〔摘要〕研究者發(fā)起的臨床研究是涉及以人為研究參與者的科技活動的重要組成部分，其中高質(zhì)量的研究者發(fā)起的臨床研究在條件許可時(shí)可用于支持藥物、醫(yī)療器械等產(chǎn)品上市、注冊申請。目前研究者發(fā)起的臨床研究與企業(yè)發(fā)起的臨床試驗(yàn)有著巨大差距，未上市產(chǎn)品用于研究者發(fā)起的臨床研究存在法規(guī)尚不支持、研究經(jīng)費(fèi)支持力度不足、臨床研究管理部門能力有待提升、臨床研究專業(yè)化團(tuán)隊(duì)薄弱、倫理審查難以匹配需求等問題?？赏ㄟ^完善法規(guī)并小范圍先行試行、保障充足的研究經(jīng)費(fèi)、加強(qiáng)臨床研究管理體系建設(shè)、打造臨床研究專業(yè)化團(tuán)隊(duì)、確保倫理審查質(zhì)量和嚴(yán)格跟蹤審查、從倫理審查向研究參與者保護(hù)體系轉(zhuǎn)變、加強(qiáng)培訓(xùn)研究者等措施應(yīng)對挑戰(zhàn)。倫理委員會應(yīng)嚴(yán)格審查風(fēng)險(xiǎn)獲益比，知情同意，研究經(jīng)費(fèi)，損害的賠償，研究團(tuán)隊(duì)成員資質(zhì)和設(shè)備，利益沖突管理等要點(diǎn)。

〔關(guān)鍵詞〕研究者發(fā)起的臨床研究；未上市產(chǎn)品；倫理審查；倫理委員會

〔中圖分類號〕R-052 〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A 〔文章編號〕1001-8565（2025）01-0031-09

DOI： 10. 12026/j. issn. 1001-8565. 2025. 01. 05

【基金項(xiàng)目】 2022年陸軍軍醫(yī)大學(xué)人文社會科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目“我市涉及人的健康相關(guān)研究倫理治理的現(xiàn)狀與對策研究”（2022XRW02）

Challenges， countermeasures， and key points of ethics review in investigator-initiated clinical trials of unlisted products

NIAN Honglei1， LI Jihong1， ZHOU Jiyin2

（1. Office of Ethics Committee， Beijing Shijitan Hospital， Capital Medical University， Beijing 100038，China； 2. Clinical Medical Research Center， the Second Affiliated Hospital of Army Medical University，Chongqing 400037， China）

Abstract： Investigator-initiated clinical trials（ IIT） are an important part of scientific and technological activities involving human study participants. Among them， high-quality IIT can be used to support the marketing and registration application of drugs， medical devices， and other products when conditions permit. Currently， there is a huge gap between IIT and industry-initiated clinical trials. The use of unlisted products in IIT has problems， such as lack of regulatory support， insufficient research funding support， the need to improve the ability of clinical research management departments， the weakness of professional clinical research teams，and the difficulty of ethics review to match the demands. The challenges could be addressed by improving regulations and conducting pilot trials on a small scale， guaranteeing adequate research funding， strengthening the construction of clinical research management systems， building professional clinical research teams，ensuring the quality of ethical reviews and strict follow-up reviews， shifting from ethical reviews to a system for protecting research participants， and reinforcing training for researchers. Ethics committees should strictly review key points， such as the risk-benefit ratio， informed consent， research funding， compensation for damages， qualifications and equipment of research team members， and management of conflict of interest.

Keywords： investigator-initiated clinical trial； unlisted product； ethical review； ethics committee

研究者發(fā)起的臨床研究（investigator-initiated clinical trials，IIT）是發(fā)揮研究者主觀能動性和創(chuàng)造力的有效路徑，IIT通常是企業(yè)發(fā)起的臨床試驗(yàn)未涉及的領(lǐng)域，不是商業(yè)導(dǎo)向臨床研究的主要焦點(diǎn)問題，而以確認(rèn)、改進(jìn)臨床中與診斷、治療、預(yù)防相關(guān)的重要問題為目的[1]，解決的臨床問題較臨床試驗(yàn)更多樣。IIT與臨床試驗(yàn)并行，兩者相輔相成，互為補(bǔ)充。由于IIT不是完全由企業(yè)贊助的，因此研究結(jié)果更加公正[2]。高質(zhì)量IIT亦可用于支持新的適應(yīng)證或作為注冊許可的一部分[2]，對于醫(yī)療學(xué)術(shù)、產(chǎn)業(yè)方面都有促進(jìn)作用。

中國臨床資源豐富，開展臨床研究優(yōu)勢明顯，2014年中國在Clinical Trials.gov上注冊的IIT項(xiàng)目數(shù)為686項(xiàng)，而2023年注冊數(shù)為1 976項(xiàng)，在一定程度上反映了中國IIT正處于蓬勃發(fā)展中。由于IIT的設(shè)計(jì)、實(shí)施及質(zhì)量與臨床試驗(yàn)存在巨大差異，使得監(jiān)管部門、企業(yè)和研究者在利用IIT支持藥物、醫(yī)療器械等產(chǎn)品研發(fā)時(shí)還存在顧慮。同時(shí)，由于現(xiàn)行法規(guī)如《醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開展研究者發(fā)起的臨床研究管理辦法》（以下簡稱“《管理辦法》”）僅允許使用已上市產(chǎn)品開展IIT，中國尚不允許未上市產(chǎn)品用于IIT，醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)審查過程就會面臨挑戰(zhàn)。

1 IIT用于支持藥物、醫(yī)療器械等產(chǎn)品研發(fā)的現(xiàn)狀

高質(zhì)量IIT可以作為藥品上市評審的直接證據(jù)或重要參考，尤其是在藥品擴(kuò)大適應(yīng)證方面具有較廣泛的應(yīng)用。在早期研究中基于Ⅰ期臨床試驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)的問題，設(shè)計(jì)IIT方案，再根據(jù)IIT的結(jié)果指導(dǎo)Ⅱ期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施，是臨床常見的研究思路，相關(guān)的IIT結(jié)果亦可用于支持藥物研發(fā)。產(chǎn)品上市后，為了擴(kuò)大適用范圍、延長產(chǎn)品生命周期，需要不斷推出新的適應(yīng)證，基于風(fēng)險(xiǎn)和投入產(chǎn)出考慮，IIT成為藥品上市后拓展新適應(yīng)證的重要方式，IIT是申報(bào)新適應(yīng)證Ⅱ期臨床試驗(yàn)的重要依據(jù)。原國家食品藥品監(jiān)督管理局在2012年發(fā)布的《已上市抗腫瘤藥物增加新適應(yīng)證技術(shù)指導(dǎo)原則》中指出，符合藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范的高質(zhì)量 IIT數(shù)據(jù)，可用于藥品注冊審評或支持已上市抗腫瘤藥品增加腫瘤領(lǐng)域新適應(yīng)證。在細(xì)胞治療領(lǐng)域，中國臨床研究監(jiān)管實(shí)行“雙軌制”，《體細(xì)胞臨床研究工作指引（試行）》指出，滿足一定條件的醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)可以在臨床試驗(yàn)前開展早期探索性IIT，能夠進(jìn)行初步的數(shù)據(jù)收集以及對體細(xì)胞治療產(chǎn)品進(jìn)行安全性和有效性的初步驗(yàn)證，為臨床試驗(yàn)指引方向，并提供支持、促進(jìn)轉(zhuǎn)化，細(xì)胞治療產(chǎn)品研發(fā)企業(yè)向國家藥品監(jiān)督管理局提出藥物臨床試驗(yàn)申請時(shí)，可利用已獲得的IIT數(shù)據(jù)作為重要證據(jù)。但對于醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)的等級、醫(yī)療水平、臨床研究水平、設(shè)備和研究人員、研究經(jīng)費(fèi)、研究質(zhì)量控制體系、研究參與者權(quán)益保護(hù)等方面有嚴(yán)格規(guī)定。

在2021年，美國食品藥品監(jiān)督管理局基于一項(xiàng)IIT的數(shù)據(jù)，批準(zhǔn)普樂可復(fù)與其他免疫抑制性藥物聯(lián)用，預(yù)防接受肺移植的成人和兒科患者的器官排斥反應(yīng)[3]。歐洲藥品質(zhì)量管理局基于一項(xiàng)IIT的結(jié)果，批準(zhǔn)美羅華（利妥昔單抗）擴(kuò)展適應(yīng)證用于治療成人尋常型天皰瘡患者[4]。2023年1月，日本藥品醫(yī)療器械管理局基于一項(xiàng)日本國內(nèi)由研究者發(fā)起的Ⅱ期單臂臨床試驗(yàn)結(jié)果，批準(zhǔn)溶瘤病毒藥物Teserpaturev（G47？，DS-1647）用于治療惡性、復(fù)發(fā)性神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞上市申請[5]；2023年9月，又基于一項(xiàng)日本國內(nèi)由研究者發(fā)起的開放性單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，全球首次批準(zhǔn)了注射用“帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+透明質(zhì)酸酶α”新適應(yīng)證上市許可，用于癌癥化療后進(jìn)展的HER2陽性、不可切除的晚期或復(fù)發(fā)性結(jié)直腸癌[6]。

2018年，原國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心基于3項(xiàng)IIT提供的強(qiáng)有力的證據(jù)，批準(zhǔn)貝伐珠單抗聯(lián)合以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案可用于晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的一線治療。國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心依據(jù)IIT的結(jié)果，2020年6月批準(zhǔn)地舒單抗用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥女性中減少骨質(zhì)疏松性骨折，2022年5月批準(zhǔn)伊基侖賽注射液用于治療視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的臨床試驗(yàn)申請，2023年2月批準(zhǔn)了信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗生物類似物治療和化療用于經(jīng)表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑治療失敗的EGFR陽性非小細(xì)胞肺癌患者，2023年8月批準(zhǔn)KQ-2003自體嵌合抗原受體T細(xì)胞注射液用于復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的臨床試驗(yàn)申請。2023年3月湖南省藥品監(jiān)督管理局根據(jù)IIT和臨床試驗(yàn)結(jié)果，批準(zhǔn)第二類醫(yī)療器械注意力強(qiáng)化訓(xùn)練軟件用于6～12歲注意缺陷多動障礙兒童的輔助治療和康復(fù)訓(xùn)練。2024年1月國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心批準(zhǔn)BRL03注射液用于晚期實(shí)體瘤，包括肺癌和胃癌等的臨床試驗(yàn)申請；2024年1月批準(zhǔn)伊基奧侖賽注射液用于難治性全身型重癥肌無力的臨床試驗(yàn)申請。由此可見，IIT在國內(nèi)外的藥物、醫(yī)療器械等產(chǎn)品研發(fā)領(lǐng)域都是重要的組成部分。

2 挑戰(zhàn)

2. 1 法規(guī)尚不支持

目前國內(nèi)尚無明確針對未上市藥物、醫(yī)療器械、特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品、保健品等產(chǎn)品開展IIT的法規(guī)、倫理審查指引和行業(yè)規(guī)范?！豆芾磙k法》規(guī)定以手術(shù)和操作、物理治療等為干預(yù)措施的臨床研究，應(yīng)當(dāng)使用已上市產(chǎn)品。對于未上市產(chǎn)品開展IIT尚無明確規(guī)定和細(xì)則。以產(chǎn)品上市為目的的臨床研究應(yīng)參考《中華人民共和國藥品管理法》《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）及《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》管理，并經(jīng)過國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)。

在一些特殊情形下，《體細(xì)胞臨床研究工作指引（試行）》允許開展未上市體細(xì)胞的IIT，《已上市抗腫瘤藥物增加新適應(yīng)癥技術(shù)指導(dǎo)原則》允許開展已上市抗腫瘤藥物的超適應(yīng)證研究。未經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的未上市產(chǎn)品IIT也可在一定程度上被支持和鼓勵，在醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)立項(xiàng)前可向國家藥品監(jiān)督管理局針對研究開展合規(guī)性進(jìn)行咨詢。

2. 2 研究經(jīng)費(fèi)支持力度不足

研究經(jīng)費(fèi)不足是未上市產(chǎn)品IIT面臨的關(guān)鍵挑戰(zhàn)之一。目前國內(nèi)臨床研究基金有國家衛(wèi)生健康委的“臨床學(xué)科重點(diǎn)項(xiàng)目”以及“衛(wèi)生行業(yè)科研專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)”，各省級科委也設(shè)基金用于支持臨床研究，各醫(yī)學(xué)會也支持相關(guān)臨床基金。但臨床研究基金仍相對不足。

此外，在經(jīng)費(fèi)管理和研究周期方面，現(xiàn)行的研究基金存在著與臨床研究的實(shí)際需求的匹配度低的難題。在研究周期方面，很多臨床研究在立項(xiàng)之初就規(guī)定3年或5年結(jié)題，而臨床研究周期通常較長，導(dǎo)致很多研究沒有足夠時(shí)間完成隨訪。與基礎(chǔ)研究不同，臨床研究不需要大部分經(jīng)費(fèi)用于購買試劑或設(shè)備，而是需要較多經(jīng)費(fèi)用于支付研究參與者的補(bǔ)償、賠償以及用于研究參與者的招募和管理，如臨床研究監(jiān)查、數(shù)據(jù)管理等。根據(jù)目前研究經(jīng)費(fèi)的管理辦法，勞務(wù)費(fèi)的占比較低，而且勞務(wù)費(fèi)在傳統(tǒng)意義上也并不適用于聘用研究助理或數(shù)據(jù)管理人員。經(jīng)費(fèi)的缺乏導(dǎo)致沒有足夠的經(jīng)費(fèi)匹配相應(yīng)的研究團(tuán)隊(duì)以及用于研究參與者的補(bǔ)償、賠償?shù)?，研究參與者權(quán)益難以得到保障。針對臨床研究的經(jīng)費(fèi)投入不足和經(jīng)費(fèi)管理制度滯后，亟須突破基礎(chǔ)研究的范式。

2. 3 臨床研究管理部門能力有待提升

2. 3. 1 未設(shè)置獨(dú)立的管理部門

目前，許多醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)對于IIT的管理未設(shè)置獨(dú)立管理部門，根據(jù)張玥等[7]對深圳市12家醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)的調(diào)查顯示，4家暫未設(shè)立臨床研究管理部門，6家暫未設(shè)立臨床研究管理委員會。

2. 3. 2 IIT的管理標(biāo)準(zhǔn)低于臨床試驗(yàn)

IIT由不同的管理部門管理時(shí)，對于IIT的管理可能更為松懈；由相同的管理部門管理時(shí)，對IIT與臨床試驗(yàn)執(zhí)行不同的制度與標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，人員和資源向臨床試驗(yàn)傾斜，對IIT重視度相對不夠。

2. 3. 3 缺乏質(zhì)量控制體系

管理部門對于IIT的立項(xiàng)管理、過程管理、質(zhì)量控制較多停留在書面材料上，缺少實(shí)質(zhì)性干預(yù)[20]，導(dǎo)致IIT質(zhì)量堪憂。

2. 3. 4 缺乏數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會

未上市產(chǎn)品IIT因較少使用數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)，導(dǎo)致其數(shù)據(jù)的保存規(guī)范性欠佳，研究過程記錄、原始資料的保存缺失，常無法通過溯源證明研究質(zhì)量。數(shù)據(jù)是臨床研究的重要一環(huán)，只有遏制虛假、錯(cuò)誤數(shù)據(jù)，才能保證未上市產(chǎn)品IIT數(shù)據(jù)的真實(shí)性和完整性，從而用于支持藥物、醫(yī)療器械等產(chǎn)品研發(fā)。

2020年9月，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布了《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會指導(dǎo)原則（試行）》，明確說明了數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會在保護(hù)研究參與者安全性、判斷研究有效性、研究質(zhì)量監(jiān)查、提升研究科學(xué)性等方面的重要性和必要性，該指導(dǎo)原則主要適用于臨床試驗(yàn)，對于IIT也可參考。

組建數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會已成為開展高風(fēng)險(xiǎn)臨床研究的國際要求，國內(nèi)為IIT組建數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會仍處于探索階段，實(shí)踐較少，從監(jiān)管部門到醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)和研究者，對于數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會相關(guān)的安全檢查項(xiàng)目或組織的認(rèn)識仍然相對薄弱。

2. 4 臨床研究專業(yè)化團(tuán)隊(duì)薄弱

2. 4. 1 研究者管理能力不足

通常臨床醫(yī)生開展IIT，不同于臨床診療，IIT需要研究者花費(fèi)大量時(shí)間對研究參與者進(jìn)行干預(yù)、觀察和隨訪。在繁重的臨床診療工作之余進(jìn)行臨床研究，研究者往往精力不足，難以高質(zhì)量完成臨床研究。研究者對臨床研究缺乏經(jīng)驗(yàn)，如倫理和法律考慮、方案設(shè)計(jì)、研究啟動和管理、安全監(jiān)測以及數(shù)據(jù)管理等。另外，研究者往往重視研究成果，缺乏保護(hù)研究參與者的意識，存在對臨床診療和臨床研究區(qū)分不清，對于研究參與者的風(fēng)險(xiǎn)評估不全面，對于臨床研究過程中的安全性事件處理不到位等現(xiàn)象。

2. 4. 2 缺乏臨床研究專業(yè)人才培養(yǎng)體系

臨床研究方法學(xué)培訓(xùn)是中國IIT培訓(xùn)有待完善的部分，IIT培訓(xùn)班開展的數(shù)量很多，但短期培訓(xùn)不足以顯著提升研究者的研究能力，目前高校對臨床專業(yè)學(xué)生研究能力的培養(yǎng)模式和評價(jià)體系還在探索過程中[8]。研究醫(yī)生通過將臨床研究成果轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，在推進(jìn)醫(yī)學(xué)發(fā)展方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。中國研究醫(yī)生團(tuán)隊(duì)相對匱乏，研究醫(yī)生培養(yǎng)體系還需健全完善，部分醫(yī)學(xué)院校并未設(shè)置專門的臨床研究專業(yè)。一些醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)雖然已設(shè)置專職的研究醫(yī)生，但由于缺乏研究醫(yī)生進(jìn)一步發(fā)展的渠道、醫(yī)學(xué)院校關(guān)于臨床研究課程設(shè)計(jì)不足等問題，專職的研究醫(yī)生團(tuán)隊(duì)仍顯匱乏。

2. 4. 3 臨床研究輔助專業(yè)人才缺口大

目前IIT最缺臨床研究輔助團(tuán)隊(duì)，尤其是統(tǒng)計(jì)人員、項(xiàng)目協(xié)調(diào)以及質(zhì)量控制人員。臨床研究輔助人員能夠?yàn)檠芯空咴谂R床研究和成果轉(zhuǎn)化等方面提供專業(yè)服務(wù)，但目前尚未建立臨床研究輔助人員培養(yǎng)體系，導(dǎo)致此類人員匱乏，無法提供方案設(shè)計(jì)、質(zhì)量控制、數(shù)據(jù)管理、統(tǒng)計(jì)分析等技術(shù)支持。且缺乏合理的職業(yè)規(guī)劃，為研究者提供支撐服務(wù)不足，需要制定相應(yīng)的方案和政策予以改善。

2. 5 倫理審查難以匹配需求

2. 5. 1 IIT倫理審查難度大

IIT的倫理審查起步較晚，發(fā)展尚不完善，倫理審查難度大。未上市產(chǎn)品IIT的倫理審查相較于已上市產(chǎn)品IIT和臨床試驗(yàn)更具復(fù)雜性和挑戰(zhàn)性，這對倫理委員會的審查能力提出了更高的要求。在臨床試驗(yàn)前開展的探索性體細(xì)胞IIT，有助于解決臨床難治性疾病、罕見病、危重癥疾病的需求。但體細(xì)胞IIT的以往研究經(jīng)驗(yàn)較少，首次人體研究對研究參與者的風(fēng)險(xiǎn)較高。如何利用非臨床資料評估臨床研究的風(fēng)險(xiǎn)，且兼顧研究參與者個(gè)體獲益和社會獲益，以保障研究參與者的權(quán)益，是未上市體細(xì)胞IIT倫理審查的難點(diǎn)。在藥物批準(zhǔn)適應(yīng)證的臨床試驗(yàn)階段，當(dāng)動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)藥物的新適應(yīng)證后，研究者常以科學(xué)探索興趣為出發(fā)點(diǎn)，開展未上市藥物的IIT。也有可能以IIT名義發(fā)起卻由企業(yè)贊助，企業(yè)可能免費(fèi)提供研究藥物而不承擔(dān)其他責(zé)任。由于研究者常無法獲得已有的藥物臨床試驗(yàn)的前期結(jié)果，如果未上市產(chǎn)品IIT的前期研究結(jié)果難以支撐科學(xué)假說，且有限時(shí)間內(nèi)難以保障完善的研究方案，缺乏科學(xué)性的未上市產(chǎn)品IIT研究方案將無法獲得科學(xué)可信的研究結(jié)果。未上市產(chǎn)品IIT的研究方案也常缺乏風(fēng)險(xiǎn)控制措施，包括未明確預(yù)期不良事件的處理措施，雙盲設(shè)計(jì)時(shí)未制定緊急揭盲標(biāo)準(zhǔn)和有效救治措施。

2. 5. 2 倫理審查能力難以勝任挑戰(zhàn)

未上市產(chǎn)品IIT由于安全性資料有限，導(dǎo)致難以預(yù)測研究風(fēng)險(xiǎn)，并且未上市產(chǎn)品IIT常涉及細(xì)胞治療、人工智能、基因編輯等前沿技術(shù)，為倫理審查帶來更復(fù)雜的科學(xué)及倫理問題。委員和秘書對未上市產(chǎn)品IIT的合規(guī)性和審查要點(diǎn)、形式審查注意事項(xiàng)，均難以勝任挑戰(zhàn)。倫理委員會在倫理審查過程中應(yīng)敏銳地識別研究設(shè)計(jì)中挑戰(zhàn)倫理原則的問題，例如：研究的科學(xué)價(jià)值存疑、研究參與者獲益和社會價(jià)值與參加研究承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)不合理、研究參與者的“自愿”受到質(zhì)疑、研究的補(bǔ)償和賠償不到位、知情同意書的風(fēng)險(xiǎn)信息不全面、招募廣告有誘導(dǎo)性語言、研究參與者個(gè)人信息和隱私保護(hù)不到位、納入弱勢群體的理由不充分等。

2. 5. 3 跟蹤審查頻率難以確定

跟蹤審查是倫理委員會保障研究參與者安全及合法權(quán)益的重要方式。倫理委員會在審查過程中依據(jù)研究風(fēng)險(xiǎn)大小、研究性質(zhì)、研究參與者健康狀況、研究持續(xù)時(shí)間等因素，綜合考量以確定恰當(dāng)?shù)亩ㄆ趯彶轭l率。由于未上市產(chǎn)品IIT前期的安全性和有效性資料有限，缺乏相關(guān)臨床試驗(yàn)結(jié)果，難以評估研究風(fēng)險(xiǎn)，因此無法準(zhǔn)確給出定期審查頻率，這不利于動態(tài)評估研究的風(fēng)險(xiǎn)獲益比變化，無法及時(shí)保護(hù)研究參與者的安全。

3 對策

3. 1 完善法規(guī)，必要時(shí)小范圍先行先試

目前亟須進(jìn)一步完善和推行《管理辦法》，從國家層面提高對未上市產(chǎn)品IIT的重視，確有必要時(shí)出臺未上市產(chǎn)品用于IIT的法規(guī)，從法律層面規(guī)范未上市產(chǎn)品IIT，確定開展范圍、管理部門以及承擔(dān)主體責(zé)任的醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)資質(zhì)。政府有關(guān)部門可依法制定實(shí)施細(xì)則，對臨床研究的開展條件、立項(xiàng)、實(shí)施、數(shù)據(jù)管理、結(jié)果公布、監(jiān)查標(biāo)準(zhǔn)以及配套的硬件軟件等給出指引，明確違規(guī)或造假等造成不良后果的處罰方式。使上級科技管理部門及醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)有法可依、有規(guī)可循，同時(shí)明確各部門職責(zé)，使未上市產(chǎn)品IIT合法合規(guī)開展。對于沒有管理和審查能力的醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)及研究者，可以限制其開展未上市產(chǎn)品IIT的資格。

可在小范圍先試行，總結(jié)出全國可推行的法規(guī)細(xì)則，以規(guī)范未上市產(chǎn)品IIT，促進(jìn)未上市產(chǎn)品IIT支持藥物、醫(yī)療器械等研發(fā)。比如在國外已上市在國內(nèi)未上市的產(chǎn)品，已有安全性數(shù)據(jù)的支持，需要在國內(nèi)獲取一些研究知識，轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品的目的尚不明確，獲取的研究成果將公開發(fā)表，對科學(xué)認(rèn)知有正向的促進(jìn)作用?；蛟谝恍┢惹行枰獎?chuàng)新的領(lǐng)域，如缺乏有效治療手段的疾病、罕見病的治療，由于孤兒藥的研發(fā)成本高，相應(yīng)的產(chǎn)品不具備上市的條件，研究對于患者具有潛在的社會價(jià)值，如果不開展臨床研究，將導(dǎo)致這部分疾病無法得到研究進(jìn)展，將患者置于困境。以上情形的臨床研究在經(jīng)過臨床研究管理部門的科學(xué)性審查和倫理委員會審查并批準(zhǔn)后，在具備開展條件的醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)可以考慮適當(dāng)鼓勵開展。

3. 2 保障充足的研究經(jīng)費(fèi)

3. 2. 1 鼓勵企業(yè)、學(xué)術(shù)組織、基金會、社會團(tuán)體等資助

當(dāng)開發(fā)新適應(yīng)證或開展療效研究的藥物或醫(yī)療器械時(shí)，研究結(jié)果可能直接有利于企業(yè)，因?yàn)樗幬?、醫(yī)療器械的新適應(yīng)證可以延長專利和增加市場占有率。因此，可鼓勵企業(yè)通過合法的捐贈途徑來資助未上市產(chǎn)品IIT，對此，可以事先約定某些知識產(chǎn)權(quán)或研究成果回報(bào)的要求，簽訂合作協(xié)議。主要研究者及所在醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)亦可多方籌資，與政府科技管理部門、慈善機(jī)構(gòu)、企業(yè)等各方一起推進(jìn)未上市產(chǎn)品IIT的發(fā)展。

3. 2. 2 擴(kuò)大對臨床研究的支持

為了使臨床診療與臨床研究形成相互促進(jìn)的關(guān)系，應(yīng)增加研究基金中對于臨床研究的經(jīng)費(fèi)支持力度，并根據(jù)臨床研究的特點(diǎn)設(shè)置經(jīng)費(fèi)的支出比例以及項(xiàng)目周期，改善臨床研究經(jīng)費(fèi)不足和不匹配的現(xiàn)狀，以加快成果轉(zhuǎn)化，更好地促進(jìn)臨床診療水平提高。

3. 2. 3 完善研究經(jīng)費(fèi)管理制度

醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)應(yīng)完善研究經(jīng)費(fèi)管理制度，其中包括未上市產(chǎn)品IIT的經(jīng)費(fèi)管理規(guī)則，并應(yīng)明確項(xiàng)目管理的不同部門職責(zé)、流程、工作要求與標(biāo)準(zhǔn)。2023年11月北京市衛(wèi)健委發(fā)布的《關(guān)于進(jìn)一步提升北京市臨床研究水平若干措施》提出：“鼓勵醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)將不低于2%的可支配收入或不低于10%的臨床試驗(yàn)等技術(shù)和轉(zhuǎn)化服務(wù)收入用于支持IIT”。醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)應(yīng)設(shè)立臨床研究專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)、研究參與者損害救治專項(xiàng)基金并根據(jù)研究風(fēng)險(xiǎn)購置臨床研究責(zé)任保險(xiǎn)。

3. 3 加強(qiáng)臨床研究管理體系建設(shè)

3. 3. 1 設(shè)置獨(dú)立的臨床研究管理部門

醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)應(yīng)成立獨(dú)立的臨床研究管理部門，制定管理辦法、制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，對臨床研究進(jìn)行全流程管理。未上市產(chǎn)品IIT應(yīng)當(dāng)與臨床試驗(yàn)使用相同標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量管理體系，經(jīng)過嚴(yán)格的科學(xué)性審查、倫理審查、系統(tǒng)備案方可開展研究，并在研究進(jìn)行過程中，實(shí)施有效監(jiān)管。

3. 3. 2 完善臨床研究管理體系

科學(xué)合理的組織架構(gòu)是保證開展未上市產(chǎn)品IIT的必要條件。中國可參考國外的管理模式，整合現(xiàn)有資源，包括臨床研究管理部門、倫理委員會、學(xué)術(shù)委員會、財(cái)務(wù)部門等相關(guān)部門，明確各部門職責(zé)，建立明確的工作制度，構(gòu)建適合中國的醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)臨床研究管理體系[9]。

3. 3. 3 積極推進(jìn)基于風(fēng)險(xiǎn)的研究管理

臨床研究可根據(jù)研究的風(fēng)險(xiǎn)程度進(jìn)行分層管理，即基于風(fēng)險(xiǎn)的研究管理。未上市產(chǎn)品IIT由于已有的安全性和有效性數(shù)據(jù)有限，研究風(fēng)險(xiǎn)不確定性較大，在研究風(fēng)險(xiǎn)評估時(shí)應(yīng)保證科學(xué)、合理、全面、充分。對于判定為高風(fēng)險(xiǎn)的研究，臨床研究管理部門應(yīng)設(shè)置監(jiān)查計(jì)劃，定期對研究過程及研究數(shù)據(jù)進(jìn)行監(jiān)查，以提高研究質(zhì)量，并建議設(shè)置數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會。

3. 3. 4 組建質(zhì)量控制團(tuán)隊(duì)

質(zhì)量控制是促進(jìn)未上市產(chǎn)品IIT支持藥物、醫(yī)療器械等產(chǎn)品研發(fā)的重要手段。在國家鼓勵藥物及醫(yī)療器械創(chuàng)新、促進(jìn)全球同步研發(fā)的大環(huán)境下，臨床研究管理部門應(yīng)盡快建立完善的質(zhì)量控制體系，由被動發(fā)現(xiàn)問題的現(xiàn)狀向主動預(yù)防風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)變。醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)可通過組建專業(yè)的質(zhì)量控制團(tuán)隊(duì)來加強(qiáng)對未上市產(chǎn)品IIT的管理。由臨床研究管理部門組建質(zhì)量控制團(tuán)隊(duì)，適當(dāng)借鑒藥物臨床試驗(yàn)核查的標(biāo)準(zhǔn)和經(jīng)驗(yàn)，對未上市產(chǎn)品IIT進(jìn)行現(xiàn)場核查，以發(fā)揮把控進(jìn)度、提升質(zhì)量、有效監(jiān)查的作用。

3. 3. 5 明確各部門職責(zé)，協(xié)同強(qiáng)化審查

政府科技管理部門的職責(zé)是根據(jù)國家科學(xué)發(fā)展的戰(zhàn)略需求資助相關(guān)研究，但并沒有批準(zhǔn)未上市產(chǎn)品IIT開展的行政職能。需通過醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)的立項(xiàng)審查和倫理審查，并在國家醫(yī)學(xué)研究登記備案系統(tǒng)備案后方可開展。醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)管理部門在立項(xiàng)前應(yīng)組織專家進(jìn)行專業(yè)論證，嚴(yán)格按照法規(guī)要求進(jìn)行審查，對于需要到藥監(jiān)部門登記的未上市產(chǎn)品IIT應(yīng)要求研究者在取得藥監(jiān)部門批準(zhǔn)或備案默認(rèn)后，不能因?yàn)榭萍脊芾聿块T已經(jīng)對研究進(jìn)行資助就批準(zhǔn)不符合法規(guī)要求的未上市產(chǎn)品IIT。倫理委員會在研究立項(xiàng)通過后應(yīng)再次對研究的合規(guī)性進(jìn)行確認(rèn)，并對研究的倫理性進(jìn)行嚴(yán)格的審查。政府科技管理部門、醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)臨床管理部門、倫理委員會應(yīng)共同提高對于未上市產(chǎn)品IIT的認(rèn)識，強(qiáng)化未上市產(chǎn)品IIT的審查，落實(shí)管理主體責(zé)任、嚴(yán)格把關(guān)。

3. 4 建立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會

國內(nèi)目前有研究機(jī)構(gòu)為高風(fēng)險(xiǎn)IIT配置數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會，結(jié)果顯示有效地控制了研究風(fēng)險(xiǎn)，提高了研究質(zhì)量[10]。未上市產(chǎn)品IIT配置數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會是保證安全性和有效性的有效方式。鑒于國內(nèi)大多數(shù)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)還未單獨(dú)設(shè)立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會，所以醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)有必要開展相關(guān)的培訓(xùn)，以提高研究者的認(rèn)識[1]。并且加強(qiáng)培訓(xùn)建立專業(yè)的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會技術(shù)隊(duì)伍，為數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會監(jiān)查提供保障。

3. 5 打造臨床研究專業(yè)化團(tuán)隊(duì)

3. 5. 1 組建臨床研究輔助專業(yè)化團(tuán)隊(duì)

臨床研究輔助人員對于開展未上市產(chǎn)品IIT發(fā)揮著重要的作用，醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)應(yīng)建立專業(yè)的臨床研究輔助團(tuán)隊(duì)，包括統(tǒng)計(jì)師、質(zhì)量管理人員、數(shù)據(jù)管理人員、研究助理等。從多層次引進(jìn)專業(yè)人才，并完善職稱晉升及職業(yè)發(fā)展規(guī)劃，以提高人才團(tuán)隊(duì)穩(wěn)定性。

3. 5. 2 籌建臨床研究專業(yè)人才培養(yǎng)體系

隨著國內(nèi)臨床研究水平和創(chuàng)新能力的快速發(fā)展，專職的研究醫(yī)生才能推動未上市產(chǎn)品IIT發(fā)展、提高未上市產(chǎn)品IIT質(zhì)量。應(yīng)在國家層面制定臨床研究專業(yè)人才培養(yǎng)計(jì)劃，可通過在醫(yī)學(xué)院校設(shè)置臨床研究專業(yè)學(xué)習(xí)理論知識、在規(guī)培階段加強(qiáng)臨床研究實(shí)踐豐富研究經(jīng)驗(yàn)、設(shè)置評價(jià)體系以考核專業(yè)水平的方式培養(yǎng)臨床研究專業(yè)人才。此外，醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)應(yīng)明確研究醫(yī)生的職業(yè)發(fā)展規(guī)劃，制定職稱晉升路徑以及績效考核標(biāo)準(zhǔn)，以提高研究醫(yī)生的職業(yè)發(fā)展動力。

3. 5. 3 引入稽查和監(jiān)查的專業(yè)隊(duì)伍

監(jiān)查和稽查是未上市產(chǎn)品IIT質(zhì)量控制的重要措施，自臨床試驗(yàn)開展核查以來，國內(nèi)臨床試驗(yàn)質(zhì)量得到了階段性的提升，臨床試驗(yàn)的監(jiān)管體系目前已經(jīng)較為完善，具有穩(wěn)定的監(jiān)查、稽查隊(duì)伍。由于未上市產(chǎn)品IIT種類繁多，研究內(nèi)容復(fù)雜，現(xiàn)有隊(duì)伍無法滿足監(jiān)管需求。應(yīng)參照臨床試驗(yàn)監(jiān)管體系的建設(shè)，組建一支能夠?qū)ξ瓷鲜挟a(chǎn)品IIT開展監(jiān)查和稽查的專業(yè)隊(duì)伍，承擔(dān)起未上市產(chǎn)品IIT質(zhì)量保障的重任。

3. 6 確保倫理審查質(zhì)量和嚴(yán)格跟蹤審查

中國亟須明確未上市產(chǎn)品IIT的倫理審查規(guī)范，對審查未上市產(chǎn)品IIT的醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)和倫理委員會資質(zhì)進(jìn)行規(guī)定，并明確未上市產(chǎn)品IIT的倫理審查細(xì)則，加強(qiáng)未上市產(chǎn)品IIT倫理審查的規(guī)范性，使研究參與者的權(quán)益保護(hù)有法律依據(jù)。未上市產(chǎn)品IIT的內(nèi)容和類型日益復(fù)雜，對倫理委員會的審查能力提出了更高的要求。

臨床試驗(yàn)有較成熟的研究團(tuán)隊(duì)，研究的科學(xué)性和倫理性更有保障，而未上市產(chǎn)品IIT前期研究結(jié)果和研究團(tuán)隊(duì)更薄弱，其研究設(shè)計(jì)存在風(fēng)險(xiǎn)的可能性更大。對于未上市產(chǎn)品IIT的倫理審查應(yīng)該與臨床試驗(yàn)保持一致的嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)，甚至應(yīng)該投入更多的精力。因此，醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)應(yīng)加強(qiáng)倫理審查人才隊(duì)伍建設(shè)、完善科室建制，保證倫理委員會審查的獨(dú)立性以及加強(qiáng)倫理教育與培訓(xùn)，加強(qiáng)倫理審查規(guī)范化管理。

倫理委員會應(yīng)該更嚴(yán)格落實(shí)未上市產(chǎn)品IIT的跟蹤審查，尤其是影響研究參與者風(fēng)險(xiǎn)的研究方案的修正、影響研究參與者權(quán)益的知情同意書及招募材料的修訂，以及研究過程中發(fā)生的安全性事件以及方案違背等情況。目前需要從法規(guī)方面細(xì)化倫理跟蹤審查的操作細(xì)則，將倫理跟蹤審查提升到更高的行政法規(guī)層面。另外，可通過加強(qiáng)研究者倫理培訓(xùn)，以強(qiáng)化研究者提交跟蹤審查申請的意識。

3. 7 從倫理審查向研究參與者保護(hù)體系轉(zhuǎn)變

倫理審查制度主要集中在上報(bào)的書面文件，對于研究開展的實(shí)際情況缺乏了解[11]。但一些知情同意書簽署以及不良事件和方案違背發(fā)生的情況，無法僅從上報(bào)材料中掌握，需要專業(yè)人員開展現(xiàn)場稽查才能發(fā)現(xiàn)，倫理委員會很難通過全面的實(shí)地訪查對研究進(jìn)行監(jiān)管。為了對臨床研究進(jìn)行有效監(jiān)管，應(yīng)由當(dāng)前的倫理審查向研究參與者保護(hù)體系轉(zhuǎn)變。研究參與者保護(hù)體系綜合了倫理委員會、學(xué)術(shù)委員會、利益沖突管理辦公室、質(zhì)量保證辦公室、培訓(xùn)中心、生物安全委員會、數(shù)據(jù)安全委員會等部門，是一個(gè)全面的管理監(jiān)督系統(tǒng)，也是國際知名醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)在促進(jìn)研究參與者保護(hù)方面的有效模式[12]。建立完善的研究參與者保護(hù)體系已成為研究機(jī)構(gòu)提高臨床研究質(zhì)量、保護(hù)研究參與者權(quán)益的必然趨勢。

3. 8 加強(qiáng)培訓(xùn)，引導(dǎo)研究者自覺遵守倫理規(guī)范

規(guī)范未上市產(chǎn)品IIT的開展，首先要提升研究者的倫理意識，應(yīng)在法規(guī)層面明確倫理培訓(xùn)的重要性；對于實(shí)施未上市產(chǎn)品IIT的研究者，應(yīng)將倫理知識考核合格作為其開展臨床研究的一個(gè)前提。其次，醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)、國家藥品監(jiān)督管理局高級研修學(xué)院、各學(xué)術(shù)組織等機(jī)構(gòu)應(yīng)進(jìn)一步完善倫理培訓(xùn)體系，增加研究者倫理培訓(xùn)的知識內(nèi)容、豐富培訓(xùn)形式，以提高研究者的倫理水平。最后，高校應(yīng)開設(shè)臨床研究倫理課程，增進(jìn)醫(yī)學(xué)生對于臨床研究的了解，提高保護(hù)研究參與者權(quán)益的意識[13]。

4 倫理審查要點(diǎn)

倫理委員會成員應(yīng)具備較高的科學(xué)水平、豐富的臨床研究經(jīng)驗(yàn)以及敏銳的職業(yè)洞察力，能夠運(yùn)用前瞻性的眼光評判研究的科學(xué)性、倫理性及安全性。

4. 1 慎重評估風(fēng)險(xiǎn)獲益

研究應(yīng)盡可能使用最少例數(shù)開展，可從小樣本、單中心開始進(jìn)行，避免盲目開展大樣本、多中心研究。研究參與者的個(gè)人獲益與社會獲益通常有沖突，當(dāng)研究參與者沒有直接獲益時(shí)，倫理委員會應(yīng)考慮研究參與者承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)相對于社會預(yù)期獲益是否合理。未上市產(chǎn)品IIT的范圍通常為晚期惡性腫瘤、缺乏有效治療手段的疾病、罕見病等的情況，使用的常是臨床中尚未被證實(shí)有效的干預(yù)措施，研究的藥物或醫(yī)療器械等產(chǎn)品通常具有較高的不確定性風(fēng)險(xiǎn)并可引起未知嚴(yán)重不良事件，對研究參與者具有較大的風(fēng)險(xiǎn)。因此，倫理委員會應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注其臨床前研究基礎(chǔ)是否充分，能否證明產(chǎn)品安全性。在倫理審查的過程中，如何判斷研究的風(fēng)險(xiǎn)，需要倫理委員會具有敏銳的判斷力，這要求相關(guān)人員具有較高的學(xué)術(shù)素養(yǎng)與IIT審查的經(jīng)驗(yàn)。

4. 2 充分的知情同意

未上市產(chǎn)品IIT的風(fēng)險(xiǎn)通常更高，知情同意書應(yīng)全面闡述已知的研究風(fēng)險(xiǎn)，包括各種不良事件發(fā)生率以及潛在的不良事件，避免以“風(fēng)險(xiǎn)很低”“幾乎沒有風(fēng)險(xiǎn)”等籠統(tǒng)概括。對于未上市產(chǎn)品IIT中屬于重癥或疾病終末期的研究參與者，因自身病情嚴(yán)重，對主管醫(yī)生具有強(qiáng)烈的依賴關(guān)系，可能在知情同意過程中影響其做出是否參加臨床研究的判斷。倫理委員會審查時(shí)應(yīng)考慮這種依賴心理，要求采取針對性措施，避免此依賴關(guān)系影響研究參與者的真實(shí)意愿，包括在知情同意過程中強(qiáng)調(diào)研究參與者的權(quán)利，并由一位適當(dāng)?shù)?、有資格且完全獨(dú)立于這種關(guān)系之外的研究人員來獲取知情同意。

4. 3 購買研究經(jīng)費(fèi)和保險(xiǎn)

考慮未上市產(chǎn)品IIT常常面臨經(jīng)費(fèi)不足的情況，倫理委員會應(yīng)審查研究經(jīng)費(fèi)能否提供滿意的研究條件和資源，并且簽署了正規(guī)的研究合作協(xié)議，必要時(shí)應(yīng)在知情同意書中告知經(jīng)費(fèi)來源。對于無法支付研究費(fèi)用以及研究參與者補(bǔ)償與賠償?shù)腎IT，倫理委員會可以不批準(zhǔn)其開展。雖然目前法規(guī)并未強(qiáng)制臨床研究需要購買保險(xiǎn)，但考慮主要研究者作為個(gè)人賠付能力有限，而未上市產(chǎn)品IIT通常風(fēng)險(xiǎn)較高，為保證研究參與者發(fā)生損害時(shí)能夠得到賠付，應(yīng)當(dāng)為研究參與者購買保險(xiǎn)。倫理委員會應(yīng)對保險(xiǎn)購置的細(xì)節(jié)，包括賠付的范圍、限額等進(jìn)行審查。應(yīng)在知情同意書中明確告知保險(xiǎn)限額以及限額不能覆蓋的部分的承擔(dān)主體。對于損害的鑒定方面，考慮未上市產(chǎn)品IIT由醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)承擔(dān)申辦者的職責(zé)，為避免利益沖突，對于損害的鑒定可申請由獨(dú)立的第三方進(jìn)行判定。

4. 4 嚴(yán)格審查研究團(tuán)隊(duì)成員資質(zhì)和設(shè)備

專業(yè)的研究團(tuán)隊(duì)是開展未上市產(chǎn)品IIT的重要前提，倫理委員會應(yīng)對研究團(tuán)隊(duì)的組成和資質(zhì)進(jìn)行嚴(yán)格的審查。承擔(dān)未上市產(chǎn)品IIT的醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)應(yīng)有足夠的研究實(shí)施實(shí)力和風(fēng)險(xiǎn)承擔(dān)能力，承擔(dān)未上市產(chǎn)品IIT的主要研究者應(yīng)具有足夠的風(fēng)險(xiǎn)把控能力，具備開展臨床研究的豐富經(jīng)驗(yàn)，且在相關(guān)領(lǐng)域具有一定的研究基礎(chǔ)及影響力。研究團(tuán)隊(duì)組成應(yīng)合理，并經(jīng)過倫理和研究設(shè)計(jì)的培訓(xùn)，具有開展臨床研究的資格、經(jīng)驗(yàn)以及充足的時(shí)間。研究過程中，由研究者作出與研究相關(guān)的醫(yī)療決定，以保證研究參與者研究期間發(fā)生安全性事件時(shí)得到恰當(dāng)?shù)闹委?。未上市產(chǎn)品IIT安全性具有較高的不確定性，研究團(tuán)隊(duì)中應(yīng)有能夠展開緊急治療的人員，保證研究參與者的安全性。

4. 5 完善臨床研究管理體系

完善的臨床研究管理體系是開展規(guī)范的未上市產(chǎn)品IIT的重要條件。臨床研究管理部門除了立項(xiàng)管理以及合同審核、經(jīng)費(fèi)管理、質(zhì)控等過程管理之外，還應(yīng)承擔(dān)起行政管理的責(zé)任。對于在安全性評估過程中存在嚴(yán)重安全風(fēng)險(xiǎn)的未上市產(chǎn)品IIT，應(yīng)及時(shí)暫停或終止。對于違反法律法規(guī)、違背倫理原則、違反科研誠信、存在不正當(dāng)利益等行為，應(yīng)對主要研究者進(jìn)行相應(yīng)的處罰，履行監(jiān)督管理的職責(zé)。

4. 6 加強(qiáng)研究的利益沖突管理

由于未上市產(chǎn)品IIT產(chǎn)生的研究結(jié)果有可能有利于企業(yè)的藥物、醫(yī)療器械等產(chǎn)品上市或新增適應(yīng)證，具有服務(wù)于藥物、醫(yī)療器械等產(chǎn)品使用和銷售的潛在經(jīng)濟(jì)價(jià)值。倫理委員會應(yīng)重點(diǎn)考慮未上市產(chǎn)品IIT的公益性和商業(yè)性的問題，確保研究的開展不以服務(wù)于產(chǎn)品為目的，而是為了獲取知識、解決未被滿足的臨床需求，避免企業(yè)為了加快研究進(jìn)度和降低研究成本而資助IIT。主要研究者甚至醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)可能直接或間接與研發(fā)的產(chǎn)品存在利益沖突，如專利、股份等經(jīng)濟(jì)利益可能會影響主要研究者在臨床研究過程中作出公正的判斷。主要研究者遞交倫理審查申請時(shí)應(yīng)提供科研誠信承諾書、利益沖突聲明、研究結(jié)果發(fā)表的聲明等文件。利益沖突常會以隱秘的方式存在和發(fā)生作用，需要倫理委員會具有敏銳的判斷力和充分的考量，在倫理審查時(shí)要充分評估利益沖突對主要研究者履行職責(zé)可能帶來的負(fù)面影響，保護(hù)研究參與者的權(quán)益。

5 結(jié)語

目前中國未上市產(chǎn)品IIT尚處于起步階段，在法規(guī)完善、經(jīng)費(fèi)支持、團(tuán)隊(duì)建設(shè)、倫理審查、管理體系建設(shè)、數(shù)據(jù)管理、平臺建設(shè)等方面仍存在挑戰(zhàn)。我們應(yīng)借鑒發(fā)展相對成熟的藥物臨床試驗(yàn)體系以及發(fā)達(dá)國家的管理經(jīng)驗(yàn)，建議衛(wèi)生健康監(jiān)管部門、醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)臨床研究管理部門、倫理委員會等方面加大對未上市產(chǎn)品IIT的支持力度。

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