摘要" 綜述銅穩(wěn)態(tài)與銅死亡對心肌細(xì)胞以及心血管系統(tǒng)的影響，探討銅穩(wěn)態(tài)在心肌細(xì)胞損傷及心血管疾病中的作用。銅死亡的深入研究和開發(fā)可以幫助更深入地了解心肌細(xì)胞損傷的機(jī)制。從多個層面揭示銅穩(wěn)態(tài)與心肌細(xì)胞損傷以及心血管疾病之間的因果關(guān)系，銅穩(wěn)態(tài)在維持心臟功能方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

關(guān)鍵詞" 心肌細(xì)胞損傷；心血管疾??；銅穩(wěn)態(tài)；氧化應(yīng)激；銅螯合劑；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.23.012

研究表明，銅離子的穩(wěn)態(tài)與細(xì)胞損傷有關(guān)。作為真核細(xì)胞的能量工廠，線粒體協(xié)調(diào)細(xì)胞代謝過程，如氧化磷酸化、銅等微量營養(yǎng)素對于正常的線粒體效應(yīng)至關(guān)重要，尤其是在心肌等線粒體組織中。銅穩(wěn)態(tài)通過影響氧化磷酸化等反應(yīng)，引起心肌細(xì)胞損傷，從而影響心肌細(xì)胞的功能以及導(dǎo)致細(xì)胞死亡。銅穩(wěn)態(tài)失調(diào)引起銅死亡也是導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷和功能障礙的重要機(jī)制之一。銅作為一種細(xì)胞必需的微量營養(yǎng)素，幾乎所有細(xì)胞類型的各種生理過程都需要銅。綜述銅穩(wěn)態(tài)失調(diào)對心肌細(xì)胞損傷與心血管疾病的相關(guān)性，探討是否可以通過調(diào)節(jié)銅穩(wěn)態(tài)干預(yù)并且抑制銅死亡的發(fā)生，從而改善心肌細(xì)胞損傷及心血管疾病的預(yù)后、延緩疾病的發(fā)生與進(jìn)展。

1" 銅穩(wěn)態(tài)的分子調(diào)節(jié)機(jī)制

1.1" 銅穩(wěn)態(tài)的定義

在正常條件下，細(xì)胞中銅的濃度受到嚴(yán)格控制，以防止可能導(dǎo)致相關(guān)疾病的失衡。因此，生物體在漫長的進(jìn)化過程中發(fā)展出一種復(fù)雜的調(diào)節(jié)機(jī)制，稱為銅穩(wěn)態(tài)［1］。體內(nèi)大部分銅位于代謝活性高的器官，如肝臟、腎臟、心臟和大腦，約占血清中總銅的5%，其中高達(dá)95%與銅藍(lán)蛋白（Cp）結(jié)合。銅穩(wěn)態(tài)在多個維度上受到

基金項(xiàng)目" 山西省人社廳留學(xué)回國人員科技活動擇優(yōu)資助項(xiàng)目，編號：晉財社〔2019〕91號；山西省自然基金面上項(xiàng)目（No.20210302123247）；山西省大健康產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展科研專項(xiàng)課題（No.DJKZXKT2023044）；山西省高等學(xué)校一般性教學(xué)改革創(chuàng)新立項(xiàng)項(xiàng)目（No.J20230443，J20220329）

作者單位" 山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院（太原030001）

通訊作者" 郝春艷，E-mail：630324540@qq.com

引用信息" 趙怡寧，郝春艷.銅穩(wěn)態(tài)失調(diào)與心肌細(xì)胞損傷及心血管疾病的關(guān)系研究進(jìn)展［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（23）：4305-4310.

調(diào)節(jié)，包括腸道或組織細(xì)胞的吸收、血液循環(huán)以及組織細(xì)胞的利用、排泄或輸出。大部分膳食銅通過十二指腸和小腸吸收。通過胃腸道吸收到血液中去，最后通過腸道排出體外，或轉(zhuǎn)運(yùn)到其他靶器官催化各種生理反應(yīng)。為了維持細(xì)胞水平的銅平衡，細(xì)胞內(nèi)的銅含量由依賴銅的蛋白質(zhì)組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)，其中包括銅酶、銅伴侶蛋白和膜轉(zhuǎn)運(yùn)體。銅的缺乏與蓄積都會導(dǎo)致細(xì)胞的死亡，銅穩(wěn)態(tài)在所有生物體中通過精確比例的攝取、運(yùn)輸、儲存和排泄機(jī)制得到嚴(yán)格維持［2］。銅以兩種不同的離子態(tài)存在，即 Cu（Ⅰ）（稱為亞銅離子或還原形式）和 Cu（Ⅱ）（稱為銅離子或氧化形式）。這兩種形式的銅參與細(xì)胞內(nèi)各種生理過程的酶促調(diào)節(jié)。Cu（Ⅱ）影響生長因子和細(xì)胞膜受體之間的相互作用［3］。

銅穩(wěn)態(tài)主要通過防止銅離子在細(xì)胞中過度積累使細(xì)胞存活。銅穩(wěn)態(tài)受到嚴(yán)格控制，以滿足銅的充足性和毒性限制。銅穩(wěn)態(tài)依賴于涉及多種細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)機(jī)制，這些因子在銅的獲取、銅的螯合和伴侶的正常分布以及排泄中起著關(guān)鍵作用。

1.2" 銅轉(zhuǎn)運(yùn)的機(jī)制

高親和力銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CTR1，也稱為SLC31A1）負(fù)責(zé)細(xì)胞中大部分銅的攝取。細(xì)胞對銅的攝取主要由CTR1介導(dǎo)，CTR1主要位于細(xì)胞膜上，其三聚體結(jié)構(gòu)的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域富含組氨酸和蛋氨酸，可結(jié)合并引導(dǎo)銅走向其靶向位于三聚體中心的跨膜通道，使銅進(jìn)入細(xì)胞［4］。銅進(jìn)入細(xì)胞后，分別與銅離子轉(zhuǎn)運(yùn)三磷酸腺苷（ATP）酶α肽（ATP7A）和銅離子轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶β肽（ATP7B）供銅的抗氧化劑1（ATOX1）、向線粒體中細(xì)胞色素C氧化酶（CCO）提供銅的細(xì)胞色素C氧化酶銅伴侶17（COX17），以及僅向超氧化物歧化酶1（SOD1）提供銅的SOD1銅伴侶（CCS）3種蛋白結(jié)合。其他重要的胞質(zhì)銅結(jié)合分子包括金屬硫蛋白超家族 （MT） 和還原形式的谷胱甘肽 （GSH）［5］。同時，ATP7A和ATP7B將銅從反式高爾基體網(wǎng)絡(luò)運(yùn)輸?shù)礁郀柣w后囊泡。這些負(fù)載銅的囊泡可以與質(zhì)膜融合并將銅釋放到細(xì)胞外環(huán)境中（見圖1）。在大多數(shù)細(xì)胞中，包括癌細(xì)胞，銅離子以這種方式將銅運(yùn)出細(xì)胞［6］。

銅穩(wěn)態(tài)是一個復(fù)雜的動態(tài)過程，由多個分子在細(xì)胞和器官水平上調(diào)節(jié)。銅離子的轉(zhuǎn)入由CTR1介導(dǎo)，而銅的輸出由ATP7A和ATP7B驅(qū)動。在細(xì)胞中，銅被幾種銅結(jié)合蛋白（包括 COX17、CCS 和 ATOX1）轉(zhuǎn)運(yùn)到不同的亞細(xì)胞器以實(shí)現(xiàn)生物利用度。銅整合ATOX1，其中大部分被轉(zhuǎn)移到ATP7A/ATP7B 并運(yùn)輸?shù)礁郀柣w，少數(shù)遷移以結(jié)合細(xì)胞核中的轉(zhuǎn)錄因子以影響其表達(dá)。此外，MT和GSH與銅的結(jié)合可以限制銅過量的細(xì)胞毒性。

1.2.1" ATOX1 通道

ATOX1是一種僅有 68 個氨基酸殘基的小型細(xì)胞膜蛋白，在人體細(xì)胞中，ATOX1 將銅運(yùn)送到分泌途徑，將銅轉(zhuǎn)運(yùn)給銅轉(zhuǎn)運(yùn) ATP 酶 ATP7A 和 ATP7B。ATP驅(qū)動的銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ATP7A和ATP7B促進(jìn)細(xì)胞銅穩(wěn)態(tài)。ATP7A 和 ATP7B 是 P 型 ATP 酶，穩(wěn)態(tài)時駐留于高爾基體復(fù)合物中，有助于細(xì)胞銅穩(wěn)態(tài)。這些 ATP 酶通過一種需要 ATP 水解來驅(qū)動銅轉(zhuǎn)運(yùn)的機(jī)制［7］。銅排泄由ATP7A 和ATP7B介導(dǎo)，ATP7A 和ATP7B將銅輸送到銅藍(lán)蛋白以隨后通過膽汁消除，或者從高爾基體轉(zhuǎn)移到質(zhì)膜，通過囊泡隔離排出銅［8］。

1.2.2" COX17通道

線粒體和分泌途徑是銅利用的另外的主要位點(diǎn)。將銅輸送到線粒體對于細(xì)胞存活是必需的，因?yàn)殂~對于CCO的活性至關(guān)重要，CCO又是呼吸鏈的主要組成部分［9］。位于細(xì)胞質(zhì)和線粒體膜空間中的伴侶蛋白COX17。COX17負(fù)責(zé)將細(xì)胞質(zhì)銅轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體，線粒體具有分離銅并將其運(yùn)輸?shù)骄€粒體進(jìn)行儲存的機(jī)制，COX17在線粒體中的表達(dá)與線粒體銅濃度密切相關(guān)［10］。COX17將銅轉(zhuǎn)移到線粒體蛋白中，線粒體蛋白將其插入CCO以支持呼吸［11］。COX17將銅轉(zhuǎn)運(yùn)至次級銅攜帶蛋白，包括細(xì)胞色素C氧化酶1（SCO1）的合成、細(xì)胞色素C氧化酶2（SCO2）和細(xì)胞色素C氧化酶銅伴侶11（COX11）的合成，并將銅遞送至CCO Ⅱ和Ⅰ亞基，以激活呼吸鏈中酶的活性［12］。因此，COX17介導(dǎo)的通道對線粒體氧化呼吸生理功能的發(fā)生至關(guān)重要。

1.2.3" CCS通道

SOD1是一種需要銅和鋅才能正常運(yùn)作的酶，也是一種氧化還原酶。負(fù)責(zé)通過銅離子的交替還原和氧化作用，分兩步將有毒的超氧自由基快速歧化為分子氧（O2）和過氧化氫（H2O2）［13］。研究表明，CCS是SOD1的銅伴侶，是將銅遞送和插入SOD1所必需的物質(zhì)［11］。CCS已被證明與質(zhì)膜上的CTR1相互作用，表明CCS直接從這種銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白中獲取銅［14］。銅插入胞質(zhì)SOD1的分子機(jī)制已經(jīng)相對成熟，CCS由3個不同的結(jié)構(gòu)域組成，介導(dǎo)SOD1中的 Cu（Ⅰ）結(jié)合和二硫鍵形成。具體而言，SOD1被認(rèn)為負(fù)責(zé) CCS中的銅負(fù)載，盡管與其他結(jié)構(gòu)域相比，其在SOD1活化中的確切作用仍然存在爭議［15］。

1.2.4" GSH通道

GSH是一種豐富的抗氧化三肽，存在于胞質(zhì)溶膠中，除其他功能外，還可以結(jié)合Cu（Ⅰ），在細(xì)胞質(zhì)中，銅可被GSH分離并儲存在MT中。GSH與MT均富含巰基，因此對銅有很高的親和力，肝臟MT1和MT2是銅的主要儲存位點(diǎn)［16］。此外，銅通過氧化應(yīng)激增加GSH氧化，降低GSH偶聯(lián)程度［17］。GSH對于維持細(xì)胞內(nèi)氧化和還原之間的平衡至關(guān)重要。研究表明，GSH在細(xì)胞中的過表達(dá)可以直接消除活性氧（ROS）［18］。

1.3" 銅死亡

2022年3月，哈佛大學(xué)與麻省理工學(xué)院的Peter Tsvetkov團(tuán)隊(duì)在Science雜志上發(fā)表了一篇名為“Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins”的文章，首次提出一種新的死亡機(jī)制即銅死亡。銅死亡是一種新型的依賴銅并且獨(dú)特的細(xì)胞死亡，銅誘導(dǎo)的程序性細(xì)胞死亡形式不同于其他細(xì)胞死亡途徑，目前，已知的細(xì)胞死亡方式主要有自噬、凋亡、壞死和鐵死亡等調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡（regulated cell death，RCD）。銅是細(xì)胞內(nèi)主要的輔助因子，細(xì)胞內(nèi)銅生物利用度失調(diào)可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和細(xì)胞毒性。細(xì)胞內(nèi)銅靶向結(jié)合三羧酸循環(huán)（TCA）中的硫辛?；煞?，這些銅結(jié)合的硫辛?；€粒體蛋白的聚集以及隨后鐵-硫（Fe-S）簇的減少誘導(dǎo)蛋白毒性應(yīng)激并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡，具有銅依賴性和線粒體呼吸的調(diào)節(jié)特征。過去十年，對程序性細(xì)胞死亡的研究大幅增加，銅誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡是否是一種獨(dú)立的細(xì)胞死亡形式，在銅死亡機(jī)制被揭示之前，一直有爭議［19］。銅死亡不同于已知的死亡機(jī)制，是銅離子依賴的、可調(diào)節(jié)的并且依賴于線粒體呼吸的新型細(xì)胞死亡方式［20］。

2" 心肌細(xì)胞損傷

銅死亡的調(diào)控過程與線粒體代謝密切相關(guān)，過量的銅離子通過與線粒體TCA中的硫辛?；鞍字苯咏Y(jié)合，導(dǎo)致硫辛?；鞍椎漠惓＞奂昂粑湉?fù)合體中鐵硫簇蛋白的丟失，引起蛋白質(zhì)毒性應(yīng)激反應(yīng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。銅誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡與銅穩(wěn)態(tài)失調(diào)的遺傳模型存在類似的分子機(jī)制，過量銅引發(fā)的蛋白硫辛?；较陆导癋e-S簇蛋白的不穩(wěn)定可能是導(dǎo)致細(xì)胞死亡的重要原因。研究表明，機(jī)體內(nèi)存在銅離子載體，在還原細(xì)胞內(nèi)環(huán)境中釋放協(xié)調(diào)的銅，并增加細(xì)胞內(nèi)生物利用的銅水平，增加細(xì)胞內(nèi)銅離子的生物利用度。

過量的銅離子主要會導(dǎo)致ROS的產(chǎn)生，早期的實(shí)驗(yàn)研究利用電子自旋共振（ESR）自旋捕獲法檢測羥基自由基的形成就證明了這一點(diǎn)。ROS產(chǎn)物的生成遵循哈伯-魏斯（Haber-Weiss）反應(yīng)和隨后的芬頓（Fenton）反應(yīng)原理，導(dǎo)致與銅有關(guān)的銅中毒，因此與 ROS 密切相關(guān)［21］。銅離子通過芬頓反應(yīng)產(chǎn)生大量的ROS，誘導(dǎo)DNA損傷和脂質(zhì)過氧化。銅離子也可通過抑制泛素-蛋白酶體系統(tǒng)抑制細(xì)胞蛋白酶活性并抑制細(xì)胞增殖［22］。銅誘導(dǎo)的ROS產(chǎn)生可導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂、細(xì)胞周期停滯、線粒體功能障礙、脂質(zhì)過氧化和蛋白質(zhì)修飾，最終可能介導(dǎo)多種類型的細(xì)胞死亡［23］。銅死亡與氧化應(yīng)激密切相關(guān)，ROS過表達(dá)是導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激的原因。心肌細(xì)胞在氧化與抗氧化過程中保持平衡，當(dāng)這種平衡受到干擾時，氧化應(yīng)激就會觸發(fā)，從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷并引發(fā)各種疾病。銅離子發(fā)生還原并生成羥基自由基（·OH）引發(fā)與DNA和脂質(zhì)的反應(yīng)，相應(yīng)地誘導(dǎo)心血管系統(tǒng)中的DNA損傷和脂質(zhì)過氧化［3］。降低線粒體銅水平可以有效防止線粒體損傷，從而減少細(xì)胞損傷［10］。

銅穩(wěn)態(tài)的失調(diào)通過導(dǎo)致內(nèi)源性ROS產(chǎn)生和心肌抗氧化能力不足，致心肌細(xì)胞損傷，增加心肌細(xì)胞銅死亡的風(fēng)險，從而影響心肌細(xì)胞的正常生理功能導(dǎo)致一系列心血管疾病的發(fā)生。

3" 銅穩(wěn)態(tài)與心血管疾病

當(dāng)機(jī)體的銅離子積累過量時，就會導(dǎo)致銅穩(wěn)態(tài)失衡，誘導(dǎo)心血管疾病的發(fā)生。但是缺銅也可導(dǎo)致心肌重構(gòu)，盡管銅缺乏可以影響很多組織，包括肝臟、腸道、脈管系統(tǒng)、大腦和脂肪組織，但心臟是對銅缺乏最敏感的組織之一［24］。由于血清銅水平較低可導(dǎo)致機(jī)體血脂代謝異常。最近研究發(fā)現(xiàn)，較高血清銅通過影響脂質(zhì)代謝、低密度脂蛋白氧化及炎癥反應(yīng)加速動脈粥樣斑塊的形成，從而增加動脈粥樣硬化性心臟病風(fēng)險。銅離子可呈負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)體脂肪含量和循環(huán)脂質(zhì)，高膽固醇環(huán)境會破壞銅濃度穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而導(dǎo)致心血管疾病發(fā)生銅和脂質(zhì)獨(dú)立參與涉及血脂異常疾病的發(fā)病機(jī)制［25］。由于多數(shù)病人銅離子濃度較高，因此在這類病人中可適當(dāng)應(yīng)用銅螯合劑，在高齡并且心功能較差的病人中補(bǔ)充包括銅離子在內(nèi)的多種微量元素可能改善病人心功能［26］。銅在心血管生理學(xué)中發(fā)揮作用并充當(dāng)抗氧化劑。研究表明，為了維持肌肉收縮、肽激素的生物合成、氧化應(yīng)激保護(hù)和其他基本功能，心臟組織對銅的需求明顯高于其他組織［27］。所以，銅穩(wěn)態(tài)的打破可以導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生。

3.1" 心力衰竭

心力衰竭是一種復(fù)雜的臨床綜合征，由心室充盈或射血的結(jié)構(gòu)和（或）功能障礙引起。一項(xiàng)Meta分析納入了13項(xiàng)研究，納入了1 504例受試者，發(fā)現(xiàn)高血清銅與心力衰竭之間存在關(guān)聯(lián)［28］。研究發(fā)現(xiàn)，血清銅也可顯著改善心力衰竭動物模型的心臟功能［29］。線粒體是心肌細(xì)胞中ROS的主要來源。ROS的過度形成可通過激活應(yīng)激蛋白激酶、收縮蛋白的氧化修飾、干擾代謝和細(xì)胞內(nèi)離子穩(wěn)態(tài)或破壞線粒體，從而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡導(dǎo)致心功能不全［30］。在正常情況下，ROS只是線粒體氧化磷酸化過程的副產(chǎn)物，但在心力衰竭病人中，線粒體中ROS水平顯著升高，可引起氧化應(yīng)激和嚴(yán)重的心臟損傷，并加速心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展［31］。

3.2" 心律失常

心律失常包括期前收縮、心房顫動、心室顫動和室性心動過速等。在可興奮的心臟細(xì)胞中，ROS調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝和離子穩(wěn)態(tài)。心律失常與ROS過量有關(guān)。線粒體通過為心房肌細(xì)胞提供持續(xù)的能量供應(yīng)，在支持心臟功能和新陳代謝方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用［32］。研究表明，鑒于ROS在心血管疾病發(fā)病機(jī)制中的重要作用，提出將抗氧化劑或抗氧化酶靶向線粒體作為心血管疾病的預(yù)防和治療策略。ROS復(fù)合物的產(chǎn)生以及線粒體氧化還原環(huán)境，是CaT交替體促心律失常發(fā)病機(jī)制的決定因素。因此，線粒體氧化還原狀態(tài)和線粒體抗氧化防御機(jī)制的調(diào)節(jié)代表了交替相關(guān)心律失常靶向治療的潛在途徑［33］。

3.3" 心肌病

心肌疾病仍然是全世界死亡和殘疾的主要原因。心肌病的特征是心肌重塑，包括細(xì)胞死亡、心肌纖維化和肥大，導(dǎo)致舒張功能障礙伴或不伴收縮功能障礙。心肌細(xì)胞缺銅可導(dǎo)致心臟能量使用受損，心臟收縮能力降低，并誘發(fā)心肌病，而高水平的銅與ROS的產(chǎn)生呈正相關(guān)。同時，催化活性銅的積累在心臟細(xì)胞外心肌誘導(dǎo)銅毒性，這是導(dǎo)致心血管損傷的重要催化劑［34］。氧化應(yīng)激是心肌疾病發(fā)病機(jī)制的共同點(diǎn)。氧化應(yīng)激是細(xì)胞中ROS和抗氧化劑之間的不平衡［35］。

3.4" 心肌梗死

急性心肌梗死是冠狀動脈突發(fā)性缺血缺氧，引起心肌細(xì)胞凋亡、壞死，從而導(dǎo)致不可逆的心肌組織損傷，心肌缺血缺氧后氧化應(yīng)激反應(yīng)的過度激活是引起心肌損傷的重要病理環(huán)節(jié)［36］。而銅離子的濃度、有機(jī)結(jié)合以及利用又均與氧化應(yīng)激反應(yīng)密切相關(guān)。金屬銅具有配位/電子傳遞特性，電子在生物、細(xì)胞內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)移，形成電子傳輸鏈（ETC），釋放能量，促進(jìn)氧化還原反應(yīng)發(fā)生。具有混合價（Cu＋/Cu2＋）的銅基納米配位聚合物（Cu NCPs），可利用Cu2＋的氧化活性將還原型GSH轉(zhuǎn)化為氧化性GSH（GSSG），降低GSH濃度，將線粒體中 細(xì)胞色素C釋放入胞質(zhì)，引起細(xì)胞凋亡，或激活Caspase-3啟動凋亡途徑［37］。

Pan等［38］研究過量銅積累在線粒體損傷和細(xì)胞凋亡抑制中的作用。在體內(nèi)，與實(shí)驗(yàn)對照組相比，含銅模型組心臟銅濃度以及心肌肌鈣蛋白I（cTnI）、N末端腦利鈉肽前體（NT-proBNP）水平升高。心肌細(xì)胞線粒體中的銅積累誘導(dǎo)線粒體損傷誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，進(jìn)一步導(dǎo)致心臟損傷。

3.5" 動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是一種以脂質(zhì)代謝紊亂為特征伴動脈壁內(nèi)斑塊形成的進(jìn)行性慢性動脈炎癥性疾病，也是心血管疾病的基本病理基礎(chǔ)。Zhou等［39］的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，銅的蓄積是動脈粥樣硬化斑塊的新危險因素。銅離子在氧化態(tài)和還原態(tài)之間循環(huán)并形成羥基自由基，引發(fā)羥基自由基與DNA和脂質(zhì)反應(yīng)，相應(yīng)的誘導(dǎo) DNA 損傷和脂質(zhì)過氧化。此外，過量銅引起的氧化應(yīng)激會導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂，導(dǎo)致脂質(zhì)沉積在內(nèi)膜層，從而導(dǎo)致動脈粥樣硬化［40］。Kunutsor等［24］的研究表明，較高的血清銅水平通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、低密度脂蛋白氧化和炎癥反應(yīng)來增加動脈粥樣硬化性心臟病的風(fēng)險。

血清中銅含量的增加導(dǎo)致動脈粥樣硬化血管性疾病涉及多種機(jī)制：1）銅參與低密度脂蛋白膽固醇的ROS形成和氧化修飾，從而促進(jìn)動脈粥樣硬化斑塊的形成。2）銅促進(jìn)急性期反應(yīng)蛋白銅藍(lán)蛋白活性的增加，加重炎癥。3）銅促進(jìn)大量ROS的產(chǎn)生，胰島素抵抗和糖尿病的發(fā)生，導(dǎo)致動脈粥樣硬化的發(fā)展。4）銅是賴氨酰氧化酶的重要組成部分，通過加速細(xì)胞外基質(zhì)膠原的合成，誘導(dǎo)動脈收縮，然后使管腔變窄［41］，從而導(dǎo)致動脈粥樣硬化的發(fā)生。銅在調(diào)節(jié)膽固醇合成中發(fā)揮重要作用，提示合適的銅水平對于控制膽固醇水平和心血管健康具有重要意義。

4" 銅螯合劑

螯合劑是一種化合物，是具有特定配體的有機(jī)分子，具有高親和力，由于其結(jié)構(gòu)，能夠選擇性地結(jié)合特定的原子/金屬離子，形成穩(wěn)定的復(fù)合環(huán)狀結(jié)構(gòu)，在生命系統(tǒng)中發(fā)揮著非常重要的作用［42］。銅螯合劑目前主要作用于3個方面：1）了解生物系統(tǒng)中銅和銅結(jié)合蛋白的分子基礎(chǔ)；2）治療由于銅代謝改變引起的疾??；3）銅代謝紊亂的診斷應(yīng)用。幾種銅螯合劑用于結(jié)合銅并降低銅的生物利用度，包括四硫代鉬酸鹽（TTM）、D-青霉胺（D-pen）、雙硫侖（DSF）和三乙烯四胺（TEPA）。其中，四硫代鉬酸鹽是各種癌癥中研究最多、應(yīng)用最廣泛的銅螯合劑［43］。 Li等［44］的研究表明，四硫代鉬酸鹽的銅螯合有效地耗盡了細(xì)胞內(nèi)銅，銅耗竭的機(jī)制之一是抑制COX，COX是線粒體電子傳遞鏈（ETC）的關(guān)鍵組成部分，導(dǎo)致ROS產(chǎn)生過多。

D-青霉胺是一種眾所周知的青霉素降解產(chǎn)物，主要用作銅螯合劑。D-青霉胺通過巰基和氨基與過量的銅結(jié)合，形成環(huán)復(fù)合物，并將細(xì)胞內(nèi)的銅轉(zhuǎn)移到血液循環(huán)中［45］。D-青霉胺是一種選擇性銅螯合劑，目前已被廣泛用于研究和臨床，被證明能夠有效去除體液中的銅離子并降低病人的銅負(fù)荷。D-青霉胺可以在細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外與Cu形成穩(wěn)定的水溶性復(fù)合物，使Cu從體內(nèi)快速排泄尿液［46］。因此，D-青霉胺是銅生物學(xué)和毒理學(xué)研究中最常用的銅螯合劑之一。

三乙烯四胺是一種銅離子螯合劑，研究發(fā)現(xiàn)，三乙烯四胺可恢復(fù)心肌細(xì)胞中的銅轉(zhuǎn)運(yùn)，并顯著改善心臟功能。三乙烯四胺通過恢復(fù)CCO的銅伴侶蛋白和組裝因子，恢復(fù)心臟中受損的心肌結(jié)構(gòu)和功能［35］。

雙硫侖屬于二硫代氨基甲酸酯家族，是一種銅螯合劑和醛脫氫酶的抑制劑。研究發(fā)現(xiàn)，雙硫侖/銅顯著抑制細(xì)胞活力、增加ROS的積累、破壞線粒體形態(tài)和改變耗氧率［47］。

銅螯合劑可以通過改善銅代謝，維持體內(nèi)銅穩(wěn)態(tài)，也可減輕心肌肥厚和纖維化，維持心臟結(jié)構(gòu)完整性而發(fā)揮心臟保護(hù)作用，有望應(yīng)用于治療各種心血管疾病及其并發(fā)癥。

5" 小結(jié)與展望

從銅穩(wěn)態(tài)與銅死亡對心肌細(xì)胞以及心血管系統(tǒng)的關(guān)系入手，探討了銅穩(wěn)態(tài)在心肌細(xì)胞損傷及心血管疾病中的作用，重點(diǎn)介紹了銅穩(wěn)態(tài)的代謝途徑和心肌細(xì)胞損傷與心血管疾病的最新研究進(jìn)展。目前，大多數(shù)研究仍然集中在探索銅代謝紊亂與癌癥生成之間的關(guān)系上。銅死亡的機(jī)制無疑豐富了金屬元素在老化微環(huán)境中整體調(diào)控通路的完整描述。從結(jié)果來看，銅死亡的深入研究和開發(fā)可以幫助更深入地了解心肌細(xì)胞損傷的機(jī)制。從多個層面揭示銅穩(wěn)態(tài)與心肌細(xì)胞損傷以及心血管疾病之間的因果關(guān)系。銅穩(wěn)態(tài)在維持心臟功能方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。銅代謝失調(diào)，包括銅缺乏或銅伴侶、銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或銅結(jié)合蛋白缺陷，會導(dǎo)致心功能障礙和心肌病，并增加死亡風(fēng)險。另外，體內(nèi)銅的蓄積也會通過影響線粒體氧化磷酸化、ROS的形成影響細(xì)胞的功能及代謝，從而導(dǎo)致細(xì)胞損傷。亟須開發(fā)高效地檢測體內(nèi)銅離子的新方法，以及識別和驗(yàn)證新的銅依賴性生物標(biāo)志物，以確定最適合銅治療的人群，通過保持銅穩(wěn)態(tài)的平衡，減少銅死亡的發(fā)生，為銅死亡在心血管疾病治療中的應(yīng)用提供堅(jiān)實(shí)的理論依據(jù)。

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（收稿日期：2024-09-18）

（本文編輯郭懷?。?/p>