摘要目的：探究五味子甲素（Sch A）調(diào)節(jié)miR-429/Notch1信號(hào)軸對(duì)冠心病大鼠心肌組織損傷的影響。方法：利用鹽酸異丙腎上腺素（ISO）誘導(dǎo)建立冠心病大鼠模型，隨機(jī)分為對(duì)照（Control）組、模型（ISO）組、低劑量Sch A組（L-Sch A組）、中劑量Sch A組（M-Sch A組）、高劑量Sch A組（H-Sch A組）、普萘洛爾（Pro）組、miR-429 mimics陰性對(duì)照＋H-Sch A組、miR-429 mimics＋H-Sch A組。于ISO誘導(dǎo)30 min后，觀(guān)察心功能指標(biāo)［心率、平均動(dòng)脈壓（MAP）、左心室收縮壓（LVSP）、左心室舒張末壓（LVEDP）］；酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)心肌損傷血清標(biāo)志物［肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）、B型鈉尿肽（BNP）］；蘇木精-伊紅（HE）染色觀(guān)察心肌組織病理?yè)p傷；實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（RT-qPCR）檢測(cè)心肌組織miR-429 mRNA；蛋白免疫印跡法（Western Blot）檢測(cè)心肌組織Notch1信號(hào)相關(guān)因子［Notch受體胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（NICD）、Hes1］蛋白。結(jié)果：與Control組比較，ISO組心率、MAP、LVSP降低（P＜0.05），LVEDP、CK-MB、cTnI、BNP升高（P＜0.05），同時(shí)可見(jiàn)明顯病理學(xué)損傷，心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)異常、肌原纖維排列紊亂、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)；而經(jīng)L-Sch A組、M-Sch A組、H-Sch A組及Pro組心率、MAP、LVSP升高（P＜0.05），LVEDP、CK-MB、cTnI、BNP降低（P＜0.05），同時(shí)病理學(xué)損傷明顯減輕，且H-Sch A效果更佳，與Pro效果相當(dāng)。與Control組比較，ISO組miR-429 mRNA升高（P＜0.05），NICD/甘油醛-3-磷酸脫氫酶（GAPDH）、Hes1/GAPDH蛋白比值降低（P＜0.05）；而經(jīng)H-Sch A預(yù)處理，miR-429 mRNA降低，NICD/GAPDH、Hes1/GAPDH蛋白比值升高（P＜0.05）；而使miR-429過(guò)表達(dá)后，NICD/GAPDH、Hes1/GAPDH蛋白比值降低（P＜0.05）；同時(shí)LVEDP、CK-MB、cTnI、BNP升高，心率、MAP、LVSP降低（P＜0.05），以及心肌組織病理?yè)p傷程度有所加重。結(jié)論：Sch A可減輕冠心病大鼠心肌組織損傷，可能通過(guò)下調(diào)miR-429表達(dá)，進(jìn)而激活Notch1信號(hào)通路而實(shí)現(xiàn)。

關(guān)鍵詞冠心病；五味子甲素；miR-429/Notch1信號(hào)軸；心肌損傷；大鼠；實(shí)驗(yàn)研究

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.18.010

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，簡(jiǎn)稱(chēng)冠心病，為常見(jiàn)的心血管疾病，發(fā)病率逐年上升，且具有高致殘率和高致死率［1］。對(duì)于冠心病，臨床以藥物治療為主，多采用β受體阻滯劑及硝酸酯類(lèi)、他汀類(lèi)、抗血小板類(lèi)藥物，雖療效值得肯定，但同時(shí)存在較大的毒副作用，且易產(chǎn)生抗藥性。故而，研究者逐漸把目光投向我國(guó)的傳統(tǒng)中藥［2］。五味子甲素（schisandrin A，Sch A）是五味子的主要活性成分，大量臨床研究表明，其具有降低血壓、血脂，舒張血管及減弱心肌收縮力等作用，對(duì)心腦血管疾病有一定的療效，但關(guān)于其具體作用機(jī)制尚不清楚［3-4］。Notch1信號(hào)通路是一種高度保守的信號(hào)通路，參與調(diào)控細(xì)胞分化、增殖、凋亡及血管新生等過(guò)程，可發(fā)揮心血管保護(hù)作用［5］。miRNA是一類(lèi)非編碼小分子RNA，通過(guò)降解靶基因mRNA使其表達(dá)水平下降，進(jìn)而發(fā)揮對(duì)機(jī)體的保護(hù)性或病理性調(diào)控作用。miR-429為miRNA家族一員，諸多研究證實(shí)，miR-429可病理性調(diào)控心血管疾病的發(fā)生發(fā)展［6-7］，且有研究指出，Notch1信號(hào)通路可能為其作用靶點(diǎn)［8-9］。然而Sch A對(duì)心血管疾病的保護(hù)作用是否通過(guò)調(diào)控miR-429/Notch1信號(hào)軸而實(shí)現(xiàn)，尚未可知。本研究采用鹽酸異丙腎上腺素（isoprenaline hydroehloride，ISO）誘導(dǎo)建立冠心病大鼠模型，觀(guān)察Sch A對(duì)大鼠心肌損傷的影響，并探究miR-429/Notch1信號(hào)軸作為Sch A藥理機(jī)制的可能性。

1材料與方法

1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

6～7周齡無(wú)特定病原體（SPF）級(jí)雄性SD大鼠，體質(zhì)量200～220 g，購(gòu)自北京維通利華公司。

1.2實(shí)驗(yàn)試劑與儀器

Sch A（貨號(hào)FZ2520）、普萘洛爾（propranolol，Pro）均購(gòu)自北京康瑞納生物公司；ISO購(gòu)自上海禾豐制藥公司（國(guó)藥準(zhǔn)字H31021344）；蘇木精-伊紅（HE）染色液購(gòu)自北京雷根生物公司（貨號(hào)DH0006）；肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）、B型腦鈉肽（B-type natriuretic peptide，BNP）酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)試劑盒購(gòu)自上海酶研生物公司（貨號(hào)分別為EK-R37496、EK-R38375、EK-R37835）；反轉(zhuǎn)錄試劑盒（貨號(hào)FSQ-301）、熒光定量試劑盒（貨號(hào)QPK-201）購(gòu)自上海研卉生物公司；miR-429、U6引物由南京金斯瑞生物公司合成；miR-429 mimics及其陰性對(duì)照由上海吉瑪生物公司提供；放射免疫沉淀試驗(yàn)（RIPA）蛋白裂解液購(gòu)自貝博-Bestbio公司（貨號(hào)BB-3201）；二喹啉甲酸（BCA）試劑盒（貨號(hào)PC0020）購(gòu)自上海吉至生化公司；兔抗鼠一抗anti-Notch受體胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（Notch intracellular domain，NICD）、anti-Hes1、甘油醛-3-磷酸脫氫酶抗體（anti-GAPDH）及羊抗兔二抗購(gòu)自Abcam公司（貨號(hào)分別為ab52301、ab108937、ab181602、ab205718）；MultiskanTMFC酶標(biāo)儀購(gòu)自賽默飛世爾科技公司；ABI StepOnePlus實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（RT-PCR）儀購(gòu)自北京希凱恩生物公司；TL-400血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)儀購(gòu)自上海聚慕醫(yī)療器械公司；Axygen凝膠成像系統(tǒng)購(gòu)自廣州科適特科學(xué)儀器公司；NIKON TS100倒置顯微鏡購(gòu)自上海輔澤商貿(mào)公司。

1.3方法

1.3.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組與造模

第1次分組：隨機(jī)把大鼠分為對(duì)照（Control）組、模型（ISO）組、低劑量Sch A（L-Sch A組，20 mg/kg）、中劑量Sch A組（M-Sch A組，40 mg/kg）、高劑量Sch A組（H-Sch A組，80 mg/kg）組［10］及Pro組（Pro 30 mg/kg），每組5只。第2次分組：隨機(jī)把大鼠分為Control組、ISO組、H-Sch A組，每組各10只。第3次分組：隨機(jī)把大鼠分為H-Sch A組、miR-429 mimics陰性對(duì)照＋H-Sch A組（12 mg/kg miR-429 mimics陰性對(duì)照＋80 mg/kg Sch A）、miR-429 mimics＋H-Sch A組（12 mg/kg miR-429 mimics＋80 mg/kg Sch A），每組10只。

L-Sch A、M-Sch A、H-Sch A組、Pro組、miR-429 mimics陰性對(duì)照＋H-Sch A組、miR-429 mimics＋H-Sch A 組均于造模前按分組連續(xù)14 d灌胃給藥（miR-429 mimics陰性對(duì)照、miR-429 mimics通過(guò)尾靜脈注入），Control組、ISO組灌胃等體積的生理鹽水（或灌胃等體積的生理鹽水＋尾靜脈注射等體積的DEPC水）；除Control組外，其余組第13天、第14天于灌胃給藥后30 min腹腔注射ISO 10 mg/kg，Control組腹腔注射等體積的生理鹽水。各組大鼠干預(yù)后，第2次分組和第3次分組大鼠中隨機(jī)從各組大鼠取5只分離心臟組織，經(jīng)4%多聚甲醛固定，其余5只大鼠心臟組織保存于－80 ℃冰箱中進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)。

1.3.2心功能指標(biāo)檢測(cè)

于注射ISO 30 min后，腹腔注射2%戊巴比妥鈉麻醉大鼠，待麻醉成功后將導(dǎo)管經(jīng)右頸總動(dòng)脈插入左心室，檢測(cè)心率、平均動(dòng)脈壓（mean arterial pressure，MAP）、左心室收縮壓（left ventricular systolic pressure，LVSP）、左心室舒張末壓（left ventricular end-diastolic pressure，LVEDP）。

1.3.3ELISA檢測(cè)心肌損傷血清標(biāo)志物

血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)結(jié)束后，取腹主動(dòng)脈血5 mL，經(jīng)靜置、離心處理后取血清，采用ELISA試劑盒檢測(cè)CK-MB、cTnI、BNP水平，嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)操作。借助酶標(biāo)儀檢測(cè)獲得標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)方程，計(jì)算CK-MB、cTnI、BNP含量。

1.3.4HE染色觀(guān)察心肌組織病理?yè)p傷

腹主動(dòng)脈血后，行心臟灌流、取出心臟，經(jīng)4%多聚甲醛固定、石蠟包埋后取心尖部橫切片，脫蠟至水，依次加入蘇木精、伊紅染色，經(jīng)脫水、透明、封片，于顯微鏡下觀(guān)察、拍照。

1.3.5RT-qPCR檢測(cè)心肌組織miR-429 mRNA

取出心臟后，加入Trizol提取總RNA，經(jīng)反轉(zhuǎn)錄合成cDNA，利用熒光定量試劑盒檢測(cè)miR-429 mRNA表達(dá)水平，采用2－△△CT法分析結(jié)果。miR-429引物序列：正向引物5′-GGGGGGTAATACTGTCTGGT-3′；反向引物5′-TGCGTGTCGTGGAGCT-3′；內(nèi)參U6引物序列：正向引物5′-CGCTTCACGAATTTGCGTGTCAT-3′；反向引物5′-AGCATGTAGACTGCTGGGGCAA-3′。

1.3.6蛋白免疫印跡法（Western Blot）檢測(cè)心肌組織Notch1信號(hào)通路相關(guān)蛋白

取出心臟后，采用RIPA蛋白裂解液提取總蛋白，BCA法檢測(cè)蛋白濃度，經(jīng)凝膠電泳分離蛋白、轉(zhuǎn)印、封閉后，分別加入兔抗鼠一抗anti-NICD、anti-Hes1、anti-GAPDH，4 ℃過(guò)夜，加入羊抗兔二抗室溫孵育1.5 h，凝膠成像系統(tǒng)檢測(cè)蛋白條帶，借助Image J軟件對(duì)條帶進(jìn)行灰度分析。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1Sch A對(duì)心功能指標(biāo)的影響

與Control組比較，ISO組心率、MAP、LVSP降低，LVEDP升高（P＜0.05）；與ISO組比較，L-Sch A組、M-Sch A組、H-Sch A組及Pro組心率、MAP、LVSP升高，LVEDP降低（P＜0.05），且H-Sch A效果更佳，與Pro效果相當(dāng)。詳見(jiàn)表1。

2.2Sch A對(duì)心肌損傷血清標(biāo)志物的影響

與Control組比較，ISO組CK-MB、cTnI、BNP升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與ISO組比較，L-Sch A組、M-Sch A組、H-Sch A組及Pro組CK-MB、cTnI、BNP降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且H-Sch A效果更佳，與Pro效果相當(dāng)。詳見(jiàn)表2。

2.3Sch A對(duì)心肌組織病理?yè)p傷的影響

Control組心肌細(xì)胞形態(tài)完整、細(xì)胞質(zhì)著色均勻，肌原纖維排列整齊緊密；ISO組可見(jiàn)明顯病理學(xué)改變，心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)異常、細(xì)胞質(zhì)著色不均勻，肌原纖維排列紊亂、斷裂，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，給予L-Sch A、M-Sch A、H-Sch A及Pro預(yù)處理，心肌組織病理?yè)p傷程度減輕。詳見(jiàn)圖1。

2.4Sch A對(duì)心肌組織miR-429 mRNA、Notch1信號(hào)通路相關(guān)蛋白的影響

與Control組比較，ISO組miR-429 mRNA升高（P＜0.05），NICD/GAPDH、Hes1/GAPDH蛋白比值降低（P＜0.05）；與ISO組比較，H-Sch A組miR-429 mRNA降低（P＜0.05），NICD/GAPDH、Hes1/GAPDH蛋白比值升高（P＜0.05）。詳見(jiàn)圖2、表3。

相關(guān)蛋白表達(dá)條帶圖表3各組心肌組織miR-429 mRNA、Notch1信號(hào)通路相關(guān)蛋白比較（x±s）組別" 只數(shù)miR-429 mRNANICD/GAPDHHes1/GAPDHControl組51.00±0.000.85±0.070.74±0.05ISO組51.69±0.08①0.23±0.06①0.15±0.06①H-Sch A組51.08±0.06②0.76±0.06②0.65±0.06②注：與Control組比較，①P＜0.05；與ISO組比較，②P＜0.05。

2.5Sch A對(duì)miR-429過(guò)表達(dá)后心肌組織Notch1信號(hào)通路相關(guān)蛋白的影響

與H-Sch A組比較，miR-429 mimics＋H-Sch A組miR-429 mRNA升高，NICD/GAPDH、Hes1/GAPDH蛋白比值降低（P＜0.05）。詳見(jiàn)圖3、表4。

2.6Sch A對(duì)miR-429過(guò)表達(dá)后心功能指標(biāo)的影響

與H-Sch A組比較，miR-429 mimics＋H-Sch A組心率、MAP、LVSP降低（P＜0.05），LVEDP升高（P＜0.05）。詳見(jiàn)表5。

2.7Sch A對(duì)miR-429過(guò)表達(dá)后心肌損傷血清標(biāo)志物的影響

與H-Sch A組比較，miR-429 mimics＋H-Sch A組CK-MB、cTnI、BNP水平升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表6。

2.8Sch A對(duì)miR-429過(guò)表達(dá)后心肌組織病理?yè)p傷的影響

與H-Sch A組比較，miR-429 mimics＋H-Sch A組心肌組織病理?yè)p傷程度有所加重。詳見(jiàn)圖4。 圖4Sch A對(duì)miR-429過(guò)表達(dá)后心肌組織病理?yè)p傷的影響（×400）

3討論

冠心病系指因冠狀動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化而引起管腔狹窄、閉塞，進(jìn)展為心肌缺血、缺氧性壞死的一種心臟病，臨床表現(xiàn)為心功能（以左心室為主）不全，同時(shí)可伴隨CK-MB、cTnI、BNP等心肌損傷標(biāo)志物高水平表達(dá)［11-12］。臨床主要采用藥物治療冠心病，尤以β受體阻滯劑及硝酸酯類(lèi)、他汀類(lèi)、抗血小板類(lèi)藥物較為常用，雖可有效緩解病情，但毒副作用較大，而相比于西藥，中藥材因具有毒副作用小的優(yōu)勢(shì)而日益受到青睞。五味子是系指華中五味子或木蘭科植物五味子的成熟果實(shí)，而Sch A為其主要活性成分。已有多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，Sch A可通過(guò)抗氧化、抗炎、減輕氧自由基損傷、抑制細(xì)胞凋亡等多種藥理作用發(fā)揮對(duì)心腦血管疾病的保護(hù)作用，如Gao等［13］發(fā)現(xiàn)，Sch A可通過(guò)提高射血分?jǐn)?shù)，縮小左室舒張末期內(nèi)徑、左室收縮末期內(nèi)徑，使左心室后壁厚度變薄等方面而逆轉(zhuǎn)或改善ISO誘導(dǎo)的心力衰竭；Zhou等［14］發(fā)現(xiàn)，Sch A可通過(guò)抑制炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)以減輕腦缺血-再灌注損傷。本研究結(jié)果顯示，Control組無(wú)病理學(xué)改變，ISO組可見(jiàn)明顯病理學(xué)改變，心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)異常、肌原纖維排列紊亂、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，同時(shí)心率、MAP、LVSP降低，LVEDP、CK-MB、cTnI、BNP升高，表明造模成功；給予L-Sch A、M-Sch A、H-Sch A及Pro預(yù)處理，心肌組織病理?yè)p傷程度減輕，同時(shí)心率、MAP、LVSP升高，LVEDP、CK-MB、cTnI、BNP降低，且H-Sch A與Pro效果相當(dāng)，表明Sch A可減輕冠心病大鼠心肌損傷，且高劑量效果更佳，故選取高劑量Sch A探究其藥理機(jī)制。

Notch1信號(hào)通路是經(jīng)證實(shí)的可對(duì)心血管疾病發(fā)揮保護(hù)作用的一種信號(hào)通路，作用機(jī)制為，通過(guò)Notch1受體與其配體（Delta-like 1、3、4、Jagged1和Jagged2）相互結(jié)合，繼而釋放NICD入細(xì)胞核，并與轉(zhuǎn)錄因子Lag1抑制因子（CSL）結(jié)合形成NICD/CSL轉(zhuǎn)錄激活復(fù)合體，激活下游靶基因Hes1，進(jìn)而促進(jìn)血管新生，保護(hù)缺血心?。?5-16］。miR-429為miRNA家族一員，通過(guò)降解靶基因的mRNA而發(fā)揮調(diào)控作用，且已被諸多研究證實(shí)miR-429可病理性調(diào)控心血管疾病，即表達(dá)上調(diào)［17-18］，且有研究指出，這一過(guò)程可能通過(guò)抑制Notch1信號(hào)通路而被實(shí)現(xiàn)［19-20］。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)高劑量Sch A給藥預(yù)處理后，大鼠miR-429 mRNA降低，NICD/GAPDH、Hes1/GAPDH蛋白比值升高，提示Sch A可下調(diào)冠心病大鼠心肌組織中miR-429表達(dá)，進(jìn)而激活Notch1信號(hào)通路。然而，Sch A是否通過(guò)下調(diào)miR-429進(jìn)而激活Notch1信號(hào)通路以減輕冠心病大鼠心肌損傷尚未可知。在高劑量Sch A給藥預(yù)處理的基礎(chǔ)上，同時(shí)給予尾靜脈注射miR-429 mimics使大鼠miR-429過(guò)表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NICD/GAPDH、Hes1/GAPDH蛋白比值降低，同時(shí)心肌組織損傷程度有所加重，心率、MAP、LVSP降低，LVEDP、CK-MB、cTnI、BNP升高，證實(shí)Sch A通過(guò)下調(diào)miR-429表達(dá)，進(jìn)而激活Notch1信號(hào)通路而減輕冠心病大鼠心肌組織損傷。

綜上所述，Sch A可減輕冠心病大鼠心肌組織損傷，可能通過(guò)下調(diào)miR-429表達(dá)，進(jìn)而激活Notch1信號(hào)通路而實(shí)現(xiàn)，希望本研究能夠?yàn)橹兴幹委煿谛牟√峁┮欢ǖ睦碚撘罁?jù)。

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（收稿日期：2023-02-23）

（本文編輯郭懷?。?/p>