(jié)果顯示，兩組銅綠假單胞菌耐藥率分別為：亞胺培南10.64%、25.53%，哌拉西林他唑巴坦6.98%、15.91%，環(huán)丙沙星12.77%、21.28%，阿米卡星2.13%、2.13%；兩組肺炎克雷伯菌耐藥率分別為：亞胺培南0、14.29%，哌拉西林他唑巴坦0、14.29%，環(huán)丙沙星15.38%、35.71%，阿米卡星0、7.14%；鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥率分別為：亞胺培南20.00%、66.67%，哌拉西林他唑巴坦20.00%、66.67%，環(huán)丙沙星20.00%、100.00%，阿米卡星0、66.67%。BCOS組銅綠假單胞菌對(duì)氨芐西林舒巴坦耐藥率低于BE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；除銅綠假單胞菌組氨芐西林舒巴坦外，兩組上述細(xì)菌耐藥率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見表3～5。

2.4 兩組患者特殊耐藥菌分離率比較

BCOS組患者產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBLs）腸桿菌科及耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌（CRPA）分離率均高于BE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；兩組患者耐碳青霉烯類腸桿菌科（CRE）、耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌（CRAB）分離率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見表6。

2.5 兩組患者分離白色念珠菌合并其他病原菌情況

BE組分離白色念珠菌39株，BCOS組分離白色念珠菌60株，同一患者常合并分離其他病原體，常見銅綠假單胞菌、分枝桿菌和肺炎克雷伯菌等。兩組患者分離白色念珠菌合并其他病原菌比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見表7。

2.6 2016—2022年支擴(kuò)患者分離病原菌分布變遷

2016—2022年支擴(kuò)患者分離銅綠假單胞菌株數(shù)均最高，其中以前3年較高，2019、2020年稍下降，后又逐漸升高。分離肺炎克雷伯菌株數(shù)在2016—2020年并不突出，但2021、2022年明顯升高，僅次于銅綠假單胞菌。2020—2022年分離分枝桿菌株數(shù)及2021—2022年分離曲霉菌株數(shù)均呈上升趨勢，見圖1。

2.7 2016—2022年支擴(kuò)患者分離銅綠假單胞菌分布變遷

2016—2022年支擴(kuò)患者分離銅綠假單胞菌株數(shù)以前3年及后2年較高。分離CRPA菌株數(shù)以2016、2017年較高，分別占當(dāng)年銅綠假單胞菌株數(shù)的60.00%（9/15）和19.05%（4/21），之后整體較低，其中2019、2021年均未分離CRPA。2016—2022年支擴(kuò)患者中僅2016年分離3株難治性耐藥銅綠假單胞菌（DTR-PA），占當(dāng)年銅綠假單胞菌株數(shù)的20.00%（3/15），見圖2。

3 討論

支擴(kuò)是一種慢性呼吸系統(tǒng)疾病，其特征是黏膜纖毛清除功能受損，氣道感染和炎癥，導(dǎo)致氣管結(jié)構(gòu)破壞，引起支氣管異常的擴(kuò)張，臨床表現(xiàn)為反復(fù)咳嗽、大量膿痰，甚至咯血、呼吸困難。近年來支擴(kuò)全球發(fā)病率呈上升趨勢［2-3，13］，醫(yī)療負(fù)擔(dān)極其嚴(yán)重。感染是支擴(kuò)加重的關(guān)鍵因素之一。目前的指南建議支擴(kuò)患者至少每年進(jìn)行痰培養(yǎng)，還建議在病情惡化開始時(shí)收集呼吸道標(biāo)本進(jìn)行微生物學(xué)檢查，以解決靶向抗菌治療問題［1，14］。同時(shí)呼吸道感染亦是慢阻肺發(fā)病和加劇的重要因素，細(xì)菌感染是其急性加重的常見原因［15］。因此合理抗感染治療，顯得極其重要。

本研究將支擴(kuò)患者是否合并慢阻肺分為兩組，試圖比較BE與BCOS組在病原菌分布及耐藥性上差異，以便進(jìn)行針對(duì)性抗感染治療。本研究共納入584例支擴(kuò)患者，其中BE組患者335例（57.36%），BCOS組患者249例（42.64%）。BCOS組男性患者顯著多于BE組（Plt;0.05），可能與男性患者吸煙人群較多易合并慢阻肺有關(guān)。BCOS組吸煙史比例顯著高于BE組（Plt;0.05），但兩組患者吸煙人群吸煙量尚無明顯差異，分析原因，BE組中也有吸煙患者，可能會(huì)導(dǎo)致呼吸道免疫屏障受損，反復(fù)感染導(dǎo)致支擴(kuò)發(fā)生，同時(shí)這類人群也有合并肺部腫瘤等情況，值得進(jìn)一步研究。BCOS組患者年齡、病程及住院天數(shù)均顯著高于BE組患者（Plt;0.05），醫(yī)療負(fù)擔(dān)更重，因此更值得關(guān)注。

本研究與XIE等［16］及YU等［17］的回顧性研究相似，亦有不同。本研究納入2016—2023年支擴(kuò)患者584例，共分離299株病原菌，其中BE組146株，常見分離菌株依次為銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、嗜麥芽窄食單胞菌等。BCOS組153株，常見分離菌株依次為銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、鮑曼不動(dòng)桿菌等。來自XIE等［16］的回顧性研究，于2015—2018年共納入508例BCOS患者，共分離230株病原菌，其中銅綠假單胞菌為最常見分離菌，本研究結(jié)果與之相似；但緊隨其后的為鮑曼不動(dòng)桿菌、流感嗜血桿菌等，本研究結(jié)果與之不同。YU等［17］于2015—2017年共納入43例BCOS患者，常見分離菌與本研究相同，均為銅綠假單胞菌，與本研究不同是，該研究僅隨其后的為鮑曼不動(dòng)桿菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌。分析原因可能與入選患者住院年份不同及BCOS病原菌變遷有關(guān)。同時(shí)需要說明的是上述XIE等［16］及YU等［17］的研究是與單純性慢阻肺的患者相比較。一項(xiàng)來自西班牙的多中心觀察性研究［18］，于2002—2011年共納入1 790例支擴(kuò)患者，其中158例BCOS患者，BCOS與BE組患者最常見分離菌亦均為銅綠假單胞菌，本研究與之相似，但隨后分離菌為流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌，而其他非發(fā)酵革蘭陰性桿菌及腸桿菌科分離較少。分析原因可能與歐洲地區(qū)支擴(kuò)患者病原菌分布特點(diǎn)有關(guān)。該研究BCOS與BE組患者病原菌分布比較尚無明顯差異（Pgt;0.05），本研究與之相似，但該研究并未納入真菌進(jìn)行對(duì)比研究。本研究BCOS患者除銅綠假單胞菌以外，還需重點(diǎn)關(guān)注肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌等腸桿菌科細(xì)菌，為這一特殊亞型支擴(kuò)經(jīng)驗(yàn)性治療提供參考。

本研究結(jié)果顯示，無論BE還是BCOS，銅綠假單胞菌均是最常見致病菌，先前研究提示銅綠假單胞菌的感染與支擴(kuò)病程、平均年住院次數(shù)、炎癥指標(biāo)等密切相關(guān)［19］。究其原因：（1）該菌可以分泌外毒素、致病因子與宿主體內(nèi)的特定位點(diǎn)相結(jié)合而具有強(qiáng)致病性［20］；（2）可形成生物被膜及相關(guān)群體感應(yīng)系統(tǒng)，形成細(xì)菌的保護(hù)性屏障，參與抗菌藥物抗性作用［21］。支擴(kuò)屬于結(jié)構(gòu)性肺病，若合并慢阻肺，使得肺部結(jié)構(gòu)及內(nèi)環(huán)境更趨復(fù)雜，更易導(dǎo)致銅綠假單胞菌等定植和慢性感染，除積極抗感染外，還需綜合治療，如氣道廓清技術(shù)、抗炎及抗生物被膜治療等。

而在導(dǎo)致支擴(kuò)病情惡化的感染原因中，除了細(xì)菌起著主導(dǎo)作用外，缺乏有關(guān)真菌影響的數(shù)據(jù)，特別是其作為觸發(fā)因素的作用尚不清楚［22］。本研究結(jié)果顯示，BCOS組白色念珠菌構(gòu)成比顯著高于BE組（Plt;0.05），分析原因可能與合并慢阻肺患者長期使用吸入性糖皮質(zhì)激素、間斷使用全身性糖皮質(zhì)激素、更差的氣道屏障功能有關(guān)。呼吸道經(jīng)常暴露在外界，吸入真菌孢子對(duì)健康人的影響不大。然而，在慢性肺部疾病中，如支擴(kuò)及慢阻肺，真菌的生長會(huì)因黏液纖毛清除惡化、黏液黏稠以及真菌逃避宿主免疫機(jī)制的能力而增強(qiáng)［23］。因此導(dǎo)致BCOS白色念珠菌分離率更高。同時(shí)本研究還發(fā)現(xiàn)，分離白色念珠菌常合并其他病原菌，如：銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌甚至分枝桿菌、曲霉菌，目前難以確定其致病意義，這些病原菌與氣道炎癥、病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性及相關(guān)微生物組學(xué)，值得進(jìn)一步研究。

因銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌及鮑曼不動(dòng)桿菌為兩組患者常見病原菌，同時(shí)亦是下呼吸道感染重要致病菌，因此本研究列出上述3種代表菌種耐藥結(jié)果。除BE組銅綠假單胞菌對(duì)氨芐西林舒巴坦耐藥率明顯高于BCOS組（Plt;0.05）外，其余上述菌種兩組耐藥性尚無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但不難看出，BCOS組耐藥率絕大部分高于BE組。究其原因可能與BCOS患者急性加重及住院次數(shù)多，接受更廣譜抗菌藥物及氣道防御功能下降有關(guān)，還有待更多樣本資料證實(shí)。BCOS為一種特殊亞型，臨床醫(yī)師應(yīng)更加重視，合理用藥。

本研究還對(duì)兩組患者特殊耐藥菌進(jìn)行比較研究，BCOS組患者產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌、CRPA分離率均顯著高于BE組（Plt;0.05）。因此對(duì)于難治性BCOS患者，在痰檢快速涂片查見革蘭陰性菌時(shí)，臨床經(jīng)驗(yàn)用藥上應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注并覆蓋產(chǎn)ESBLs腸桿菌科及CRPA，如使用：哌拉西林他唑巴坦、阿米卡星、氨曲南、碳青霉烯類等藥。BE組肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類均敏感，BCOS組分離2株CRE；BE組分離1株CRAB，BCOS組分離2株CRAB，兩組患者兩種菌分離率比較無顯著差異，但仍值得關(guān)注，肺炎克雷伯菌及鮑曼不動(dòng)桿菌同樣對(duì)上述抗菌藥物耐藥率較低。

2016—2022年支擴(kuò)患者病原菌分布變遷顯示，分離肺炎克雷伯菌株數(shù)在2021、2022年明顯增多，僅次于銅綠假單胞菌，結(jié)合BE及BCOS組肺炎克雷伯菌分布相當(dāng)，均為第二位分離菌，值得關(guān)注。支擴(kuò)患者分離分枝桿菌株數(shù)在2020—2022年明顯增多，需關(guān)注痰抗酸染色、支氣管肺泡灌洗液抗酸染色、培養(yǎng)鑒定或宏基因二代測序等檢查。分離曲霉菌株數(shù)在2021、2022年亦呈明顯上升趨勢，考慮到其致病潛力和復(fù)雜性，因此無論BCOS還是BE，近年來對(duì)于抗生素效果不佳者，應(yīng)考慮曲霉等真菌的存在，需加強(qiáng)該菌的檢出，及時(shí)治療。

支擴(kuò)及慢阻肺患者常分離銅綠假單胞菌，近年來由于其耐藥性增加及生物被膜形成，給治療帶來很大的挑戰(zhàn)，陸續(xù)出現(xiàn)CRPA菌株，甚至DTR-PA菌株［24］。2016—2022年支擴(kuò)患者分離銅綠假單胞菌株數(shù)一直處于高位。其中分離CRPA株數(shù)以2016、2017年顯著，分別占當(dāng)年銅綠假單胞菌的60.00%、19.05%，后整體呈下降趨勢。關(guān)于DTR-PA，僅2016年分離3株，占當(dāng)年銅綠假單胞菌的20.00%，后一直未分離出DTR-PA，說明近年來對(duì)于碳青霉烯類等廣譜抗菌藥物的限制使用起到了一定作用。

綜上所述，BCOS組患者CRPA分離率顯著高于BE組，因此對(duì)于BCOS這種特殊支擴(kuò)亞型，還需重點(diǎn)關(guān)注CRPA這種耐藥致病菌，但在臨床實(shí)踐中不難發(fā)現(xiàn)CRPA菌株對(duì)其他常見抗菌藥物卻是敏感的，且黏液型多見。這可能與使用碳青霉烯類抗菌藥物有關(guān)，因此需嚴(yán)格限制該類藥物的使用，可選擇諸如哌拉西林他唑巴坦、頭孢他啶、阿米卡星等藥物。BCOS患者肺部結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜，更易定植銅綠假單胞菌，甚至耐藥菌或黏液型，因此更需加用針對(duì)生物被膜藥物，如小劑量大環(huán)內(nèi)酯類藥物，或有條件吸入妥布霉素治療［25］。支擴(kuò)患病率高，常合并多種合并癥及并發(fā)癥，常因感染導(dǎo)致反復(fù)急性加重，嚴(yán)重威脅患者健康。BCOS作為一種常見而特殊的亞型，近年來越來越受重視，有其自身病原學(xué)特點(diǎn)，因此需要實(shí)時(shí)監(jiān)測其病原菌分布及耐藥性特點(diǎn)，為臨床針對(duì)該亞型合理用藥提供參考，提高患者生活質(zhì)量，降低死亡率。

參考文獻(xiàn)

POLVERINO E，GOEMINNE P C，MCDONNELL M J，et al. European Respiratory Society guidelines for the management of adult bronchiectasis［J］. Eur Respir J，2017，50（3）：1700629. DOI：10.1183/13993003.00629-2017.

FENG J N，SUN L N，SUN X Y，et al. Increasing prevalence and burden of bronchiectasis in urban Chinese adults，2013-2017：a nationwide population-based cohort study［J］. Respir Res，2022，23（1）：111. DOI：10.1186/s12931-022-02023-8.

MARTINEZ-GARCIA M A，POLVERINO E，AKSAMIT T. Bronchiectasis and chronic airway disease：it is not just about asthma and COPD［J］. Chest，2018，154（4）：737-739. DOI：10.1016/j.chest.2018.02.024.

DIEL R，CHALMERS J D，RABE K F，et al. Economic burden of bronchiectasis in Germany［J］. Eur Respir J，2019，53（2）：1802033. DOI：10.1183/13993003.02033-2018.

CHOI H，YANG B，KIM Y J，et al. Increased mortality in patients with non cystic fibrosis bronchiectasis with respiratory comorbidities［J］. Sci Rep，2021，11（1）：7126. DOI：10.1038/s41598-021-86407-8.

HSU C Y，POON Y Y，CHEN Y W，et al. Chronic obstructive pulmonary disease as a phenotype of bronchiectasis for long-term clinical presentation and treatment［J］. Medicina，2021，57（6）：579. DOI：10.3390/medicina57060579.

HURST J R，ELBORN J S，DE SOYZA A，et al. COPD-bronchiectasis overlap syndrome［J］. Eur Respir J，2015，45（2）：310-313. DOI：10.1183/09031936.00170014.

SOBALA R，SOYZA A D. Bronchiectasis and chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome［J］. Clin Chest Med，2022，43（1）：61-70. DOI：10.1016/j.ccm.2021.11.005.

成人支氣管擴(kuò)張癥診治專家共識(shí)編寫組.成人支氣管擴(kuò)張癥診治專家共識(shí)［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2012，35（7）：485-492. DOI：10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2012.07.003.

中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）［J］. 中華結(jié)核和呼吸雜志，2013，36，4：255-264. DOI：10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2013.04.007.

尚紅，王毓三，申子瑜. 全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程［M］. 4版. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2015：560-790.

Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance standards for anti-microbial susceptibility testing［S］. Twenty-seventh informational supplement，2017，M100S，27th Edition.

CHOI H，YANG B，NAM H，et al. Population-based prevalence of bronchiectasis and associated comorbidities in South Korea［J］. Eur Respir J，2019，54（2）：1900194. DOI：10.1183/13993003.00194-2019.

HILL A T，SULLIVAN A L，CHALMERS J D，et al. British Thoracic Society Guideline for bronchiectasis in adults［J］. Thorax，2019，74（Suppl 1）：1-69. DOI：10.1136/thoraxjnl-2018-212463.

梁振宇，王鳳燕，陳子正，等. 2023年GOLD慢性阻塞性肺疾病診斷、管理及預(yù)防全球策略更新要點(diǎn)解讀［J］. 中國全科醫(yī)學(xué)，2023，26（11）：1287-1298. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0052.

XIE C L，WEN Y T，ZHAO Y J，et al. Clinical features of patients with bronchiectasis with comorbid chronic obstructive pulmonary disease in China［J］. Med Sci Monit，2019，25：6805-6811. DOI：10.12659/MSM.917034.

YU Q H，PENG H Y，LI B，et al. Characteristics and related factors of bronchiectasis in chronic obstructive pulmonary disease［J］. Medicine，2019，98（47）：e17893. DOI：10.1097/MD.0000000000017893.

DE LA ROSA D，MARTíNEZ-GARCIA M A，GIRON R M，et al. Clinical impact of chronic obstructive pulmonary disease on non-cystic fibrosis bronchiectasis. A study on 1，790 patients from the Spanish Bronchiectasis Historical Registry［J］. PLoS One，2017，12（5）：e0177931. DOI：10.1371/journal.pone.0177931.

吳俊，張玲. 安徽省某地市級(jí)三級(jí)醫(yī)院支氣管擴(kuò)張癥病因?qū)W調(diào)查及微生物學(xué)對(duì)臨床特征的影響［J］. 臨床肺科雜志，2022，27（12）：1899-1903. DOI：10.3969/j.issn.1009-6663.2022.12.023.

SELIM H，RADWAN T E E，REYAD A M. Regulation of T3SS synthesis，assembly and secretion in Pseudomonas aeruginosa［J］. Arch Microbiol，2022，204（8）：468. DOI：10.1007/s00203-022-03068-5.

COLVIN K M，GORDON V D，MURAKAMI K，et al. The pel polysaccharide can serve a structural and protective role in the biofilm matrix of Pseudomonas aeruginosa［J］. PLoS Pathog，2011，7（1）：e1001264. DOI：10.1371/journal.ppat.1001264.

ALIBERTI S，MASEFIELD S，POLVERINO E，et al. Research priorities in bronchiectasis：a consensus statement from the EMBARC Clinical Research Collaboration［J］. Eur Respir J，2016，48（3）：632-647. DOI：10.1183/13993003.01888-2015.

CHOTIRMALL S H，AL-ALAWI M，MIRKOVIC B，et al. Aspergillus-associated airway disease，inflammation，and the innate immune response［J］. Biomed Res Int，2013，2013：723129. DOI：10.1155/2013/723129.

TAMMA P D，AITKEN S L，BONOMO R A，et al. Infectious diseases society of America 2022 guidance on the treatment of extended-spectrum β-lactamase producing enterobacterales（ESBL-E），carbapenem-resistant enterobacterales（CRE），and Pseudomonas aeruginosa with difficult-to-treat resistance（DTR-P. aeruginosa）［J］. Clin Infect Dis，2022，75（2）：187-212. DOI：10.1093/cid/ciac268.

GUAN W J，XU J F，LUO H，et al. A double-blind randomized placebo-controlled phase 3 trial of tobramycin inhalation solution in adults with bronchiectasis with Pseudomonas aeruginosa infection［J］. Chest，2023，163（1）：64-76. DOI：10.1016/j.chest.2022.07.007.