摘要乳腺癌是女性常見的癌癥，蒽環(huán)類藥物是治療乳腺癌常用的化療藥物，心臟毒性是蒽環(huán)類藥物治療常見的并發(fā)癥，對病人的預(yù)后有重要影響。斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖（STE）對化療藥物所致心臟毒性有一定的評估價(jià)值，STE主要包括二維斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖（2D-STE）和三維斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖（3D-STE），通過STE相關(guān)參數(shù)可評估診斷腫瘤病人化療后心臟毒性。綜述STE評估乳腺癌病人蒽環(huán)類藥物化療所導(dǎo)致心臟毒性的研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞心臟毒性；蒽環(huán)類藥物；斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖；乳腺癌；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.18.012

2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，乳腺癌是常見的惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅女性的身心健康［1］。近年來，乳腺癌的5年生存率顯著提高，與乳腺癌的輔助化療有關(guān)。乳腺癌治療指南指出，蒽環(huán)類藥物是治療的一線藥物，也是輔助化療的推薦藥物，其在乳腺癌術(shù)前或術(shù)后輔助化療中有重要作用，對乳腺癌病人的預(yù)后及生存發(fā)揮著積極作用［2］。蒽環(huán)類化療藥物具有抑制骨髓增生、心臟毒性等副作用，尤其是臨床癥狀嚴(yán)重的心臟毒性，限制了其在臨床的使用［3］，且對乳腺癌病人的治療與預(yù)后均產(chǎn)生了一定的影響。由于蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性是不可逆的［4］，因此，乳腺癌病人早期檢測和預(yù)防蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性顯得尤為重要。臨床主要應(yīng)用經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖（transthoracic echocardiography，TTE）判斷心臟毒性，通過測量左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）評估心臟毒性。歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會將心臟毒性定義為LVEF下降≥10%或降至≤50%，蒽環(huán)類化療藥物產(chǎn)生的心臟毒性具有劑量依賴性，藥物的累積劑量越高提示心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)越高［5］。LVEF屬于負(fù)荷依賴性指標(biāo)，易受到心臟前負(fù)荷、后負(fù)荷及心肌收縮力的影響，對心臟功能的微小改變不敏感，多數(shù)病人LVEF下降已屬于病變的晚期，疾病不可逆，因此，通過LVEF檢測心臟毒性有一定的局限性［6］。斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖（speckle tracking echocardiography，STE）是一種新型的心臟成像技術(shù)，主要通過測量心肌應(yīng)變評估相關(guān)心臟疾病。目前，STE對癌癥相關(guān)化療藥物所致心臟毒性的評估價(jià)值尚未統(tǒng)一?，F(xiàn)對STE在乳腺癌病人蒽環(huán)類藥物化療所致心臟毒性中應(yīng)用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1STE簡介

STE成像原理是在常規(guī)超聲心動(dòng)圖檢查心臟同時(shí)，超聲波與心肌組織相互作用形成特定的散射回聲斑點(diǎn)，這些散射回聲斑點(diǎn)均勻分布在心肌組織中［7］，隨著心動(dòng)周期運(yùn)動(dòng)，STE通過特定的斑點(diǎn)追蹤成像軟件系統(tǒng)識別散射回聲斑點(diǎn)，在心動(dòng)周期中，可實(shí)時(shí)追蹤特定區(qū)域心肌的斑點(diǎn)運(yùn)動(dòng)軌跡，進(jìn)而獲取相應(yīng)的整體或局部心肌STE應(yīng)變參數(shù)。STE克服了聲波方向的影響，STE通過應(yīng)變參數(shù)對心臟功能進(jìn)行評估，主要包括縱向應(yīng)變（longitudinal strain，LS）、徑向應(yīng)變（radial strain，RS）及圓周應(yīng)變（circumferential strain，CS）。STE屬于半自動(dòng)化的成像方法，可降低操作者自身的操作誤差及不同操作者之間的分析誤差，且STE具有良好的可重復(fù)性；與組織多普勒成像相比，STE顯示出巨大優(yōu)勢，在多數(shù)情況下，STE對心臟疾病的診斷優(yōu)于常規(guī)的超聲心動(dòng)圖參數(shù)［8］。相關(guān)研究將對比增強(qiáng)超聲心動(dòng)圖（contrast-enhanced echocardiography，CEcho）與STE，納入了160例乳腺癌病人，結(jié)果顯示，兩者聯(lián)合可識別較多的心肌節(jié)段，克服了單獨(dú)使用STE的影像學(xué)限制，可提供真實(shí)的LVEF和GLS數(shù)據(jù)［9］，這種聯(lián)合方法可能成為診斷心臟毒性的新方向。

1.1心肌應(yīng)變

在心動(dòng)周期中，心肌纖維的舒張和收縮引起心肌形態(tài)改變，心肌應(yīng)變?yōu)樾募〗M織相對于原始形狀的變形程度［10］，STE利用標(biāo)準(zhǔn)超聲圖像逐幀的追蹤斑點(diǎn)，根據(jù)特定的軟件測量相較于基線的心肌伸長或縮短長度，即為心肌應(yīng)變［11］，從縱行、徑向和圓周等多方面計(jì)算心肌應(yīng)變，對應(yīng)STE的LS、RS、CS參數(shù)。LS是在縱向軸（長軸）方向心肌相較于心尖發(fā)生的側(cè)向位移，RS是在短軸方向心肌厚度的變化，CS是在橫斷面觀察心肌順時(shí)針或逆時(shí)針旋轉(zhuǎn)的變化［12］。有研究表明，心肌應(yīng)變參數(shù)可預(yù)測LVEF下降的心功能不全及心力衰竭的早期心肌損傷改變，STE測量心肌應(yīng)變是一種穩(wěn)定、可重復(fù)的檢查手段，檢測早期心肌損傷的改變［13］。

1.2二維斑點(diǎn)超聲心動(dòng)圖（two-dimensional speckle tracking echocardiography，2D-STE）

2D-STE是一種新型的心臟成像技術(shù)，通過對二維灰階超聲圖像斑點(diǎn)的逐幀追蹤量化復(fù)雜的心臟運(yùn)動(dòng)。2D-STE可提供代表心臟房室心肌應(yīng)變的生物力學(xué)參數(shù)，主要包括整體縱向應(yīng)變（global longitudinal strain，GLS）、整體徑向應(yīng)變（global radial strain，GRS）和整體圓周應(yīng)變（global circumferential strain，GCS）。與常規(guī)超聲相比，2D-STE更全面與客觀，2D-STE應(yīng)變參數(shù)對早期檢測LVEF保留病人亞臨床心肌功能不全更敏感［14］。2D-STE應(yīng)變參數(shù)是早期預(yù)測化療引起心臟毒性的良好指標(biāo)。

1.3三維斑點(diǎn)超聲心動(dòng)圖（three-dimensional speckle tracking echocardiography，3D-STE）

3D-STE突破了二維平面的限制，通過追蹤三維空間中的斑點(diǎn)可直觀與精準(zhǔn)地分析心臟房室心肌應(yīng)變。3D-STE不僅可追蹤心肌回聲的運(yùn)動(dòng)，還可追蹤心動(dòng)周期的心內(nèi)膜運(yùn)動(dòng)，獲取三維空間上心肌的運(yùn)動(dòng)信息。3D-STE應(yīng)變參數(shù)主要包括GLS、GRS、GCS與整體面積應(yīng)變（global area strain，GAS）、左心室扭轉(zhuǎn)（left ventricular twist，LVtw）。GAS代表心內(nèi)膜表面積的變化率，是GCS和GLS的結(jié)合，可全面、真實(shí)地反映心肌運(yùn)動(dòng)［15］。3D-STE解決了2D-STE低估心室容積的問題，如心室結(jié)構(gòu)及心尖部在二維超聲上顯示不清，造成心室參數(shù)測量的誤差，可較好地評估心室功能。與2D-STE相比，3D-STE應(yīng)變參數(shù)克服了空間限制，可提供精準(zhǔn)客觀的參考值［16］。

2乳腺癌病人蒽環(huán)類藥物化療后的心臟毒性

蒽環(huán)類藥物是乳腺癌病人的重要化療藥物，包括多柔比星、表柔比星、吡柔比星等。蒽環(huán)類藥物是主要的心臟毒性化療藥物，可產(chǎn)生活性氧，造成心肌組織的損傷，最終導(dǎo)致心臟功能不全。蒽環(huán)類藥物對心肌的影響從給藥治療開始，以藥物劑量累積依賴性方式產(chǎn)生。蒽環(huán)類藥物化療后引起心臟毒性的病人常伴有長期的吸煙史，高血壓、糖尿病等并發(fā)癥。乳腺癌病人不良因素與蒽環(huán)類化療藥物的心臟毒性疊加時(shí)，相關(guān)心血管并發(fā)癥可能增加。有研究表明，蒽環(huán)類藥物造成DNA的斷裂，影響DNA的轉(zhuǎn)錄和RNA的合成［17］。一項(xiàng)Meta分析顯示，與接受不含蒽環(huán)類藥物化療方案的病人相比，接受含有蒽環(huán)類藥物化療方案的病人產(chǎn)生臨床和亞臨床心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)更高［18］。心功能不全已成為絕經(jīng)后乳腺癌病人化療相關(guān)死亡的主要原因，乳腺癌病人化療所致的心功能不全多數(shù)在病程晚期被發(fā)現(xiàn)，此時(shí)心臟毒性是不可逆的。因此，早期發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類藥物化療所致的心臟毒性對改善乳腺癌病人的預(yù)后與生存至關(guān)重要。

3STE預(yù)測乳腺癌病人蒽環(huán)類藥物化療所致心臟毒性的研究應(yīng)用

目前，STE對乳腺癌病人蒽環(huán)類藥物化療后心臟毒性的研究對象包括左心室和右心室，其中常見的研究對象是左心室。主要分析STE在左心室功能障礙中的應(yīng)用進(jìn)展。

3.1STE與左心室功能障礙

LVEF雖然是診斷心功能不全的廣泛工具，但具有一定的局限性，心臟發(fā)生不可逆性損傷之前，由于心肌儲備量及代償能力，LVEF無法判斷真實(shí)的心臟功能早期變化。左心室相關(guān)的STE參數(shù)可作為左心室功能障礙的預(yù)測指標(biāo)。美國超聲心動(dòng)圖協(xié)會（American Society of Echocardiography，ASE）和歐洲心血管影像協(xié)會（European Association for Cardiovascular Imaging，EACVI）推薦將STE中的GLS參數(shù)作為早期發(fā)現(xiàn)癌癥病人亞臨床左心室功能障礙的最佳形變指標(biāo)，化療期間將獲取參數(shù)的測量值與基線值進(jìn)行比較，GLS下降＜8%無臨床意義，可能左室功能未受影響，若GLS下降＞15%可能提示亞臨床左心室功能障礙［19］。一項(xiàng)Meta分析涉及1 782例癌癥病人，包括乳腺癌、惡性血液病或肉瘤，病人化療方案為蒽環(huán)類藥物聯(lián)合或不聯(lián)合曲妥珠單抗，結(jié)果顯示，接受有心臟毒性化療藥物治療的病人，通過GLS對左心室進(jìn)行形變分析，在發(fā)展為癌癥治療心功能不全（cancer therapy related cardiac dysfunction，CTRCD）之前存在早期亞臨床的左心室功能障礙，且與基線比較，積極治療的GLS絕對值或相對變化對CTRCD具有相似的預(yù)測和鑒別效能，結(jié)果提示GLS參數(shù)主要用于蒽環(huán)類藥物化療方案的血液系統(tǒng)及實(shí)體惡性腫瘤［13］。因此，GLS參數(shù)對接受蒽環(huán)類藥物化療的乳腺癌病人來說，可能是一個(gè)較好的心臟毒性評估指標(biāo)。

Liu等［20］對67例化療前心臟功能正常的浸潤性乳腺癌病人進(jìn)行研究，所有病人均進(jìn)行常規(guī)超聲心動(dòng)圖和2D-STE檢查，獲取左心室應(yīng)變參數(shù)，結(jié)果顯示，蒽環(huán)類藥物化療病人2D-STE參數(shù)2D-GLS、2D-GCS均具有差異性；相較于常規(guī)超聲心動(dòng)圖，2D-STE更有優(yōu)勢評估左心室收縮或舒張的亞臨床功能障礙，2D-GLS評估蒽環(huán)類藥物引起的心肌損傷較2D-GCS更敏感，2D-GLS在化療第2周期開始下降，第4周期下降更顯著，間接證實(shí)了蒽環(huán)類藥物心臟毒性的劑量依賴性［21］。Chen等［22］收集了常規(guī)超聲心動(dòng)圖檢查正常且接受蒽環(huán)類藥物治療的33例乳腺癌病人的臨床資料，在化療第2周期和第4周期進(jìn)行常規(guī)超聲和2D-STE超聲檢查，結(jié)果顯示，在化療第4周期LVEF顯著變化，在2D-STE中，在化療第2周期和第4周期左心室整體縱向應(yīng)變（left ventricular global longitudinal strain，LVGLS）、心內(nèi)膜下心肌整體縱向應(yīng)變（sbendocardial myocardial longitudinal strain，LVGLS-Endo）和心外膜心肌整體縱向應(yīng)變（epicardial myocardial longitudinal strain，LVGLS-Epi）均顯著下降，各肌層應(yīng)變力關(guān)系為LVGLS-Endo＞LVGLS＞LVGLS-Epi，心內(nèi)膜下心肌降低最顯著，表明心內(nèi)膜下心肌可能對蒽環(huán)類化療引起的心臟毒性更敏感，且STE參數(shù)在化療第2周期開始下降，早于常規(guī)心動(dòng)圖在化療第4周期發(fā)生改變的參數(shù)LVEF，因此，STE的GLS參數(shù)可發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類藥物治療早期亞臨床的心臟毒性。STE中的左心室分層應(yīng)變對蒽環(huán)類藥物化療的心肌毒性更敏感。Yang等［23］通過分析40例蒽環(huán)類藥物化療乳腺癌病人的常規(guī)超聲心動(dòng)圖參數(shù)與2D-STE參數(shù)，在化療第4周期LVEF顯著減低，與化療前比較，LVGLS、LVGLS-Endo、心肌中層整體縱向應(yīng)變（mid-myocardium longitudinal strain，GLS-Mid）、GLS-Epi在化療第2周期、第4周期和第6周期均顯著降低，表明左心室心肌分層應(yīng)變STE參數(shù)預(yù)測蒽環(huán)類化療藥物的心肌毒性更敏感。通過對STE收縮后縮短（post systolic shortening，PSS）參數(shù)的研究發(fā)現(xiàn)，隨著PSS心肌壁數(shù)目的增加，發(fā)生心臟毒性的可能性逐漸增加，PSS對蒽環(huán)類藥物化療的乳腺癌病人發(fā)生心臟毒性提供客觀的預(yù)后信息［24］。

有研究納入了105例蒽環(huán)類藥物治療的乳腺癌病人，分析了2D-GLS、3D-GLS、3D-GCS、3D-GRS、3D-GAS參數(shù)，化療期間所有參數(shù)均降低，3D應(yīng)變參數(shù)較2D-LVEF/3D-LVEF和2D-GLS評估心臟毒性具有較高的價(jià)值，3D-GRS變化是預(yù)測CTECD的獨(dú)立因素，且乳腺癌蒽環(huán)藥物化療引起的左心室功能障礙主要累及室間隔、前臂和下壁［25］。Saidova等［26］研究顯示，3D-GLS較2D-GLS評估心臟毒性更敏感，3D-GAS評估心臟毒性的敏感度為81.5%，特異度73.3%，3D-STE較2D-STE可準(zhǔn)確評估LVEF。隨著STE的不斷發(fā)展，越來越多的參數(shù)可用于化療藥物心臟毒性的診斷。有研究收集了30例接受蒽環(huán)類藥物治療的乳腺癌病人3D-STE的LVGLS、LVGAS、LVGCS、LVGRS、LVtw及心肌綜合指數(shù)（myocardial comprehensive index，MCI，MCI＝LVGLS×LVtw）等參數(shù)，隨著蒽環(huán)類藥物累積劑量的增加，各參數(shù)下降，相較于其他參數(shù)，MCI下降最多，MCI診斷心臟毒性的敏感度為77.8%，特異度為90.5%，結(jié)果表明，MCI是所有參數(shù)中診斷心臟毒性敏感度最高的指標(biāo)［6］。因此，3D-STE的參數(shù)MCI可能成為預(yù)測左心室功能不全的良好指標(biāo)。

3.2STE與右心室功能障礙

評估亞臨床右心室功能障礙的相關(guān)影像學(xué)參數(shù)較少，右心室功能與左心室收縮功能障礙具有一定的相關(guān)性。Xu等［27］評估了95例接受表柔比星治療的乳腺癌病人的右心室功能，獲取3D-STE參數(shù)，化療12個(gè)月后，LVGLS及右心室整體縱向應(yīng)變（right ventricular global longitudinal strain，RVGLS）和右心室游離壁縱向應(yīng)變（right free wall longitudinal strain，RV-FWLS）均顯著降低，3D-STE的縱向應(yīng)變分析可識別亞臨床右心室功能障礙，RV-FWLS早期發(fā)現(xiàn)接受表柔比星治療的乳腺癌病人發(fā)生CTRCD優(yōu)于其他參數(shù)。El-Sherbeny等［28］將66例接受蒽環(huán)類藥物化療的乳腺癌病人納入研究，結(jié)果顯示，在2D-STE參數(shù)中，LVGLS在化療6個(gè)月后早期降低，RVGLS和RV-FWLS在化療6個(gè)月降低，2D-STE縱向應(yīng)變是識別亞臨床右心室收縮功能障礙的可靠預(yù)測指標(biāo)，且RV-FWLS可作為接受蒽環(huán)類藥物化療的乳腺癌病人心臟毒性的預(yù)測指標(biāo)，心臟毒性病人的RV-FWLS和GLS顯著低于LVEF保留的病人。Vahabi等［29］研究結(jié)果與El-Sherbeny等［28］研究結(jié)果相近。因此，STE應(yīng)變參數(shù)對乳腺癌病人蒽環(huán)類藥物化療所致的右心室功能障礙具有一定的預(yù)測價(jià)值。

4小結(jié)與展望

LVEF是應(yīng)用廣泛的檢測乳腺癌蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的工具，但LVEF可能不能檢測心室收縮力的微小變化，對評估心功能的早期變化不敏感。STE技術(shù)可對心肌整體及局部的斑點(diǎn)回聲進(jìn)行追蹤，進(jìn)而準(zhǔn)確評估整體及局部的心肌功能，與常規(guī)超聲心動(dòng)圖相比，STE可早期、敏感地評價(jià)心肌功能異常，對乳腺癌蒽環(huán)類藥物化療后心臟毒性的監(jiān)測及評估具有一定的價(jià)值。隨著研究的深度及廣度擴(kuò)大，今后STE預(yù)測心臟毒性方面的價(jià)值將進(jìn)一步提升。

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（收稿日期：2024-01-19）

（本文編輯薛妮）