〔摘要〕拓展性臨床試驗(yàn)制度旨在為患有嚴(yán)重或危及生命且尚無(wú)有效治療手段的疾病的患者提供臨床試驗(yàn)藥物，其實(shí)質(zhì)是尋求患者用藥的可及性與藥品行業(yè)發(fā)展的穩(wěn)健性，以及拓展使用臨床試驗(yàn)藥物的風(fēng)險(xiǎn)與保障患者生命健康權(quán)益的需求之間的平衡?！吨腥A人民共和國(guó)藥品管理法》第二十三條對(duì)這一制度的適用標(biāo)準(zhǔn)和操作程序作了原則性的說(shuō)明，沒(méi)有實(shí)施細(xì)則，該制度在實(shí)踐中難以有效運(yùn)轉(zhuǎn)。美國(guó)、日本和加拿大通過(guò)法律、規(guī)章以及指南對(duì)該制度的適用條件、申請(qǐng)主體、審查主體和內(nèi)容以及保障措施做了較為翔實(shí)的規(guī)定。立足于中國(guó)立法環(huán)境與監(jiān)管實(shí)際，考慮到該制度在中國(guó)尚處于起步階段，建議適當(dāng)參考國(guó)外有益經(jīng)驗(yàn)，盡快頒布規(guī)章和規(guī)范性文件，明確拓展性臨床試驗(yàn)的類型、申請(qǐng)人、審查主體等內(nèi)容，厘定各方主體的責(zé)任，推動(dòng)中國(guó)拓展性臨床試驗(yàn)制度的規(guī)范化，促進(jìn)患者的用藥可及性，切實(shí)保障患者的生命健康權(quán)益與藥品行業(yè)發(fā)展的穩(wěn)健性和安全性。

〔關(guān)鍵詞〕拓展性臨床試驗(yàn)；可及性；藥品安全；藥品監(jiān)管；倫理審查

〔中圖分類號(hào)〕R19 〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A 〔文章編號(hào)〕1001-8565（2025）01-0078-11

DOI： 10. 12026/j. issn. 1001-8565. 2025. 01. 12

【基金項(xiàng)目】 國(guó)家社科基金項(xiàng)目“‘互聯(lián)網(wǎng)’時(shí)代數(shù)字藥的應(yīng)用與規(guī)制研究”（24BFX033）

Review of the Expanded Clinical Trial System in the United States， Japan and Canada and its Enlightenment for China

MA Meiying1， ZHAO Xiaopei1， LI Lulin2

（1. College of Medical Humanities， Capital Medical University， Beijing 100069， China；2. People’s Public Security University of China，Beijing 100038， China）

Abstract： The expanded clinical trial system is designed to provide clinical trial drugs for patients suffering from serious or life-threatening diseases for which there is no effective treatment， essentially seeking a balance between the accessibility of drugs to patients and the soundness of the development of the pharmaceutical industry， as well as between the risk of expanding the use of clinical trial drugs and the need to safeguard the rights and interests of patients’ lives and health. Article 23 of China’s Drug Administration Law provides only a principled description of the applicable standards and operating procedures for this system， with no implementing regulations， making it difficult for the system to function effectively in practice. The United States， Japan， and Canada have made detailed provisions on the conditions of application， applicants， review subjects and contents， and safeguards of the system through laws， regulations， and guidelines. Based on China’s legislative environment and regulatory reality， and considering that the system is still in the initial stage in China， it is recommended that appropriate reference be made to the beneficial experience of foreign countries and that regulations and normative documents be promulgated as soon as possible to clarify the types of expanded clinical trials， applicants， review subjects etc.， and to determine the responsibilities of all the parties involved， to promote the standardization of China’s expanded clinical trial system， to promote the availability of medicines to patients， and to effectively safeguard the rights and interests of patients’ lives and health， and the soundness and safety of the development of the pharmaceutical industry.

Keywords： expanded clinical trials； accessibility； drug safety； drug regulation； ethical review

1 問(wèn)題的提出

生命權(quán)與健康權(quán)是公民的基本權(quán)利，“沒(méi)有全民健康，就沒(méi)有全面小康”，黨和政府致力于讓每個(gè)社會(huì)成員均享優(yōu)質(zhì)的醫(yī)藥服務(wù)以保障生命健康。藥品作為保障公眾生命健康權(quán)益的重要載體，其安全性和有效性極其重要，因而藥物臨床試驗(yàn)在科學(xué)性和嚴(yán)謹(jǐn)性上有十分嚴(yán)格的要求[1]。這使得新藥從研發(fā)到上市的過(guò)程十分漫長(zhǎng)。一些患有嚴(yán)重或危及生命的疾病的患者希望通過(guò)臨床試驗(yàn)獲得藥物治療，而又由于時(shí)間、地點(diǎn)、入排標(biāo)準(zhǔn)等限制因素?zé)o法參加藥物臨床試驗(yàn)[2]，用藥可及性受到嚴(yán)重限制，生命健康權(quán)益無(wú)從保障。

為這類患者開(kāi)辟擴(kuò)大用藥可及性的綠色通道十分迫切?；诖?，2019年頒布的《中華人民共和國(guó)藥品管理法》強(qiáng)調(diào)藥品管理除保障藥品安全有效之外，還應(yīng)當(dāng)保障藥品的可及性，新增了拓展性臨床試驗(yàn)制度。拓展性臨床試驗(yàn)制度最早被稱為同情使用（compassionate use），旨在為患有嚴(yán)重或危及生命且無(wú)有效治療手段的疾病的患者，在不能通過(guò)參加藥物臨床試驗(yàn)獲得有效治療時(shí)，允許其使用未經(jīng)批準(zhǔn)上市的臨床試驗(yàn)藥物。該制度是一條與臨床試驗(yàn)并行的特殊用藥路徑，從保護(hù)危重患者的角度出發(fā)，填補(bǔ)臨床空白[3]，超出常規(guī)的藥品監(jiān)管框架[4]?！端幤饭芾矸ā返诙龡l對(duì)該制度的適用僅作了原則性的規(guī)定，且至今仍無(wú)下位法對(duì)其進(jìn)行詳細(xì)規(guī)定，使其在實(shí)踐中難以有效運(yùn)轉(zhuǎn)。當(dāng)前，大多數(shù)發(fā)達(dá)國(guó)家均已對(duì)拓展性臨床試驗(yàn)制度進(jìn)行了明確規(guī)定，其中美國(guó)、日本和加拿大對(duì)該制度的規(guī)定較為翔實(shí)，本文力圖對(duì)上述國(guó)家拓展性臨床試驗(yàn)制度的適用條件、申請(qǐng)、審批、保障措施等內(nèi)容加以評(píng)介，以期對(duì)中國(guó)拓展性臨床試驗(yàn)制度的完善有所助益。

2 美國(guó)、日本、加拿大拓展性臨床試驗(yàn)制度介紹

美國(guó)將該制度稱為拓展使用（expanded access，EA），亦有譯作“擴(kuò)大使用”或“擴(kuò)大準(zhǔn)入”；日本稱為拓展性臨床試驗(yàn)（expanded access clinical trials，EACTs）；加拿大則通過(guò)特別準(zhǔn)入計(jì)劃（special access programme，SAP）為處于醫(yī)療緊急情況下的患者提供未經(jīng)批準(zhǔn)的藥物。本部分介紹該制度在上述三個(gè)國(guó)家的具體適用。

2. 1 美國(guó)拓展性使用制度

美國(guó)是最早開(kāi)展拓展使用臨床試驗(yàn)藥物的國(guó)家。20世紀(jì)80年代中期，艾滋病患者主張美國(guó)食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）監(jiān)管過(guò)于嚴(yán)格，艾滋病藥物的臨床試驗(yàn)和上市審批周期較為耗時(shí)，未能入組臨床試驗(yàn)的艾滋病患者無(wú)法獲得及時(shí)有效的治療[5]。因此，F(xiàn)DA于1987年建立“治療性臨床研究申請(qǐng)”（treatment IND）和“治療方案”（treatment protocol）機(jī)制，在臨床試驗(yàn)場(chǎng)景之外，為患有艾滋病等危重癥患者提供臨床試驗(yàn)藥物。隨后通過(guò)《食品藥品管理現(xiàn)代化法》（FDA Modernization Act，F(xiàn)DAMA）《21世紀(jì)治愈法案》（21st Century Cures Act）《聯(lián)邦食品、藥物與化妝品法案》（Federal Food， Drug， and Cosmetic Act， FDCA）及一系列指南文件對(duì)拓展使用的適用條件、申請(qǐng)程序、審查要求、保障措施等內(nèi)容作了較為翔實(shí)的規(guī)定。

2. 1. 1 適用條件

《美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)》（Code of Federal Regulations，CFR）312.305節(jié)規(guī)定了拓展使用的適用條件，具體包括：①患有嚴(yán)重或危及生命的疾病，且沒(méi)有療效相當(dāng)或令人滿意的替代療法來(lái)診斷、監(jiān)測(cè)或治療該疾病；②使用試驗(yàn)藥物的潛在獲益高于疾病風(fēng)險(xiǎn)，且藥物潛在風(fēng)險(xiǎn)低于疾病風(fēng)險(xiǎn)；③拓展使用不會(huì)妨礙臨床試驗(yàn)[2]。對(duì)于中等規(guī)模群體和廣泛患者的拓展使用申請(qǐng)，需有臨床證據(jù)證明藥物的安全性和有效性，且對(duì)于廣泛患者的拓展使用，還須證明藥品生產(chǎn)企業(yè)正積極推進(jìn)該藥物的上市許可進(jìn)程。

該法規(guī)還細(xì)化了患者標(biāo)準(zhǔn)與藥物標(biāo)準(zhǔn)。其中“嚴(yán)重疾病”指具有持續(xù)性或復(fù)發(fā)性，對(duì)日常功能有重大影響并有可能加重的疾病[6]；“危及生命的疾病”指經(jīng)合理推測(cè)，患有可能在數(shù)月內(nèi)死亡，或不及早治療將導(dǎo)致死亡的疾病[6]。由于試驗(yàn)藥物尚未經(jīng)過(guò)有效性和安全性的證明，因此單個(gè)患者拓展使用的試驗(yàn)藥物需為已完成Ⅰ期臨床試驗(yàn)的藥物；若廣泛使用，則需為已完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)的藥物。除試驗(yàn)藥物外，也能針對(duì)以下藥物申請(qǐng)拓展使用：①因安全原因被召回，但患者繼續(xù)該藥物治療的益處大于疾病風(fēng)險(xiǎn)；②已獲批上市藥品短缺時(shí)，具有相同療效但還未獲批上市的藥物；③因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)最小化策略（REMS）限制而無(wú)法獲得已獲批上市的藥品[7]。

2. 1. 2 申請(qǐng)類型

美國(guó)拓展使用按照患者數(shù)量分為三種類型。分別為單個(gè)患者拓展使用，包括緊急使用；中等規(guī)模群體患者拓展使用以及治療性臨床試驗(yàn)[6]。中等規(guī)模群體患者拓展使用和治療性臨床試驗(yàn)的人數(shù)沒(méi)有十分明確的界分，而是根據(jù)藥物開(kāi)發(fā)狀態(tài)和患者規(guī)模兩個(gè)因素決定。當(dāng)患有相同疾病的多個(gè)患者在30天內(nèi)尋求對(duì)同一藥物的拓展使用時(shí)，F(xiàn)DA會(huì)建議申請(qǐng)人將其合并為中等規(guī)模群體患者拓展使用申請(qǐng)。對(duì)于拓展用藥物正在開(kāi)發(fā)中以期獲批上市且患者群體的規(guī)模較大，或患者數(shù)量較少，但拓展使用的目的是彌合完成臨床試驗(yàn)和藥物上市之間的時(shí)間差的兩種情況，均應(yīng)當(dāng)申請(qǐng)治療性拓展使用。

2. 1. 3 申請(qǐng)主體與方式

美國(guó)拓展使用的申請(qǐng)人為執(zhí)業(yè)醫(yī)師或現(xiàn)有研究性新藥（investigational new drug， IND）的申辦者，提交方式有兩種：第一種是提交一份拓展使用IND申請(qǐng)，這是一份新的臨床研究申請(qǐng)，一般適用于當(dāng)前不存在拓展用藥物的臨床研究的情形；第二種是由申辦者提交一份拓展使用方案申請(qǐng)，針對(duì)拓展用藥物已有的臨床研究方案進(jìn)行修正或補(bǔ)充，這一方式只適用于已存在正在開(kāi)展的藥物臨床研究的情形。反之亦然，在這一情形下，F(xiàn)DA鼓勵(lì)申請(qǐng)人以第二種方式提交，而非新的臨床研究申請(qǐng)。因?yàn)檫@有助于降低行政負(fù)擔(dān)，并確證藥物的安全性和有效性。

但也有例外情形，如果現(xiàn)有IND申辦者不愿對(duì)該臨床研究方案作修改或補(bǔ)充而拒絕提交申請(qǐng)時(shí)，則由執(zhí)業(yè)醫(yī)師以新的臨床研究提出申請(qǐng)，也即拓展使用IND申請(qǐng)，但這一情形通常針對(duì)單個(gè)患者拓展用藥申請(qǐng)。并且此時(shí)FDA鼓勵(lì)執(zhí)業(yè)醫(yī)師獲得IND申辦者的授權(quán)（LOA），來(lái)支持FDA參考、查閱現(xiàn)有IND信息，以便于審查。

申請(qǐng)人需向FDA提交填好的1 571申請(qǐng)表或3 926申請(qǐng)表，以及有關(guān)拓展用藥的理由、納入患者的標(biāo)準(zhǔn)，藥物的藥理學(xué)、毒理學(xué)信息等內(nèi)容。申請(qǐng)材料的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)最大限度地保障藥物療效并降低用藥風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)出現(xiàn)緊急情況，來(lái)不及提交書面申請(qǐng)時(shí)，申請(qǐng)人可通過(guò)電話、傳真或其他電子通信方式進(jìn)行申請(qǐng)。

2. 1. 4 審查主體

拓展用藥申請(qǐng)由FDA和倫理委員會(huì)（institutional review board，IRB）先后進(jìn)行審查。FDA根據(jù)患者是否符合標(biāo)準(zhǔn)、潛在獲益是否大于用藥風(fēng)險(xiǎn)、是否影響常規(guī)臨床試驗(yàn)的進(jìn)行以及患者能否通過(guò)已有的IND或方案進(jìn)行拓展使用四方面進(jìn)行審查。

就獲益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系而言，患者人數(shù)越多，F(xiàn)DA對(duì)拓展用藥的審查就越嚴(yán)格。對(duì)于不同類型和方式的拓展用藥申請(qǐng)，審查時(shí)限也不同。拓展使用IND申請(qǐng)有30天的等待期，除非FDA提前通知申請(qǐng)人可以開(kāi)始[7]。在非緊急情況下，除治療性拓展使用方案外，單個(gè)患者和中等規(guī)模群體患者拓展使用方案申請(qǐng)無(wú)須等待30天，只要申請(qǐng)被FDA接收，并獲得IRB的批準(zhǔn)，即可開(kāi)始。對(duì)于緊急情況下的單個(gè)患者拓展使用，無(wú)論以何種方式提交，F(xiàn)DA均可通過(guò)電話或郵件授權(quán)申請(qǐng)人開(kāi)始治療。但申請(qǐng)人必須在開(kāi)始拓展使用后15個(gè)工作日內(nèi)向FDA、于5個(gè)工作日內(nèi)向IRB補(bǔ)充提交書面材料[7]。

倫理審查圍繞著患者的權(quán)益，從知情同意書簽署、風(fēng)險(xiǎn)與獲益以及治療方案設(shè)計(jì)展開(kāi)，并以IRB會(huì)議的方式進(jìn)行。對(duì)于單個(gè)患者EA-IND申請(qǐng)，會(huì)議審查較為煩冗，不利于患者及時(shí)獲得治療[8]。為簡(jiǎn)化流程，對(duì)于這一類申請(qǐng)，F(xiàn)DA規(guī)定執(zhí)業(yè)醫(yī)師可在申請(qǐng)表中請(qǐng)求獲得IRB主席或指定的IRB成員的同意，若涉及的風(fēng)險(xiǎn)不超過(guò)最小風(fēng)險(xiǎn)，可由一名審查員啟動(dòng)快速審查程序來(lái)代替會(huì)議審查。

2. 1. 5 保障措施

為保障患者用藥安全與拓展使用的順利進(jìn)行，申請(qǐng)人需向FDA提交IND安全報(bào)告，包括接受治療的患者人數(shù)、提供藥物的劑量數(shù)、藥物使用情況及藥物不良事件等信息。如果拓展用藥持續(xù)時(shí)間超過(guò)一年，還需提交年度報(bào)告，包括前一年研究計(jì)劃進(jìn)展總結(jié)與拓展使用安全報(bào)告概要，以及下一年拓展使用實(shí)施計(jì)劃[7]。該年度報(bào)告是FDA決定是否繼續(xù)授權(quán)申請(qǐng)人開(kāi)展拓展使用的依據(jù)。

2. 2 日本拓展性臨床試驗(yàn)制度

日本于2014年發(fā)布《日本再興戰(zhàn)略（修訂）》，提出應(yīng)增加不符合臨床試驗(yàn)入組標(biāo)準(zhǔn)的患者獲得試驗(yàn)用藥物的機(jī)會(huì)，并計(jì)劃于次年引進(jìn)同情用藥制度。2016年，厚生勞動(dòng)?。∕inistry of Health，Labour and Welfare， MHLW）頒布《從人道主義視角開(kāi)展臨床試驗(yàn)的規(guī)定》，開(kāi)始實(shí)施拓展性臨床試驗(yàn)制度，由藥品和醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（Pharmaceuti？ cals and Medical Devices Agency， PMDA）在其官網(wǎng)公布開(kāi)展拓展性臨床試驗(yàn)的藥物及申辦者信息。不同于美國(guó)，日本拓展性臨床試驗(yàn)的申請(qǐng)人僅限于執(zhí)業(yè)醫(yī)師，其實(shí)施也無(wú)須藥品監(jiān)管部門的審查授權(quán)，僅需臨床試驗(yàn)申辦者同意即可開(kāi)展[9]。但當(dāng)申辦者以制度適用性因素拒絕時(shí)，執(zhí)業(yè)醫(yī)師可申請(qǐng)MHLW復(fù)核審查。

2. 2. 1 適用條件

從確保未獲批上市藥物的用藥安全出發(fā)，日本要求拓展用藥物須完成前期開(kāi)發(fā)，確定適應(yīng)癥、用法、用量后才能被用于拓展性臨床試驗(yàn)。同時(shí)還要符合以下四個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：①患有嚴(yán)重或危及生命的疾病，等待藥品上市將延誤治療；②目前尚無(wú)有效治療方法；③平衡預(yù)期療效與用藥風(fēng)險(xiǎn)；④不能干擾臨床試驗(yàn)或延誤藥物研發(fā)進(jìn)程。

2. 2. 2 申請(qǐng)流程

日本拓展性臨床試驗(yàn)需在《藥物臨床試驗(yàn)實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)GCP部令》所規(guī)定的常規(guī)臨床試驗(yàn)框架下開(kāi)展，與臨床試驗(yàn)同時(shí)進(jìn)行，而非個(gè)案單獨(dú)治療。患者的主治醫(yī)師根據(jù)自身執(zhí)業(yè)經(jīng)驗(yàn)，綜合考量患者的疾病分期、合并癥及嚴(yán)重程度提出申請(qǐng)。臨床試驗(yàn)申辦者收到申請(qǐng)后，就其實(shí)施拓展性臨床試驗(yàn)的安全性、合理性等內(nèi)容進(jìn)行討論，再行決定是否開(kāi)展拓展性臨床試驗(yàn)。若臨床試驗(yàn)申辦者同意開(kāi)展，將通知臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)實(shí)施，無(wú)需PMDA批準(zhǔn)[9]，若拒絕開(kāi)展，則應(yīng)附上理由答復(fù)主治醫(yī)師。

2. 2. 3 復(fù)核審查

臨床試驗(yàn)申辦者拒絕申請(qǐng)的因素通常有以下幾種：①制度適用性因素（疾病嚴(yán)重程度不足以影響生命、目前存在有效治療方法）；②絕對(duì)因素（試驗(yàn)藥物供應(yīng)不足）；③時(shí)期因素（臨床試驗(yàn)正處于受試者納入期、干擾臨床試驗(yàn)的實(shí)施）；④個(gè)別因素（患者疾病自身風(fēng)險(xiǎn)較高，拓展用藥的風(fēng)險(xiǎn)高于預(yù)期收益）；⑤其他。當(dāng)臨床試驗(yàn)申辦者以制度適用性因素拒絕開(kāi)展拓展性臨床試驗(yàn)時(shí)，主治醫(yī)師可向MHLW提交復(fù)核申請(qǐng)，并說(shuō)明患者無(wú)法入組臨床試驗(yàn)的原因和實(shí)施拓展性臨床試驗(yàn)的必要性。MHLW收到審查請(qǐng)求后，將在未批準(zhǔn)藥品審查會(huì)議上就患者是否符合制度適用性標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，若認(rèn)為符合標(biāo)準(zhǔn)，將會(huì)要求臨床試驗(yàn)申辦者重新考慮能否開(kāi)展拓展性臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)申辦者收到該要求后，將重新考慮并答復(fù)主治醫(yī)師。MHLW的復(fù)核審查可以看作是藥品監(jiān)管部門的行政指導(dǎo)，是其鼓勵(lì)申辦者開(kāi)展拓展性臨床試驗(yàn)，最大程度地保障患者用藥可及性的監(jiān)管措施。

2. 2. 4 保障措施

PMDA對(duì)拓展性臨床試驗(yàn)的監(jiān)管主要體現(xiàn)在事后監(jiān)管上。申請(qǐng)人須向PMDA報(bào)告藥物不良反應(yīng)，并向臨床試驗(yàn)實(shí)施機(jī)構(gòu)提供藥物安全信息。根據(jù)PMDA審查部的指示，臨床試驗(yàn)實(shí)施機(jī)構(gòu)應(yīng)對(duì)拓展性臨床試驗(yàn)實(shí)施情況至少進(jìn)行一次統(tǒng)計(jì)和報(bào)告。此外，由于拓展性臨床試驗(yàn)用藥物未獲批上市，從確?；颊哂盟幇踩慕嵌瘸霭l(fā)，實(shí)施地點(diǎn)應(yīng)為進(jìn)行該藥物臨床試驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，原則上應(yīng)由具有該藥物用藥經(jīng)驗(yàn)并對(duì)該藥物的不良事件有足夠認(rèn)識(shí)的人員實(shí)施，由該藥物臨床試驗(yàn)的主要研究者或次級(jí)研究者組織開(kāi)展。

2. 3 加拿大特別準(zhǔn)入計(jì)劃

加拿大《食品藥品法》（Food and Drugs Act，R.S.C.， 1985， c. F-27）明確了提供緊急治療用新藥的規(guī)定。《食品藥品條例》（Food and Drug Regulations）C.08.010和C.08.011部分對(duì)此作了較為細(xì)致的規(guī)定，后通過(guò)《特別準(zhǔn)入計(jì)劃指南》對(duì)該制度的適用作了更為詳細(xì)的規(guī)定。衛(wèi)生部長(zhǎng)可向藥品生產(chǎn)企業(yè)簽發(fā)授權(quán)書，授權(quán)其向執(zhí)業(yè)醫(yī)師提供指定數(shù)量的研究性新藥，用于緊急治療由該執(zhí)業(yè)醫(yī)師醫(yī)治的患者。

2. 3. 1 適用條件

SAP的適用場(chǎng)景是醫(yī)療緊急情況，即針對(duì)常規(guī)療法失敗、不適合，或無(wú)法通過(guò)市場(chǎng)或臨床試驗(yàn)獲得治療的嚴(yán)重或危及生命的疾病的患者，可通過(guò)SAP獲得非市場(chǎng)銷售的藥物。除未經(jīng)獲批上市的藥物外，上市后被召回的藥物也可通過(guò)SAP獲得。衛(wèi)生部?jī)?nèi)部數(shù)據(jù)庫(kù)“特別準(zhǔn)入管理系統(tǒng)（special access management system， SAMS）”會(huì)以動(dòng)態(tài)清單的方式列舉了所有符合SAP資格的藥物。

2. 3. 2 申請(qǐng)主體

SAP的申請(qǐng)人是執(zhí)業(yè)醫(yī)師。衛(wèi)生部將SAMS開(kāi)放給藥品生產(chǎn)企業(yè)，執(zhí)業(yè)醫(yī)師可在申請(qǐng)前聯(lián)系藥品生產(chǎn)企業(yè)或衛(wèi)生部來(lái)查看擬用藥物是否符合條件。執(zhí)業(yè)醫(yī)師需向衛(wèi)生部提交醫(yī)療緊急情況的詳細(xì)信息、所需藥物的數(shù)量、有關(guān)藥物使用、安全性和療效的詳細(xì)信息以及藥物收貨人的姓名和地址等材料。針對(duì)需要立即救治的醫(yī)療緊急情況，執(zhí)業(yè)醫(yī)師可通過(guò)電話向衛(wèi)生部申請(qǐng)。此外，執(zhí)業(yè)醫(yī)師還可向衛(wèi)生部提出未來(lái)使用申請(qǐng)，以應(yīng)對(duì)當(dāng)前還不存在特定或特定數(shù)量的患者，但未來(lái)極有可能發(fā)生的醫(yī)療緊急情況。

加拿大允許外國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)在加拿大預(yù)置還未在加拿大上市的藥物。在執(zhí)業(yè)醫(yī)師提出申請(qǐng)前，外國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)可向衛(wèi)生部提出申請(qǐng)，說(shuō)明理由，并通過(guò)加拿大藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)預(yù)置未上市藥物。當(dāng)衛(wèi)生部收到并批準(zhǔn)執(zhí)業(yè)醫(yī)師的SAP申請(qǐng)后，預(yù)置藥物才能允許使用。

2. 3. 3 審查程序

衛(wèi)生部收到申請(qǐng)后，首先進(jìn)行篩選審查，材料完備的申請(qǐng)進(jìn)入后續(xù)審查，不完備的將告知執(zhí)業(yè)醫(yī)師補(bǔ)充提交。隨后采取分流機(jī)制，對(duì)于緊急申請(qǐng)，衛(wèi)生部會(huì)優(yōu)先處理；對(duì)于一般申請(qǐng)，通常在收到申請(qǐng)后一個(gè)工作日內(nèi)處理；對(duì)于新藥申請(qǐng)，處理時(shí)間將會(huì)延長(zhǎng)。衛(wèi)生部基于醫(yī)療緊急情況、替代藥物的市場(chǎng)獲得性以及有關(guān)藥物使用、安全性和療效的信息三方面進(jìn)行審查。但對(duì)于有關(guān)藥物使用、安全性和療效的信息的真實(shí)性、準(zhǔn)確性，以及藥物使用的風(fēng)險(xiǎn)和獲益，衛(wèi)生部均不予全面評(píng)估和審查，而是由執(zhí)業(yè)醫(yī)師在為患者提出申請(qǐng)時(shí)慎重考慮與衡量。

2. 3. 4 審評(píng)結(jié)果

衛(wèi)生部審查后，會(huì)給出“授權(quán)、補(bǔ)充、取消、撤銷、拒絕”五種審評(píng)結(jié)果。若提交信息符合SAP標(biāo)準(zhǔn)，衛(wèi)生部將會(huì)簽發(fā)授權(quán)書，發(fā)送給藥品生產(chǎn)企業(yè)，同時(shí)將副本發(fā)送給執(zhí)業(yè)醫(yī)師。授權(quán)書包含以下信息：①執(zhí)業(yè)醫(yī)師的姓名；②運(yùn)送藥物的人員的姓名、地址；③藥物名稱及其適應(yīng)證；④藥物數(shù)量。執(zhí)業(yè)醫(yī)師需向衛(wèi)生部說(shuō)明收到的研究性新藥的數(shù)量。若提交信息不完整，執(zhí)業(yè)醫(yī)師可補(bǔ)充提交。若藥品生產(chǎn)企業(yè)無(wú)法通過(guò)SAP途徑提供藥物或該藥物已上市，衛(wèi)生部會(huì)直接取消申請(qǐng)。若執(zhí)業(yè)醫(yī)師主動(dòng)撤回申請(qǐng)，衛(wèi)生部將視該申請(qǐng)未提交。若已有替代療法，或藥物使用及其他信息不支持在醫(yī)療緊急情況下使用該藥物，又或提交信息不符合SAP標(biāo)準(zhǔn)，衛(wèi)生部將會(huì)拒絕簽發(fā)授權(quán)書。但在衛(wèi)生部考慮拒絕申請(qǐng)時(shí)，會(huì)為執(zhí)業(yè)醫(yī)師提供發(fā)表意見(jiàn)的機(jī)會(huì)，啟動(dòng)復(fù)議審查程序。該程序由一名復(fù)議審查員獨(dú)立審查，并直接與執(zhí)業(yè)醫(yī)師溝通。復(fù)議審查員對(duì)通過(guò)該程序獲取到的信息進(jìn)行審查后，若認(rèn)為符合SAP標(biāo)準(zhǔn)，則會(huì)簽發(fā)授權(quán)書，若不符合，則會(huì)拒絕申請(qǐng)。

2. 3. 5 保障措施

執(zhí)業(yè)醫(yī)師需向衛(wèi)生部和藥品生產(chǎn)企業(yè)提供一份關(guān)于藥物使用情況的報(bào)告，包括不良反應(yīng)。如果是嚴(yán)重或非預(yù)期藥物不良反應(yīng)，執(zhí)業(yè)醫(yī)師需在獲知后15天內(nèi)上報(bào)；如果是危及生命的藥物不良反應(yīng)，則需在獲知后7天內(nèi)上報(bào)。藥品生產(chǎn)企業(yè)收到藥物不良反應(yīng)報(bào)告后，能夠跟蹤這些信息并對(duì)臨床研究作出調(diào)整，進(jìn)一步確證藥物的安全性和有效性。如果衛(wèi)生部要求對(duì)收到的藥物進(jìn)行核算，執(zhí)業(yè)醫(yī)師還需保證存在準(zhǔn)確記錄以供查閱。

3 中國(guó)拓展性臨床試驗(yàn)制度現(xiàn)狀

中國(guó)拓展性臨床試驗(yàn)制度起步較晚。2017年，中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》，第七條明確提出支持拓展性臨床試驗(yàn)，這是中國(guó)首次提出拓展性臨床試驗(yàn)。同年原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《拓展性同情使用臨床試驗(yàn)用藥物管理辦法（征求意見(jiàn)稿）》，對(duì)申請(qǐng)人、適用條件、審批原則進(jìn)行了初步規(guī)定和方向性的指導(dǎo)，但正式文件至今仍尚未出臺(tái)。2019年新修訂的《藥品管理法》第二十三條增加拓展性臨床試驗(yàn)條款，這標(biāo)志著中國(guó)首次以立法形式確立拓展性臨床試驗(yàn)制度。2022年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《藥品管理法實(shí)施條例（修訂草案征求意見(jiàn)稿）》，第一百條在《藥品管理法》的基礎(chǔ)上對(duì)同情用藥作出稍為細(xì)致的規(guī)定，但該條例至今也尚未正式頒布。地方層面，深圳于2023年3月1日起實(shí)施《深圳經(jīng)濟(jì)特區(qū)細(xì)胞和基因產(chǎn)業(yè)促進(jìn)條例》，該條例對(duì)細(xì)胞和基因藥物拓展性臨床試驗(yàn)的適用條件、與監(jiān)管部門的溝通、知情同意以及退出和終止作出了規(guī)定。上海于2022年印發(fā)《上海市促進(jìn)細(xì)胞治療科技創(chuàng)新與產(chǎn)業(yè)發(fā)展行動(dòng)方案（2022—2024年）》，作出與《藥品管理法》相同的規(guī)定。

截至目前，《藥品管理法》第二十三條是拓展性臨床試驗(yàn)制度在國(guó)家層面唯一生效的法律依據(jù)。該條款對(duì)這一制度的適用條件和原則僅作了概括性的規(guī)定。適用條件方面，客體為處于臨床試驗(yàn)階段的藥物，對(duì)象為患有嚴(yán)重危及生命且尚無(wú)有效治療手段的疾病的患者或患者群組，地點(diǎn)為開(kāi)展該藥物臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)。適用原則方面，拓展性臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)患者知情同意、符合倫理原則且有獲益的可能性，同時(shí)還需經(jīng)審查后才能實(shí)施。但從上述內(nèi)容可以看出，該規(guī)定可操作性較弱，難以對(duì)這一制度在實(shí)踐中的運(yùn)轉(zhuǎn)提供指導(dǎo)。

4 美國(guó)、日本、加拿大和中國(guó)拓展性臨床試驗(yàn)制度比較分析

美國(guó)、日本和加拿大通過(guò)法律、規(guī)章以及指南為拓展性臨床試驗(yàn)設(shè)定了詳盡的條件和程序，在促進(jìn)用藥可及性的同時(shí)，致力于保障公眾健康。從比較法的角度，我國(guó)缺少具有可操作性的規(guī)定來(lái)明確和完善拓展性臨床試驗(yàn)的適用條件和類型、申請(qǐng)主體、審查主體、審查內(nèi)容、風(fēng)險(xiǎn)防范措施等內(nèi)容[4]。

目標(biāo)患者方面，美國(guó)作了分類及其數(shù)量限制，并確定了IND和方案兩種提交方式；中國(guó)和加拿大未做分類，但也允許群組患者申請(qǐng)拓展用藥；而日本僅允許單個(gè)患者申請(qǐng)。保障措施方面，美國(guó)、日本和加拿大均為申請(qǐng)人設(shè)定了不良反應(yīng)報(bào)告的義務(wù)。除此，三者的差異主要體現(xiàn)在申請(qǐng)和審批方面，可總結(jié)為三種路徑。相較而言，中國(guó)《藥品管理法》雖規(guī)定拓展性臨床試驗(yàn)的實(shí)施需經(jīng)審查，但目前尚沒(méi)有相關(guān)規(guī)范來(lái)明確其審查主體和內(nèi)容。

美國(guó)為雙通道申請(qǐng)，雙重審批路徑，即執(zhí)業(yè)醫(yī)師或新藥申辦者均可提出申請(qǐng)，除緊急情況外，均需藥品監(jiān)管部門和倫理委員會(huì)審查通過(guò)，方可實(shí)施。

日本為單通道申請(qǐng)路徑，該路徑僅允許患者的主治醫(yī)師向臨床試驗(yàn)申辦者申請(qǐng)開(kāi)展拓展性臨床試驗(yàn)，申辦者同意后即可開(kāi)展，無(wú)須監(jiān)管部門和倫理委員會(huì)審查審批。但當(dāng)申辦者以制度適用性理由拒絕申請(qǐng)時(shí)，主治醫(yī)師可向MHLW申請(qǐng)復(fù)核。

加拿大為單通道申請(qǐng)審批路徑，由執(zhí)業(yè)醫(yī)師向衛(wèi)生部提交申請(qǐng)，衛(wèi)生部審查后，決定是否授權(quán)。然而對(duì)于拓展用藥的風(fēng)險(xiǎn)、收益和知情同意等內(nèi)容，并不由倫理委員會(huì)審查，而是由執(zhí)業(yè)醫(yī)師考量。同時(shí)，執(zhí)業(yè)醫(yī)師具有參與復(fù)議審查程序的權(quán)利，且該程序無(wú)須執(zhí)業(yè)醫(yī)師申請(qǐng)啟動(dòng)，而是當(dāng)衛(wèi)生部擬拒絕申請(qǐng)時(shí)，自動(dòng)啟動(dòng)。

美國(guó)對(duì)拓展性臨床試驗(yàn)的監(jiān)管態(tài)度最為審慎，制度規(guī)定也最為完備。每年有一千多例拓展用藥實(shí)施[10]，F(xiàn)DA作為拓展使用的守門人，促進(jìn)了患者通過(guò)合法途徑獲得試驗(yàn)性藥物，保障了制度的規(guī)范化運(yùn)行。加拿大衛(wèi)生部的復(fù)議審查與日本MHLW的復(fù)核審查對(duì)拓展性臨床試驗(yàn)的實(shí)施具有共同的促進(jìn)作用。加拿大衛(wèi)生部官網(wǎng)公布的數(shù)據(jù)顯示，衛(wèi)生部平均每月收到約一千份申請(qǐng)，其高效的事前審查進(jìn)一步促進(jìn)了SAP的申請(qǐng)。而日本拓展性臨床試驗(yàn)制度尚處于發(fā)展階段，MHLW的復(fù)核審查結(jié)果不具有強(qiáng)制性，監(jiān)管部門多以行政指導(dǎo)的形式參與其中，拓展用藥實(shí)施較少，如PMDA官網(wǎng)公布的拓展性臨床試驗(yàn)基本信息中，2023年僅有6例。

倫理委員會(huì)的審查對(duì)平衡患者拓展使用臨床試驗(yàn)藥物的風(fēng)險(xiǎn)與收益至關(guān)重要。在臨床研究中，倫理委員會(huì)的審查是國(guó)際默認(rèn)的科研準(zhǔn)則[11]，但拓展性臨床試驗(yàn)異于臨床研究，實(shí)施拓展性臨床試驗(yàn)是否要通過(guò)倫理委員會(huì)的審查依據(jù)各國(guó)的規(guī)定，如日本和加拿大就未規(guī)定需倫理委員會(huì)審查通過(guò)后才能實(shí)施拓展性臨床試驗(yàn)。中國(guó)雖規(guī)定拓展性臨床試驗(yàn)需符合倫理原則，但未明確倫理性的合乎與否是由倫理委員會(huì)審查決定還是由申請(qǐng)人自行權(quán)衡和考量。相較而言，美國(guó)規(guī)定由倫理委員會(huì)審查通過(guò)才能實(shí)施的舉措最能有效降低拓寬用藥渠道可能產(chǎn)生的用藥風(fēng)險(xiǎn)。

5 美國(guó)、日本和加拿大拓展性臨床試驗(yàn)制度對(duì)中國(guó)的啟示

保障特殊患者的用藥可及性與生命健康是一個(gè)社會(huì)問(wèn)題，需要國(guó)家的干預(yù)，建議相關(guān)部門盡快頒布以《藥品管理法》《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》等為依據(jù)的規(guī)章或規(guī)范性文件，指導(dǎo)拓展性臨床試驗(yàn)的有效運(yùn)行。

5. 1 細(xì)化適用條件

《藥品管理法》第二十三條規(guī)定拓展性臨床試驗(yàn)的適用對(duì)象為患有 “嚴(yán)重危及生命且尚無(wú)有效治療手段的疾病”的患者，這一規(guī)定僅明確了患者的納入范圍，而拓展性臨床試驗(yàn)的實(shí)施還需考慮這一試驗(yàn)?zāi)芊癖辉试S開(kāi)展。因此，在上述規(guī)定的基礎(chǔ)上還應(yīng)當(dāng)明確以下兩點(diǎn)：①使用試驗(yàn)性藥物的獲益將大于疾病本身的風(fēng)險(xiǎn)和使用該藥物的風(fēng)險(xiǎn)；②拓展性臨床試驗(yàn)的實(shí)施不會(huì)影響常規(guī)臨床試驗(yàn)的開(kāi)啟、實(shí)施、終止。

5. 2 界定拓展用藥的類型

拓展性臨床試驗(yàn)?zāi)軌蛴行ПＵ掀椒€(wěn)時(shí)期終末期患者和突發(fā)公共衛(wèi)生事件處置時(shí)期患者的用藥可及性。為使該制度良好運(yùn)行，首先應(yīng)當(dāng)明確拓展用藥的類型，劃定目標(biāo)患者的范圍，界定拓展用藥的準(zhǔn)入門檻[12]。一方面，如果僅為單個(gè)患者開(kāi)放拓展用藥通道，恐難以切實(shí)提高患者的用藥可及性；另一方面，公共衛(wèi)生事件的全球化屬性越來(lái)越明顯，中國(guó)也應(yīng)當(dāng)考慮大規(guī)?；颊叩耐卣褂盟?。若對(duì)不同患者規(guī)模的拓展用藥申請(qǐng)實(shí)行單一管理，將不利于風(fēng)險(xiǎn)的科學(xué)防范和該制度的高效實(shí)施。美國(guó)依據(jù)患者數(shù)量對(duì)拓展使用實(shí)行分類管理，中國(guó)可以參考該模式，分為單個(gè)患者、中等規(guī)模患者群體、治療性拓展用藥三種類型，實(shí)行分類管理，靈活設(shè)計(jì)適用程序。

拓展性臨床試驗(yàn)的設(shè)立目的是使危重癥患者盡早獲得藥物治療，相關(guān)部門的審查會(huì)不可避免地延緩?fù)卣褂盟幍氖┱惯M(jìn)度，可能延誤最佳治療時(shí)機(jī)。因此，有必要為緊急情況下的個(gè)體患者拓展用藥提供簡(jiǎn)潔方法進(jìn)行申請(qǐng)、審批和答復(fù)，建立高效便捷的申請(qǐng)通道[13]。同時(shí)，拓展用藥的風(fēng)險(xiǎn)毋庸贅述，開(kāi)展治療性拓展用藥時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)督力度，警惕其對(duì)藥品行業(yè)穩(wěn)健發(fā)展的影響，防范由此引發(fā)的非科學(xué)結(jié)果。鑒于此，可限制治療性拓展用藥僅適用于突發(fā)公共衛(wèi)生事件的場(chǎng)景，參考研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)（Investigator-Initiated Trial，IIT），突發(fā)公共衛(wèi)生事件時(shí)，可由國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)或其他部門牽頭組織全國(guó)范圍內(nèi)的臨床研究，以此平衡用藥安全與用藥可及性，個(gè)人利益與公共利益。

5. 3 明確申請(qǐng)主體

2017年中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《拓展性同情使用臨床試驗(yàn)用藥物管理辦法（征求意見(jiàn)稿）》將申請(qǐng)人限于藥品注冊(cè)申請(qǐng)人，但正式文件至今仍未出臺(tái)。拓展用藥的初衷是基于對(duì)危重癥患者的人道主義關(guān)懷，平衡患者用藥安全與用藥可及性是拓展用藥的關(guān)鍵。相較而言，申辦者更熟悉藥物的藥理、療效及不良反應(yīng)，具備藥物警戒能力，也可以在擬定臨床試驗(yàn)方案時(shí)就考慮拓展用藥的可能性，助力拓展用藥更早啟動(dòng)。而執(zhí)業(yè)醫(yī)師對(duì)患者病情、體征的認(rèn)識(shí)、藥物作用的臨床經(jīng)驗(yàn)以及收益和風(fēng)險(xiǎn)的判斷則更為全面、客觀。從拓展用藥的安全性出發(fā)，申辦者和執(zhí)業(yè)醫(yī)師均具有作為申請(qǐng)人的合理性。立足于中國(guó)實(shí)際，該制度尚處于起步階段，終末期患者用藥需求較高，由申辦者和執(zhí)業(yè)醫(yī)師作為申請(qǐng)人，建立雙通道申請(qǐng)機(jī)制有利于促進(jìn)患者的用藥可及性。

申請(qǐng)人愿意為患者申請(qǐng)拓展用藥是啟動(dòng)該制度的第一步，也是關(guān)鍵之處。而實(shí)踐中，申辦者極有可能會(huì)因?yàn)榭赡艹霈F(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)而面臨負(fù)面公關(guān)危機(jī)，或拓展性臨床試驗(yàn)獲利極低，抑或拓展使用的數(shù)據(jù)不能作為證明藥品安全性、有效性的證據(jù)等問(wèn)題而不愿意發(fā)起申請(qǐng)[14]。醫(yī)師也可能會(huì)因?yàn)闆](méi)有足夠的精力和激勵(lì)機(jī)制、煩瑣的申請(qǐng)程序、有限的專業(yè)知識(shí)與能力、缺位的醫(yī)療機(jī)構(gòu)供資政策和支持系統(tǒng)以及可能出現(xiàn)的用藥風(fēng)險(xiǎn)，而拒絕申請(qǐng)或不愿主動(dòng)告知患者[15]。對(duì)此，有必要制定相關(guān)措施來(lái)解決申請(qǐng)難的問(wèn)題，可通過(guò)允許申辦者使用拓展用藥數(shù)據(jù)、簡(jiǎn)化申請(qǐng)流程、設(shè)立激勵(lì)措施、明確責(zé)任豁免、提供指導(dǎo)服務(wù)、完善醫(yī)保支付等措施鼓勵(lì)行業(yè)參與，切實(shí)提高申請(qǐng)意愿。

5. 4 明晰審查主體及審查內(nèi)容

《藥品管理法》要求藥品上市前具備安全性、有效性和質(zhì)量可控性，防止不安全、無(wú)效，甚至虛假的藥品進(jìn)入市場(chǎng)銷售，影響公眾的健康及生命[16]。規(guī)范、科學(xué)的臨床試驗(yàn)保證了藥物的安全性、有效性。而拓展性臨床試驗(yàn)用藥物尚沒(méi)有完整的安全性、有效性數(shù)據(jù)證明，較易產(chǎn)生損害性風(fēng)險(xiǎn)?！端幤饭芾矸ā芬?guī)定拓展用藥應(yīng)當(dāng)滿足 “經(jīng)醫(yī)學(xué)觀察可能獲益，并且符合倫理原則”的必要條件，“經(jīng)審查，知情同意后”方能開(kāi)展，但這一規(guī)定并未明晰審查主體及審查內(nèi)容。合理借鑒美國(guó)、加拿大的經(jīng)驗(yàn)，立足于中國(guó)實(shí)際，應(yīng)當(dāng)以包容審慎的監(jiān)管態(tài)度對(duì)該制度的適用建立明確的監(jiān)管路徑，同時(shí)注重倫理審查，可以參考適用臨床試驗(yàn)的審查方式，由藥品監(jiān)管部門和倫理委員會(huì)分別審查[4]，兼顧科學(xué)與倫理，平衡監(jiān)管與促進(jìn)，提高用藥可及性、拓寬患者獲得藥物的合法途徑的同時(shí)，確保其不被濫用[17]。

拓展性臨床試驗(yàn)應(yīng)被視為臨床試驗(yàn)的特殊形式，必須有藥品監(jiān)管部門的介入與干預(yù)。若沒(méi)有監(jiān)管部門的最低安全保障，相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)則全由研究者和其所在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)承擔(dān)，這不僅不利于風(fēng)險(xiǎn)防范，還會(huì)加重申請(qǐng)難的問(wèn)題。因此，應(yīng)在規(guī)章或規(guī)范性文件中明確由藥審中心對(duì)拓展用藥申請(qǐng)的合法性、合規(guī)性進(jìn)行審查，建立溝通交流機(jī)制，并承擔(dān)最低安全保障責(zé)任，設(shè)置相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，如至少經(jīng)過(guò)Ⅰ期臨床試驗(yàn)，提供初步的安全性、有效性數(shù)據(jù)等[16]。

不同于超說(shuō)明書用藥，拓展性臨床試驗(yàn)的適用客體為臨床試驗(yàn)藥物，患者因此面臨較高的損害性風(fēng)險(xiǎn)，故拓展性臨床試驗(yàn)也應(yīng)遵守臨床研究的準(zhǔn)則，必須有倫理委員會(huì)的審查環(huán)節(jié)，對(duì)申請(qǐng)的科學(xué)性、倫理性進(jìn)行審查，具體包括審核醫(yī)師資質(zhì)、知情同意、平衡收益與風(fēng)險(xiǎn)等內(nèi)容，以此盡可能降低風(fēng)險(xiǎn)，切實(shí)保障患者權(quán)益。

5. 5 厘定各方主體的責(zé)任

拓展性臨床試驗(yàn)的實(shí)質(zhì)是尋求患者用藥的可及性和及時(shí)性與藥品行業(yè)發(fā)展的穩(wěn)健性和安全性的平衡，在藥品安全風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)管防控與患者個(gè)體及時(shí)救治的需要間實(shí)現(xiàn)統(tǒng)一[18]。為防止發(fā)生藥害事件，除通過(guò)獲批開(kāi)展的藥物臨床試驗(yàn)獲得藥物外，未經(jīng)監(jiān)管部門審批許可，患者不能使用研究性藥物，這保證了藥品行業(yè)發(fā)展的穩(wěn)健性和更廣泛群眾的用藥安全。然而從保障健康權(quán)與生命權(quán)的角度出發(fā)，少數(shù)患者的用藥可及性也應(yīng)被關(guān)注和重視，而為切實(shí)保障其生命健康，就必須平衡拓展用藥的風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)期治療效果。故而拓展性臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)防范可從以下兩個(gè)維度出發(fā)，一是避免拓展用藥阻礙臨床試驗(yàn)進(jìn)展，保障藥品發(fā)展的穩(wěn)健性、安全性；二是降低患者拓展用藥的風(fēng)險(xiǎn)，保障少數(shù)患者的生命健康權(quán)益。

首先，臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)多為隨機(jī)、雙盲、安慰劑或標(biāo)準(zhǔn)治療對(duì)照，患者有可能被分配到安慰劑或標(biāo)準(zhǔn)治療組[19]。為規(guī)避被分配到安慰劑組而無(wú)法獲得藥物治療的風(fēng)險(xiǎn)，患者更傾向于尋求拓展用藥，而非入組臨床試驗(yàn)。無(wú)法招募到足夠數(shù)量的受試者將會(huì)延緩臨床試驗(yàn)的進(jìn)程，繼而阻礙新藥研發(fā)。因此，拓展性臨床試驗(yàn)的適用條件之一便是無(wú)法入組臨床試驗(yàn)。這一標(biāo)準(zhǔn)使得臨床試驗(yàn)不會(huì)因入組受試者數(shù)量受到影響，但無(wú)法保證拓展用藥實(shí)施過(guò)程中不會(huì)出現(xiàn)影響臨床試驗(yàn)的其他因素。因此，一旦發(fā)現(xiàn)拓展性臨床試驗(yàn)將會(huì)阻礙臨床試驗(yàn)的進(jìn)展時(shí)，應(yīng)當(dāng)立即調(diào)整、暫停或終止拓展用藥，確保臨床試驗(yàn)順利進(jìn)行。

其次，明確申請(qǐng)人、研究者、監(jiān)管部門的責(zé)任能夠有效防范拓展用藥帶來(lái)的安全性風(fēng)險(xiǎn)。申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)及時(shí)記錄藥物分發(fā)、回收、追溯的相關(guān)數(shù)據(jù)，并將實(shí)施情況和不良事件上報(bào)給監(jiān)管部門，若拓展用藥超過(guò)一年，還應(yīng)當(dāng)提交年度報(bào)告。研究者一般指實(shí)施拓展性臨床試驗(yàn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)和責(zé)任醫(yī)師，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行安全性風(fēng)險(xiǎn)的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)和實(shí)時(shí)報(bào)告，并與申請(qǐng)人及時(shí)溝通。監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測(cè)拓展性臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)及其實(shí)施情況并及時(shí)作出調(diào)整，加強(qiáng)事中、事后監(jiān)管。拓展性臨床試驗(yàn)的申請(qǐng)、審批、實(shí)施，需要患者、申辦者、醫(yī)師、監(jiān)管部門、倫理委員會(huì)以及研究者風(fēng)險(xiǎn)共擔(dān)，從源頭處提高風(fēng)險(xiǎn)防控能力，最大程度降低風(fēng)險(xiǎn)。

6 結(jié)語(yǔ)

在推進(jìn)實(shí)施健康中國(guó)戰(zhàn)略的進(jìn)程中，促進(jìn)患者用藥可及性是保障患者生命健康，促進(jìn)全民健康的重要一環(huán)。拓展性臨床試驗(yàn)制度的構(gòu)建是促進(jìn)特殊患者用藥可及性提升的必要路徑。而這一制度的有效實(shí)施及其所追求的價(jià)值目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)需要明確、細(xì)化的規(guī)范予以支撐和指引，以此避免出現(xiàn)患者求助無(wú)門的困境和法形同虛設(shè)的窘境，并進(jìn)一步促進(jìn)患者用藥可及性的提升，保障藥品行業(yè)的穩(wěn)健發(fā)展，助力全民健康目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)。

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