[摘要]黑素瘤是人類癌癥中免疫原性最強(qiáng)的腫瘤之一，對(duì)免疫治療具有高度敏感性，因此免疫治療已成為黑素瘤最具潛力的研究與應(yīng)用領(lǐng)域。然而，與大多數(shù)腫瘤一樣，黑素瘤通過各種途徑獲得抑制機(jī)制，并與人類免疫系統(tǒng)中各成分發(fā)生復(fù)雜的相互作用，使腫瘤細(xì)胞逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，最終導(dǎo)致黑素瘤的發(fā)展與轉(zhuǎn)移。近幾十年來，對(duì)黑素瘤相關(guān)形成細(xì)胞、免疫細(xì)胞及相關(guān)分子物質(zhì)的深入研究取得了巨大進(jìn)展，以此開發(fā)并批準(zhǔn)幾種免疫治療藥物，這些藥物對(duì)部分晚期及轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者有益，但黑素瘤的免疫生物學(xué)研究仍然不足。本文從免疫編輯的角度回顧黑素瘤發(fā)生發(fā)展過程中免疫系統(tǒng)及相關(guān)細(xì)胞的演變過程，綜述并整合黑素瘤特異性免疫方面的現(xiàn)有知識(shí)，以期在黑素瘤患者的治療中有更廣泛的應(yīng)用，并尋找更有效的療法。

[關(guān)鍵詞]黑素瘤；腫瘤微環(huán)境；免疫編輯；T細(xì)胞；B細(xì)胞；樹突狀細(xì)胞；自然殺傷細(xì)胞

[中圖分類號(hào)]R739.5" " [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A" " [文章編號(hào)]1008-6455（2024）07-0176-05

Research Progress of Tumor Immunoediting in the Tumor Microenvironment of Melanoma

HOU Minjie1， DUAN Yuren1， PEI Jie2， WANG Xiaobing3

（ 1.The First Clinical Medical College of Shanxi Medical University， Taiyuan 030000， Shanxi， China; 2.Department of Plastic Surgery， Shanxi Bethune Hospital， Taiyuan 030000， Shanxi， China; 3.Department of Plastic Surgery， the First Hospital of Shanxi Medical University， Taiyuan 030000， Shanxi， China ）

Abstract： Melanoma is one of the most immunogenic forms of human cancer， rendering it particularly susceptible to immunotherapy， therefore， immunotherapy has become the most potential research and application field of melanoma. However， like most tumors， melanoma obtains inhibitory mechanisms through various pathways and has complex interactions with various components of the human immune system， allowing tumor cells to escape the surveillance of the immune system and ultimately leading to the development and metastasis of melanoma. In recent decades， great advances have been made in the in-depth study of melanoma-associated forming cells， immune cells， and related molecules， leading to the development and approval of several immunotherapy drugs that benefit some patients with advanced and metastatic melanoma. But the immunobiology of melanoma is still inadequate. Here， from the perspective of immunoediting， this paper reviews the evolution of the immune system and related cells during the occurrence and development of melanoma， reviews and integrates the existing knowledge of melanoma specific immunity， in order to have a wider application in the treatment of melanoma patients and find more effective therapies.

Key words： melanoma; tumor microenvironment; immunoediting; T cells; B cells; natural killer cells; dendritic cells

黑素瘤是由黑素細(xì)胞轉(zhuǎn)化發(fā)展而來的皮膚惡性腫瘤，是最具侵襲性與致命性的皮膚惡性腫瘤之一，其主要特點(diǎn)是高侵襲性與高危險(xiǎn)性，在疾病早期往往已發(fā)生轉(zhuǎn)移，因此預(yù)后較差。在過去幾十年中，其發(fā)病率迅速增加[1-2]。同時(shí)，黑素瘤是人類惡性腫瘤中免疫原性最強(qiáng)的腫瘤之一，對(duì)免疫治療高度敏感[3]?，F(xiàn)代免疫療法的誕生可以追溯到19世紀(jì)90年代初著名的紐約外科醫(yī)生威廉·科爾[4]，相比于傳統(tǒng)腫瘤治療方式，免疫治療旨在增強(qiáng)機(jī)體自然防御力以消除腫瘤細(xì)胞，因此療效更為持久。隨著對(duì)黑素瘤發(fā)病機(jī)制的深入研究以及分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FAD）已批準(zhǔn)基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的單抗藥物用于黑素瘤的臨床治療，是黑素瘤治療領(lǐng)域的一個(gè)重大突破[3]。盡管針對(duì)黑素瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床治療取得了重大進(jìn)展，但只有部分接受治療的患者表現(xiàn)出良好結(jié)果，晚期轉(zhuǎn)移性黑素瘤的治療仍十分局限[5]，對(duì)黑素瘤的免疫生物學(xué)行為研究仍未完全闡明。

2002年，Duun GP等[6]在免疫監(jiān)測(cè)的基礎(chǔ)上提出了腫瘤免疫編輯學(xué)說，又稱3E學(xué)說。該學(xué)說指出，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，免疫系統(tǒng)各成分與腫瘤細(xì)胞是一個(gè)動(dòng)態(tài)的相互作用過程，不斷發(fā)生變化，這一過程主要分為三種不同狀態(tài)：清除、平衡和逃逸。在免疫清除時(shí)期，先天性免疫與適應(yīng)性免疫共同消除病變細(xì)胞，如果成功清除病變細(xì)胞，則免疫清除代表免疫編輯整個(gè)階段，不會(huì)進(jìn)入后續(xù)階段。而從這一階段幸存的腫瘤細(xì)胞免疫原性非常低，進(jìn)入免疫平衡時(shí)期，平衡過程的最終結(jié)果是出現(xiàn)由機(jī)體特殊免疫環(huán)境塑造培育的免疫原性降低的新腫瘤克隆群體。在這一階段，免疫系統(tǒng)清除能力持續(xù)存在，腫瘤細(xì)胞的遺傳和表觀遺傳改變不斷發(fā)生并持續(xù)積累，當(dāng)突變積累到一定程度后，腫瘤細(xì)胞在與免疫系統(tǒng)的斗爭(zhēng)中占據(jù)優(yōu)勢(shì)，進(jìn)入免疫逃逸階段，腫瘤細(xì)胞可以在完整或破壞的免疫系統(tǒng)中持續(xù)存在，并且經(jīng)過多種不同機(jī)制塑形腫瘤細(xì)胞，最終確定黑素瘤細(xì)胞免疫原性表型[7]。

在黑素瘤發(fā)展過程中，黑素瘤細(xì)胞通過與基質(zhì)細(xì)胞（成纖維細(xì)胞）、免疫細(xì)胞（T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等）及相關(guān)分子物質(zhì)的相互作用來調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)育基質(zhì)，最終形成獨(dú)特的腫瘤微環(huán)境（Tumor microenvironment，TME）[8-10]。它提供了腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的能力，并調(diào)節(jié)和抑制宿主的免疫反應(yīng)能力，是黑素瘤生物學(xué)中的一個(gè)關(guān)鍵因素[11]。在這一過程中，免疫系統(tǒng)起著雙重作用。一方面它可以通過破壞黑素瘤細(xì)胞或抑制其生長來抑制腫瘤生長，另一方面還可以通過選擇更適合在宿主免疫環(huán)境中生存的腫瘤細(xì)胞，或通過在腫瘤微環(huán)境中建立促進(jìn)腫瘤生長的條件來促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[12]。本文從免疫編輯的角度對(duì)黑素瘤TME中相互作用的主要免疫參與者進(jìn)行介紹，并且闡明目前正在研究的旨在拯救抗腫瘤免疫的創(chuàng)新免疫療法。

1" 黑素瘤腫瘤微環(huán)境中存在的免疫細(xì)胞

浸潤黑素瘤TME的細(xì)胞是由大量高度異質(zhì)性的免疫細(xì)胞組成，包括T淋巴細(xì)胞亞群、B淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，以及髓源性抑制細(xì)胞（Myeloid- derived suppressor cells，MDSCs）[8]。各細(xì)胞之間需協(xié)同工作，才能使免疫系統(tǒng)安全有效地發(fā)揮作用。因此，更好地理解黑素瘤TME中的免疫細(xì)胞對(duì)于解讀中晚期腫瘤進(jìn)展發(fā)生免疫逃逸的機(jī)制及識(shí)別新的治療靶點(diǎn)至關(guān)重要。

1.1 T淋巴細(xì)胞：傳統(tǒng)上，CD8+和CD4+ T細(xì)胞是抗腫瘤反應(yīng)的主要效應(yīng)淋巴細(xì)胞。在細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答中，它們的細(xì)胞毒功能是由T細(xì)胞受體（TCR）- MHC/腫瘤肽相互作用后產(chǎn)生的[10，13]?；罨腃D8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（Tc）釋放穿孔素和顆粒酶B直接作用于黑素瘤細(xì)胞，誘導(dǎo)黑素瘤細(xì)胞凋亡，也可通過分泌細(xì)胞因子[包括干擾素（IFN-γ）和腫瘤壞死因子（TNF）]間接介導(dǎo)[14]。同時(shí)，CD4+T細(xì)胞可以增強(qiáng)CD8+效應(yīng)淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用，并且CD4+T細(xì)胞可能直接參與抗腫瘤反應(yīng)，在某些情況下甚至可以優(yōu)于CD8+T細(xì)胞，揭示了CD4+T淋巴細(xì)胞在抗腫瘤免疫反應(yīng)中的重要作用[11，15]。然而，在晚期黑素瘤患者中，TME通常處于免疫抑制狀態(tài)，這是免疫治療失敗的重要原因[16]。事實(shí)上，腫瘤合成的分子如程序性細(xì)胞死亡配體（PD-L）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）可以抑制效應(yīng)T細(xì)胞反應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤浸潤T細(xì)胞無能，無法介導(dǎo)保護(hù)活動(dòng)[17]。并且已有研究證明抑制性受體和配體[包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）和PD-L]的分子改變和上調(diào)被認(rèn)為是轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者CD8+T細(xì)胞衰竭和失能的原因[18-19]。同時(shí)，Treg細(xì)胞能夠抑制多種免疫細(xì)胞，包括CD8+T細(xì)胞、NK、B細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞（Antigen-presenting cell，APC）[20]，而IL-10和TGF-β可以抑制效應(yīng)T細(xì)胞，從而防止腫瘤被免疫系統(tǒng)殺傷和破壞[21-22]。腫瘤浸潤C(jī)D4+ FOXP3+ Treg最近被發(fā)現(xiàn)與17種不同類型癌癥，包括黑素瘤的不良總生存率顯著相關(guān)[23]。此外，免疫抑制細(xì)胞MDSC可以產(chǎn)生免疫抑制分子如吲哚胺-2，3-雙加氧酶（IDO）來抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)[24]。美國食品和藥物管理局（FDA）于2011年和2014年分別批準(zhǔn)了第一種免疫檢查點(diǎn)抑制劑，即抗CTLA-4和抗PD-1的抗體上市應(yīng)用，但只有50%接受治療的患者顯示出良好結(jié)果[3]，由于CTLA-4和PD-1受體作用機(jī)制不同，因此在臨床試驗(yàn)中測(cè)試了它們的組合。獲得的結(jié)果表明，使用混合藥物治療的黑素瘤患者的總生存期中位數(shù)為60個(gè)月，與單一療法相比，這是一個(gè)更好的結(jié)果[25]。因此，迫切需要探索多靶向新型免疫治療和組合干預(yù)方法，以獲得更好的抗腫瘤效果。

1.2 B淋巴細(xì)胞：B淋巴細(xì)胞是體液免疫的主要效應(yīng)細(xì)胞，它們的主要功能是產(chǎn)生針對(duì)抗原的抗體，包括腫瘤特異性抗原。此外，它們還充當(dāng)APC；為T細(xì)胞提供共刺激分子[26]。目前有關(guān)B細(xì)胞在腫瘤發(fā)展的作用是有限的，在黑素瘤中，B細(xì)胞的作用仍未明確。

在黑素瘤患者中，B淋巴細(xì)胞的高浸潤密度與良好的疾病預(yù)后密切相關(guān)[27]，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，CD20+ B細(xì)胞與T細(xì)胞可共同定位于使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者中，此外，一些研究也證明了可能存在可以分泌免疫抑制劑IL-10和TGF-β的調(diào)節(jié)B細(xì)胞[28]，以上均表明B淋巴細(xì)胞在抗黑素瘤反應(yīng)中起著重要作用，但需要進(jìn)一步研究闡明B細(xì)胞所介導(dǎo)的免疫反應(yīng)機(jī)制，并探索不完全依賴T細(xì)胞的新型免疫療法。

1.3 樹突狀細(xì)胞：樹突狀細(xì)胞（DC）是體內(nèi)專職APC，并能激活初始T細(xì)胞，通過這個(gè)過程，DC成為了先天免疫和適應(yīng)性免疫之間的關(guān)鍵橋梁，這對(duì)于抗原特異性免疫應(yīng)答至關(guān)重要[3]。

當(dāng)DC在淋巴組織和外周組織中時(shí)，它們通過調(diào)節(jié)先天免疫和適應(yīng)性免疫來實(shí)施免疫監(jiān)視[29]。盡管DC在促進(jìn)抗腫瘤反應(yīng)中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，但黑素瘤微環(huán)境中DC在表型和功能上都偏向于發(fā)揮免疫抑制作用[30]。成熟DC通過表達(dá)共刺激分子（CD40、CD80、CD86），刺激T細(xì)胞的活化。相比之下，未成熟DC缺乏這些輔助分子[31]。黑素瘤浸潤的DC由于其共刺激分子CD80和CD86的丟失導(dǎo)致其呈遞抗原能力低下，因此常表現(xiàn)為免疫抑制狀態(tài)[3]。同時(shí)，骨髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）和Tregs抑制DC的成熟并對(duì)抗原呈遞產(chǎn)生負(fù)面影響[29]。在TME內(nèi)的免疫抑制因子共同作用下，如VEGF、TGF-β和IDO，DC將轉(zhuǎn)化為免疫抑制細(xì)胞[32]。DC與T細(xì)胞上表達(dá)的PD-1和CTLA-4分子的相互作用抑制CTL特異性反應(yīng)[33]。盡管許多研究表明腫瘤浸潤DC能夠通過多種機(jī)制介導(dǎo)其免疫抑制作用，但完全闡明DC在黑素瘤微環(huán)境中的免疫生物學(xué)行為仍是一個(gè)巨大挑戰(zhàn)，同時(shí)這也是未來需進(jìn)行進(jìn)一步研究的領(lǐng)域之一。

DC是專業(yè)的抗原呈遞細(xì)胞，主要負(fù)責(zé)刺激T細(xì)胞，并放大或抑制現(xiàn)有的免疫反應(yīng)。由于這些原因，DC已成為黑素瘤免疫治療的理想佐劑[34]。已有研究證明，DC疫苗可以周期性地激活抗腫瘤反應(yīng)，并且誘導(dǎo)持久、客觀的腫瘤消退反應(yīng)[35-37]，并強(qiáng)調(diào)了DC疫苗在癌癥治療中的重要作用。盡管具有良好的安全性及高度的免疫原性，但臨床上DC疫苗的有效率僅15%左右[38]。DC疫苗與其他癌癥療法組合的新型療法在改善臨床反應(yīng)方面顯示出巨大潛力，例如，在抗免疫檢查點(diǎn)抑制劑的轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者使用浸潤淋巴細(xì)胞過繼性T細(xì)胞移植和DC疫苗聯(lián)合治療方法，這些患者表現(xiàn)出完全和持續(xù)的臨床反應(yīng)[39]。另一種是利用免疫調(diào)節(jié)酶的聯(lián)合治療，在小鼠黑素瘤模型中，酪氨酸激酶抑制劑顯示出與DC疫苗具有協(xié)同作用[40]。這些新發(fā)現(xiàn)代表并為基于DC的組合治療模式治療黑素瘤患者指出了新的研究方向。

目前，大多數(shù)DC疫苗來源于在各種細(xì)胞因子、佐劑和Ag混合物存在下體外培養(yǎng)的單核細(xì)胞[41]。但目前尚不清楚哪一種DC亞群是用作疫苗接種佐劑或靶點(diǎn)的最佳亞群。這一點(diǎn)非常重要，因?yàn)閱魏思?xì)胞來源的DC與體內(nèi)存在的穩(wěn)態(tài)DC亞群不具有可比性[42]。

1.4 自然殺傷細(xì)胞：人類NK細(xì)胞的特征是CD3分子表達(dá)的下調(diào)、CD56分子表達(dá)的上調(diào)以及表面受體NKp46的表達(dá)，MHCI類分子表達(dá)下調(diào)的腫瘤細(xì)胞可以被NK所識(shí)別，并產(chǎn)生顆粒酶、穿孔素、FasL和腫瘤壞死因子發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，活化的NK細(xì)胞還產(chǎn)生IFN-γ和其他細(xì)胞因子，招募其他免疫細(xì)胞來發(fā)揮抗腫瘤作用[43-44]。眾所周知，黑素瘤細(xì)胞的MHCI類表達(dá)降低，這是腫瘤細(xì)胞逃避CD8+T細(xì)胞殺傷的機(jī)制，從而使其成為NK細(xì)胞的靶細(xì)胞。目前，NK細(xì)胞在黑素瘤TME中的作用目前尚未完全闡明，但有報(bào)道表明NK細(xì)胞浸潤通常是多種類型癌癥的積極預(yù)后因素[45]。盡管黑素瘤細(xì)胞易受NK介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞殺傷的影響，但黑素瘤免疫編輯通過多種機(jī)制導(dǎo)致腫瘤從NK細(xì)胞中逃逸[32]。

腫瘤相關(guān)基質(zhì)細(xì)胞、腫瘤浸潤免疫抑制細(xì)胞[包括調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）和髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）]及TME中存在的細(xì)胞因子[前列腺素E2（PGE2）、吲哚胺2，3加氧酶（IDO）、細(xì)胞外腺苷和TGF-β]可以抑制NK細(xì)胞活性[46-47]。

早在20世紀(jì)80年代，自體和異基因NK細(xì)胞過繼療法就已被用于治療晚期黑素瘤，目前仍在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試。并且已經(jīng)開發(fā)通過釋放抑制NK細(xì)胞活性的信號(hào)的“NK細(xì)胞特異性”免疫檢查點(diǎn)抑制劑如利魯單抗（靶向KIR）或莫那單抗（靶向NKG2A）來改善抗癌反應(yīng)，目前正在臨床實(shí)驗(yàn)中[3，46]。然而，需要進(jìn)一步研究NK細(xì)胞作為抗癌劑的潛在免疫機(jī)制，至關(guān)重要的一點(diǎn)是發(fā)現(xiàn)可能介導(dǎo)持續(xù)抗腫瘤反應(yīng)的NK細(xì)胞亞群。

2" 免疫編輯過程中黑素瘤微環(huán)境的變化

2.1 免疫清除時(shí)期黑素瘤微環(huán)境的變化：在宿主體內(nèi)的部分細(xì)胞發(fā)生癌變轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞的過程中，先天免疫引發(fā)的快速非特異性抗腫瘤反應(yīng)不僅在預(yù)防和控制腫瘤的早期階段至關(guān)重要，而且在啟動(dòng)適應(yīng)性免疫以提供長期的抗腫瘤特異性免疫反應(yīng)方面也至關(guān)重要[3，48]。

在黑素瘤形成過程中基質(zhì)重塑可以產(chǎn)生促炎分子，這些分子與腫瘤細(xì)胞自身產(chǎn)生的趨化因子一起募集先天性免疫細(xì)胞，包括但不局限于巨噬細(xì)胞、多形核中性粒細(xì)胞（PMN）、NK和DC[49]。NK細(xì)胞通過黑素瘤細(xì)胞表面存在的受體而被激活，分泌IFN-γ，是抗腫瘤反應(yīng)的關(guān)鍵性免疫分子，同時(shí)產(chǎn)生大量的穿孔素、顆粒酶發(fā)揮抗腫瘤作用。APC的募集和成熟是通過活化的NK細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，如CXC基序配體1（CXCL1）和CC基序配體5（CCL5）來實(shí)現(xiàn)，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用。作為專業(yè)的抗原呈遞細(xì)胞，DC細(xì)胞與輔助T細(xì)胞產(chǎn)生的T細(xì)胞受體（TCR）-MHC I類相互作用，在適當(dāng)細(xì)胞因子（IL-12、IFN-γ）作用下特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞發(fā)育成熟，并通過DC細(xì)胞及相關(guān)趨化因子（CXCL9、CXCL10、CXCL11）將效應(yīng)T細(xì)胞募集到黑素瘤中?？鼓[瘤巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞分泌細(xì)胞因子及趨化因子（活性氧、一氧化氮、IFN-γ、FasL）促進(jìn)腫瘤特異性免疫細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用。被招募到腫瘤組織中的巨噬細(xì)胞、PMN吞噬凋亡或死亡的黑素瘤細(xì)胞或碎片，與DC交叉呈遞腫瘤抗原，從而驅(qū)動(dòng)效應(yīng)T細(xì)胞的適應(yīng)性免疫應(yīng)答[8，50-51]。CD4+ T細(xì)胞與宿主細(xì)胞分別產(chǎn)生IL-2與IL-15，兩者共同維持腫瘤特異性CD8+ T細(xì)胞的功能和活性。腫瘤特異性CD8+ T細(xì)胞將有效識(shí)別腫瘤細(xì)胞，并將通過以上直接或間接機(jī)制殺傷破壞腫瘤細(xì)胞[48]?？偟膩碚f，先天免疫系統(tǒng)在黑素瘤的防御中起著至關(guān)重要的作用，并且對(duì)于使用免疫療法產(chǎn)生有效的抗腫瘤效應(yīng)是不可或缺的。

2.2 免疫平衡時(shí)期黑素瘤微環(huán)境的變化：在平衡階段，宿主免疫系統(tǒng)各成分和在消除階段存活下來的腫瘤細(xì)胞進(jìn)入動(dòng)態(tài)平衡階段，其中免疫細(xì)胞及相關(guān)分泌物質(zhì)（IFN-γ）對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷清除作用仍然持續(xù)。在此時(shí)期的腫瘤細(xì)胞免疫原性很低。由于記憶細(xì)胞可以長期有效殺傷抑制腫瘤細(xì)胞，因此，免疫平衡時(shí)間可能會(huì)持續(xù)很長時(shí)間。隨著腫瘤細(xì)胞的基因和表觀遺傳不斷發(fā)生改變并逐步積累，經(jīng)過前兩個(gè)階段而存活下來的腫瘤突變對(duì)免疫系統(tǒng)抗性極高，最終發(fā)生了免疫逃逸。

2.3 免疫逃逸時(shí)期黑素瘤微環(huán)境的變化：黑素瘤免疫逃逸導(dǎo)致了疾病的進(jìn)展和免疫治療的失敗。癌細(xì)胞已經(jīng)發(fā)展出幾種不同的機(jī)制來逃避免疫系統(tǒng)的殺傷。包括：癌細(xì)胞在遺傳、表觀遺傳和代謝水平上的持續(xù)重塑，免疫識(shí)別降低（如缺乏強(qiáng)腫瘤抗原或MHCI類、共刺激分子的丟失）或腫瘤有效地誘導(dǎo)和招募腫瘤組織內(nèi)的獨(dú)特抑制性免疫細(xì)胞（細(xì)胞因子如VEGF、TGF-β；免疫調(diào)節(jié)分子如IDO、PD-1/PD-L1、Tim-3/半乳糖凝集素-9、LAG-3），以逃避抗腫瘤免疫反應(yīng)[52]。

在微環(huán)境刺激下，樹突狀細(xì)胞受到黑素瘤細(xì)胞產(chǎn)生的VEGF、IL-8和IL-10等抑制性分子以及CD80和CD86表達(dá)缺陷的影響導(dǎo)致其抗原呈遞能力低下，從而抑制CD8+T細(xì)胞識(shí)別并特異性殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。MDSC可通過細(xì)胞釋放的一氧化氮、活性氧（ROS）、TGF-β和精氨酸酶-1等可溶性因子的，抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞抗腫瘤活性[53]。此外，Tregs通過TGF-β、IL-10和IDO的產(chǎn)生抑制免疫系統(tǒng)，從而抑制CD4+和CD8+淋巴細(xì)胞以及NK細(xì)胞的活性[54]。

3" 小結(jié)和展望

了解TME中免疫系統(tǒng)各成分與腫瘤細(xì)胞的相互作用，將有助于深入了解免疫編輯消除腫瘤細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞免疫逃逸的發(fā)生機(jī)制，最重要的是，通過相關(guān)細(xì)胞分子事件尋找并深入研究新的治療策略和免疫治療的新靶點(diǎn)。黑素瘤治療領(lǐng)域的下一個(gè)有意義的發(fā)展方向?qū)⑹莻€(gè)性化的精準(zhǔn)醫(yī)療。為了使個(gè)性化免疫療法成為現(xiàn)實(shí)，需要全面探索研究黑素瘤與宿主的關(guān)系，以準(zhǔn)確闡明宿主免疫系統(tǒng)各組分是如何安全、有效地介導(dǎo)抗腫瘤效應(yīng)。因此，黑素瘤的免疫生物學(xué)行為將是個(gè)性化免疫療法的重要理論基礎(chǔ)。

致謝：衷心感謝王小兵教授在論文撰寫過程中提出指導(dǎo)性的意見；衷心感謝山西省基礎(chǔ)研究計(jì)劃基金對(duì)本工作提供資金方面的支持。

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[收稿日期]2022-12-21

本文引用格式：侯敏杰，段育任，裴潔，等.腫瘤免疫編輯在黑素瘤腫瘤微環(huán)境中的研究進(jìn)展[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2024，33（7）：176-180.