【摘要】 目的：探究熊果酸-法尼基焦磷酸合酶交聯(lián)納米粒（FPP@UA NPs）對(duì)HeLa細(xì)胞凋亡的影響及機(jī)制研究。方法：在2022年1月—2023年12月展開FPP@UA NPs對(duì)子宮頸癌HeLa細(xì)胞活性的探究，收集HeLa細(xì)胞株并制備納米粒子UA NPs及FPP@UA NPs，將其分為對(duì)照組及FPP@UA NPs納米粒載體4 μmol/L、8 μmol/L、16 μmol/L組。采用電感耦合等離子體發(fā)射光譜儀檢測(cè)HeLa細(xì)胞對(duì)FPP@UA NPs的吸收量，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)HeLa細(xì)胞凋亡情況，采用細(xì)胞計(jì)數(shù)試劑盒-8（CCK-8）檢測(cè)HeLa細(xì)胞增殖情況，采用克隆形成法測(cè)定FPP@UA NPs對(duì)HeLa細(xì)胞存活的影響。結(jié)果：8 μmol/L組HeLa細(xì)胞中納米粒子數(shù)量高于4 μmol/L組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；

16 μmol/L組HeLa細(xì)胞中納米粒子數(shù)量高于8 μmol/L組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。與對(duì)照組比較，4 μmol/L組的HeLa細(xì)胞凋亡率升高、增殖率降低、克隆數(shù)量減少，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；與4 μmol/L組比較，8 μmol/L組HeLa細(xì)胞凋亡率升高、增殖率降低、克隆數(shù)量減少，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；與8 μmol /L組比較，16 μmol/L組HeLa細(xì)胞凋亡率升高、增殖率降低、克隆數(shù)量減少，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。結(jié)論：FPP@UA NPs可能對(duì)促進(jìn)子宮頸癌細(xì)胞的凋亡，抑制其克隆和增殖具有一定意義。

【關(guān)鍵詞】 子宮頸癌 FPP@UA NPs 細(xì)胞凋亡 影響機(jī)制

Effect of Ursolic Acid-farnesyl Pyrophosphate Synthase Crosslinked Nanoparticles on Apoptosis of Cervical Cancer HeLa Cells and Its Mechanism/YOU Yanqiu， DIAO Zhihong， CAO Buqing， XIE Longkuan， MA Zhenli， TANG Fangmei， LI Fujun. //Medical Innovation of China， 2024， 21（36）： -157

[Abstract] Objective： Effect of ursolic acid-farnesyl pyrophosphate synthase crosslinked nanoparticles （FPP@UA NPs） on apoptosis of HeLa cells and its mechanism. Method： From January 2022 to December 2023， the study on FPP@UA NPs activity of HeLa cells in cervical cancer were carried out. HeLa cell lines were collected and nanoparticles UA NPs and FPP@UA NPs were prepared， and divided into control group and FPP@UA NPs nanoparticle carrier groups of 4 μmol/L， 8 μmol/L and 16 μmol/L. Inductively coupled plasma emission spectrometer was used to detect the uptake of FPP@UA NPs by HeLa cells， the apoptosis of HeLa cells was detected by flow cytometry， and the proliferation of HeLa cells was detected by cell counting kit 8 （CCK-8）. The effect of FPP@UA NPs on HeLa cell survival was determined by clonal formation method. Result： The number of nanoparticles in HeLa cells in 8 μmol/L group was higher than that in 4 μmol/L group， the difference was statistically significant （Plt;0.05）. The number of nanoparticles in HeLa cells in 16 μmol/L group was higher than that in 8 μmol/L group， the difference was statistically significant （Plt;0.05）. Compared with control group， HeLa cell apoptosis rate increased， proliferation rate decreased and number of clones decreased in 4 μmol/L group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. Compared with 4 μmol/L group， the apoptosis rate increased， proliferation rate decreased and number of clones decreased in HeLa cells in 8 μmol/L group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. Compared with the 8 μmol/L group， the apoptosis rate was increased， the proliferation rate was decreased， and the number of clones was decreased in HeLa cells in the 16 μmol/L group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. Conclusion： FPP@UA NPs may have certain significance in promoting the apoptosis of cervical cancer cells and inhibiting their cloning and proliferation.

[Key words] Cervical cancer FPP@UA NPs Cell apoptosis Impact mechanism

First-author's address： Laboratory Department， Ruikang Hospital Affiliated to Guangxi University of Traditional Chinese Medicine， Nanning 530011， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.36.036

全球范圍內(nèi)子宮頸癌是女性最常見的惡性腫瘤之一[1-2]。由于其早期癥狀較隱匿因而容易被忽視并導(dǎo)致晚期診斷較多，因此，也是造成死亡率較高的癌癥類型之一[3]。而發(fā)展中國(guó)家的子宮頸癌發(fā)病率和死亡率較高，這主要?dú)w因于資源匱乏、醫(yī)療條件差等原因?qū)е碌娜巳轭^瘤病毒（HPV）感染篩查和疫苗接種覆蓋率低下[4-5]。子宮頸癌產(chǎn)生的主要原因是HPV感染，其中高危型HPV（如HPV16和HPV18）感染最為常見[6-7]。其他可能的風(fēng)險(xiǎn)因素還包括長(zhǎng)期使用口服避孕藥、有多個(gè)性伴侶、早期性行為及免疫系統(tǒng)受損等。而HeLa細(xì)胞作為一種人類子宮頸癌細(xì)胞系可無限制地進(jìn)行增殖，其細(xì)胞倍增時(shí)間較短，約為24 h，這使得它成了研究細(xì)胞增殖、凋亡、轉(zhuǎn)化等過程的重要模型[8-9]。熊果酸-法尼基焦磷酸合酶交聯(lián)納米粒（FPP@UA NPs）為一種納米顆粒，由法尼基焦磷酸合酶（FPP）修飾的腫瘤特異性抗體組成。其中，F(xiàn)PP是一種生物活性化合物，它在細(xì)胞內(nèi)可參與脂類代謝和信號(hào)傳導(dǎo)等重要過程[10]。熊果酸（UA）則是一種天然產(chǎn)物，具有多種生物活性，包括抗氧化、抗炎、抗腫瘤和抗菌等作用[11]。它們被設(shè)計(jì)用于靶向腫瘤細(xì)胞并在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮治療效果。而FPP@UA NPs的干預(yù)機(jī)制可能涉及靶向調(diào)節(jié)、內(nèi)吞作用、釋放機(jī)制、效應(yīng)步驟等，但現(xiàn)階段臨床上對(duì)于FPP@UA NPs在相關(guān)癌癥領(lǐng)域及對(duì)癌細(xì)胞的影響研究相對(duì)較少，基于此，本文于2022年1月—2023年12月展開FPP@UA NPs對(duì)子宮頸癌HeLa細(xì)胞活性的探究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 儀器與試劑

子宮頸癌HeLa細(xì)胞株由武漢普諾賽生命科技有限公司提供；納米粒凍干粉（本實(shí)驗(yàn)室自制）；培養(yǎng)基（上海圻明生物科技有限公司，貨號(hào)MDA-MB-468）；胎牛血清（賽默飛世爾科技，貨號(hào)10099141）；胰蛋白酶消化液（上海愛必信生物科技有限公司，貨號(hào)abs47048223）；細(xì)胞凋亡檢測(cè)試劑盒（北京普利萊基因技術(shù)有限公司，貨號(hào)C0003-20 C0004-50）；潔凈工作臺(tái)（武漢益普生物科技有限公司，貨號(hào)OptiClean 1300）；氧化碳恒溫培養(yǎng)箱（上海帝博思生物科技有限公司，貨號(hào)PY-16）；倒置顯微鏡（上海儀景通光學(xué)科技有限公司，型號(hào)IX3-ICSI/IMSI）；酶標(biāo)儀（上海聯(lián)邁生物工程有限公司，貨號(hào)Multiskan FC）；低速臺(tái)式離心機(jī)（上海賽弗生物科技有限公司，貨號(hào)L-530A）；流式細(xì)胞儀（上海賽百慷儀器科技有限公司，貨號(hào)SR 300）；DMEM細(xì)胞培養(yǎng)基（上海一基實(shí)業(yè)有限公司，貨號(hào)YIJ100141）；0.4%臺(tái)盼藍(lán)（上海翌圣生物科技股份有限公司，貨號(hào)40207ES20）；CO2培養(yǎng)箱（上海博奧思生物技術(shù)有限公司，貨號(hào)B6011040）；數(shù)顯加熱磁力攪拌器（上?？茽柵聊瑑x器有限公司，型號(hào)04807-62）；激光粒度分析儀（珠海真理光學(xué)儀器有限公司，型號(hào)LT2200），全自動(dòng)細(xì)胞計(jì)數(shù)器（上海然哲儀器設(shè)備有限公司，貨號(hào)RZ-Cr）。

1.2 納米粒制備

制備UA NPs：取10 mL去離子水?dāng)嚢杈c后添加1 mmol/L氯金酸溶液5 mL，加熱至溶80 ℃時(shí)添加混合液（0.1 mol/L硼氫化鈉0.5 mL+1 mmol/L檸檬酸鈉5 mL）混勻取得合成的UA NPs。制備FPP修飾的UA NPs：取50 mmol/L脂肪酸甲酯磺酸鹽

7 mL和1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽7 mg、N-羥基琥珀酰亞胺10.5 mg，充分混勻，加0.01 mol/L 3-巰基丙酸3 mL，混勻靜置30 min，加氨基-聚乙二醇-氨基（NH2-PEG-NH）90 mg，混勻后加120 mL的UA NPs繼續(xù)搖勻，完成后將溶液密封放于無菌水中，72 h后收集FPP@UA NPs。

1.3 HeLa細(xì)胞培養(yǎng)及分組

將HeLa細(xì)胞以2×104個(gè)/mL接種并培養(yǎng)24 h，于倒置顯微鏡下觀察生長(zhǎng)情況。取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的細(xì)胞經(jīng)胰酶并離心后使用培養(yǎng)基稀釋，細(xì)胞計(jì)數(shù)完成后以1×104個(gè)/mL接種于96孔板，加入FPP@UA NPs，制備為100 μmol/L的溶液，培養(yǎng)基稀釋濃度后將其分為對(duì)照組、FPP@UA NPs納米粒載體組，F(xiàn)PP@UA NPs納米粒載體組分別設(shè)濃度為4、8、16 μmol/L，每濃度設(shè)6個(gè)復(fù)孔，對(duì)照組以同體積空白培養(yǎng)基處理。

1.4 檢測(cè)方法

1.4.1 HeLa細(xì)胞對(duì)FPP@UA NPs的吸收量 HeLa細(xì)胞經(jīng)磷酸鹽緩沖液（PBS）清洗，胰酶消化，吹打?yàn)榧?xì)胞懸液，將細(xì)胞懸液以1 mL/孔接種于六孔板培養(yǎng)。待細(xì)胞鋪滿孔底80%后，分別以含F(xiàn)PP@UA NPs濃度為4、8、16 μmol/L的培養(yǎng)基培養(yǎng)，每組設(shè)3個(gè)復(fù)孔。24 h后棄培養(yǎng)基并洗滌，胰酶消化后加3 mL培養(yǎng)基吹打?yàn)榧?xì)胞懸液，與0.4%臺(tái)盼藍(lán)染液（1︰1）混勻，在計(jì)數(shù)板中用全自動(dòng)細(xì)胞計(jì)數(shù)器測(cè)每孔細(xì)胞的濃度。離心收集細(xì)胞，依照文獻(xiàn)[12]檢測(cè)細(xì)胞對(duì)FPP@UA NPs的吸收情況。

1.4.2 流式細(xì)胞儀檢測(cè)HeLa細(xì)胞凋亡 取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)的HeLa細(xì)胞，經(jīng)胰酶消化，PBS重懸后每孔分別加入5 μL的AnnexinV-FITC及碘化丙啶（PI），避光孵育30 min，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞凋亡水平。

1.4.3 HeLa細(xì)胞增殖檢測(cè) 將HeLa細(xì)胞向96孔板最外側(cè)孔內(nèi)添加PBS，加入藥物后，放入培養(yǎng)箱繼續(xù)培養(yǎng)，分別在24、48、72 h后終止培養(yǎng)，每孔加入20 μL細(xì)胞計(jì)數(shù)試劑盒-8（CCK-8）試液并培養(yǎng)，在酶標(biāo)儀450 nm波長(zhǎng)下測(cè)定吸光值。根據(jù)測(cè)定的吸光值并計(jì)算增殖。

1.4.4 Transwell檢測(cè)HeLa細(xì)胞克隆形成情況 取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的HeLa細(xì)胞，接種于6孔板中，在37℃ 5% CO環(huán)境中培養(yǎng)，觀察細(xì)胞形態(tài)，培養(yǎng)皿中有克隆產(chǎn)生時(shí)采用4%多聚甲醛固并以0.1%結(jié)晶紫進(jìn)行染色，顯微鏡下觀察細(xì)胞克隆數(shù)目。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用單因素方差分析，組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同濃度FPP@UA NPs在HeLa細(xì)胞中的吸收量對(duì)比

16 μmol/L組HeLa細(xì)胞中納米粒子量為（4.75±0.25）×104，高于4 μmol/L組、8 μmol/L組的（1.50±0.10）×104、（2.34±0.19）×104，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（LSD-t=38.170、24.270，Plt;0.05）；且8 μmol/L組HeLa細(xì)胞中納米粒子量高于4 μmol/L組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（LSD-t=12.370，Plt;0.05）。

2.2 不同濃度FPP@UA NPs對(duì)HeLa細(xì)胞增殖的影響

培養(yǎng)24、48、72 h后，16 μmol/L組HeLa細(xì)胞增殖率均低于對(duì)照組、4 μmol/L組、8 μmol/L組，且8 μmol/L組HeLa細(xì)胞增殖率低于對(duì)照組、4 μmol/L組；4 μmol/L組HeLa細(xì)胞增殖率低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表1。

2.3 不同濃度FPP@UA NPs對(duì)HeLa細(xì)胞凋亡、克隆的影響

流式細(xì)胞儀檢測(cè)HeLa細(xì)胞在不同濃度FPP@UA NPs中的凋亡情況見圖1；HeLa細(xì)胞克隆形成情況見圖2。16 μmol/L組HeLa細(xì)胞凋亡率高于對(duì)照組、4 μmol/L組、8 μmol/L組，8 μmol/L組HeLa細(xì)胞凋亡率高于對(duì)照組、4 μmol/L組，4 μmol/L組HeLa細(xì)胞凋亡率高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；16 μmol/L組HeLa細(xì)胞克隆數(shù)量低于對(duì)照組、4 μmol/L組、8 μmol/L組，且8 μmol/L組HeLa細(xì)胞克隆量低于對(duì)照組、4 μmol/L組，4 μmol/L組HeLa細(xì)胞克隆量低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見表2。

3 討論

子宮頸癌作為一種惡性腫瘤，起源于宮頸上皮細(xì)胞的異常增殖[13-14]。而納米顆粒不僅可以通過控制釋放速率來延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間使其效果更持久，還可以通過調(diào)整其大小、表面修飾或靶向遞送系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)對(duì)特定細(xì)胞或組織的靶向遞送，進(jìn)而提高治療相關(guān)并減少副作用[15-16]。

FPP@UA NPs納米顆粒是將FPP和UA封裝到納米顆粒中的一種技術(shù)。這種納米顆粒具有一定的穩(wěn)定性、控釋性、靶向性、組合效應(yīng)等特點(diǎn)。FPP@UA NPs納米顆?？梢詫⑺蝗苄缘乃幬镛D(zhuǎn)化為水溶性的納米顆粒，提高藥物的溶解度和生物利用度。這對(duì)那些溶解度有限的抗癌藥物來說尤為重要，可一定程度上增加其在體內(nèi)的吸收和分布。文中結(jié)果顯示，與未進(jìn)行干預(yù)的對(duì)照組相比，加入FPP@UA NPs干預(yù)的HeLa細(xì)胞中粒子活性顯著升高，其中，16 μmol/L組HeLa細(xì)胞中納米粒子數(shù)量升高的最為明顯。分析原因可能為，F(xiàn)PP@UA NPs納米顆粒在過程中可通過表面修飾或控制釋放機(jī)制實(shí)現(xiàn)了對(duì)癌細(xì)胞的靶向性，而通過選擇適當(dāng)?shù)谋砻嫘揎椢锘蜻\(yùn)載系統(tǒng)使納米顆粒更容易富集在癌細(xì)胞附近，并提高了其對(duì)癌細(xì)胞的吸收。同時(shí)，由于納米顆粒的濃度可以影響其對(duì)癌細(xì)胞的吸收和滲透能力，而較高濃度的納米顆粒可能具有更大的表面積和更好的穿透性，因而可能更容易被癌細(xì)胞所攝取[17-18]。由此分析高劑量的FPP@UA NPs納米顆?？赡芫哂懈叩陌┘?xì)胞吸收率。反之，癌細(xì)胞的生理狀態(tài)和表達(dá)的受體類型也可能會(huì)影響FPP@UA NPs納米顆粒對(duì)其的吸收作用。而FPP@UA NPs納米顆粒被癌細(xì)胞攝取的途徑可能包括內(nèi)吞作用（如細(xì)胞胞吞作用和細(xì)胞內(nèi)液相內(nèi)吞作用）和特定受體介導(dǎo)的吸收。分析原因可能為，部分癌細(xì)胞常具有特定的受體或過表達(dá)某種受體，而這些受體則可與靶向修飾的納米顆粒結(jié)合，且納米顆粒表面的修飾和組分通過進(jìn)一步影響其在細(xì)胞內(nèi)的攝取途徑從而影響其吸收效果增加其吸收率。

由于FPP@UA NPs納米顆粒中的UA成分具有抗腫瘤活性，可通過多種機(jī)制抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖。且有研究表明，UA可以抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及抑制血管生成并對(duì)抑制腫瘤發(fā)展具有積極意義[19]。文中結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比加入LFPP@UA NPs后的HeLa細(xì)胞凋亡率均有所升高，其中以16 μmol/L組的HeLa細(xì)胞增殖、克隆數(shù)量降低和凋亡升高得更為顯著。分析原因可能為，F(xiàn)PP與UA的組合在過程中可能通過產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)阻礙了癌細(xì)胞的活性，而納米顆粒則能在此基礎(chǔ)上持續(xù)保護(hù)FPP和UA免受外界環(huán)境的影響，進(jìn)一步提高其穩(wěn)定性和生物利用度。由此分析，F(xiàn)PP@UA NPs可能伴隨具有腫瘤特異性抗體并可選擇性的與癌細(xì)胞上表達(dá)的特定抗原進(jìn)行結(jié)合以實(shí)現(xiàn)精確靶向。且一旦與腫瘤細(xì)胞表面的抗原結(jié)合，F(xiàn)PP@UA NPs會(huì)通過內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，而在細(xì)胞內(nèi)部FPP@UA NPs會(huì)被癌細(xì)胞的溶酶體或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)降解從而釋放出FPP。且當(dāng)FPP被釋放后，可能被細(xì)胞內(nèi)的特定酶活化成為熒光素酶進(jìn)一步發(fā)揮熒光成像，且激活的熒光素酶也可能在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生高能量的光并通過氧化反應(yīng)引發(fā)細(xì)胞損傷，如氧化脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA等，最終發(fā)揮了促癌細(xì)胞凋亡和抑制其增殖、克隆的作用。同時(shí)，F(xiàn)PP@UA NPs納米顆粒還可以作為一種藥物遞送系統(tǒng)通過將其他抗癌藥物載入納米顆粒，并利用其靶向性和控釋性質(zhì)將藥物精確地輸送到腫瘤組織，這樣不僅可能提高抗癌藥物在腫瘤組織內(nèi)的濃度進(jìn)而增強(qiáng)其治療效果，還可能減少對(duì)健康組織的毒副作用。

綜上所述，F(xiàn)PP@UA NPs可能對(duì)于抑制HeLa細(xì)胞的增殖、克隆及促進(jìn)其凋亡均有一定積極意義，并可能在FPP@UA NPs納米顆粒在藥物傳遞和治療領(lǐng)域可能具有一定的應(yīng)用潛力。而通過合理設(shè)計(jì)和優(yōu)化納米顆粒的性質(zhì)可能對(duì)提高藥物的穩(wěn)定性、生物利用度和治療效果、促進(jìn)藥物研發(fā)和臨床轉(zhuǎn)化均具有一定的積極意義。然而，過程可能會(huì)受納米顆粒的性質(zhì)、藥物的配比、靶向遞送系統(tǒng)等因素影響。因此，在相關(guān)癌癥的治療上還需進(jìn)一步的研究和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

參考文獻(xiàn)

[1]裴波，呂鵬，賴琳，等.同步放化療后多西他賽聯(lián)合洛鉑治療局部晚期宮頸癌的療效[J].華南國(guó)防醫(yī)學(xué)雜志，2021，35（12）：920-922.

[2] ALFARO K， MAZA M ， CREMER M，et al.Removing global barriers to cervical cancer prevention and moving towards elimination[J].Nat Rev Cancer，2021，21（10）：607-608.

[3] ALBERTON D ， SALCEDO M ， ZEN R P ，et al.Conservative treatment of stage ia1 cervical carcinoma without lymphovascular space invasion： a 20-year retrospective study in brazil[J].Rev Bras Ginecol Obstet，2023，45（4）：201-206.

[4] NASIOUDIS D ， LATIF N A ， GIUNTOLI R L ，et al.Role of adjuvant radiation therapy after radical hysterectomy in patients with stage IB cervical carcinoma and intermediate risk factors[J].Int J Gynecol Cancer，2021，31（6）：829-834.

[5] LI F，ZHU W P.LINC00460 promotes angiogenesis by enhancing NF-κB-mediated VEGFA expression in cervical cancer cells[J].Biochem Biophys Res Commun，2023，671：146-152.

[6]林彤彤，王新宇.人乳頭瘤病毒基因分型檢測(cè)在宮頸癌篩查中的應(yīng)用進(jìn)展[J].腫瘤學(xué)雜志，2021，27（1）：27-30.

[7] GOROSTIDI M.Correspondence on \"Oncologic outcomes of surgical para-aortic lymph node staging in patients with advanced cervical carcinoma undergoing chemoradiation\" by Nasioudis et al[J].Int J Gynecol Cancer，2022，32（10）：1351.

[8] SI C，OU Y，MA D，et al.Cytotoxic effect of the essential oils from Erigeron Canadensis L. on human cervical cancer HeLa cells in vitro[J/OL].Chem Biodivers，2022，19（9）：e202200436[2024-04-18].https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36005296/.DOI： 10.1002/cbdv.202200436.

[9] ZHANG Y，PAN D，YANG H，et al.Effects of arsenic trioxide combined with platinum drugs in treatment of cervical cancer： a protocol for systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J/OL].Medicine （Baltimore），2020，99（45）：e22950[2024-04-18].https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33157935/.DOI：10.1097/MD.0000000000022950.

[10] HUA C，LIPING L，SISI F，et al.Zinc oxide nanoparticles synthesized from Aspergillus terreus induces oxidative stress-mediated apoptosis through modulating apoptotic proteins in human cervical cancer HeLa cells[J].J Pharm Pharmacol，2021，73（2）：221-232.

[11] ZHANG L，ALIMU G，DU Z，et al.Functionalized magnetic nanoparticles for nir-induced photothermal therapy of potential application in cervical cancer[J].ACS Omega，2023，8（24）：21793-21801.

[12] GU Y J，CHENG J P，LIN C C，et al.Nuclear penetrtion of surface functionlized gold nanoparticles[J].Toxicology and Applied Pharmcology，2009，237（2）：198-204.

[13] CHEN Y D，CAI F Y，MAO Y Z，et al.The anti-neoplastic activities of aloperine in HeLa cervical cancer cells are associated with inhibition of the IL-6-JAK1-STAT3 feedback loop[J].Chin J Nat Med，2021，19（11）：815-824.

[14] YAO Z L，XU X J，HUANG Y H，et al.Daidzin inhibits growth and induces apoptosis through the JAK2/STAT3 in human cervical cancer HeLa cells[J].Saudi J Biol Sci，2021，28（12）：7077-7081.

[15] LAKSHMI B A，REDDY A S，SANGUBOTLA R，et al.

Ruthenium （Ⅱ）-curcumin liposome nanoparticles： synthesis， characterization， and their effects against cervical cancer[J].Colloids Surf B Biointerfaces，2021，204（1）：111773.

[16] LV J W，HOU K，DING D F，et al.Gold nanowire chiral ultrathin films with ultrastrong and broadband optical activity[J].Angewandte Chemie，2017，129（18）：5137-5142.

[17] DUMOGA S，RAI Y，BHATT A N，et al.Correction to \"block copolymer based nanoparticles for theranostic intervention of cervical cancer： synthesis，pharmacokinetics，and in vitro/in vivo evaluation in Hela xenograft models\"[J].ACS Appl Mater Interfaces，2021，13（45）：54620.

[18] AL-NUAIRI A G，MOSA K A，MOHAMMAD M G，et al.

Biosynthesis，characterization，and evaluation of the cytotoxic effects of biologically synthesized silver nanoparticles from cyperus conglomeratus root extracts on breast cancer cell line MCF-7[J].Biol Trace Elem Res，2020，194（2）：560-569.

[19] LI Q W，ZHU M，LI Y，et al.Estrone-targeted pegylated liposomal nanoparticles for cisplatin （DDP） delivery in cervical cancer[J].Eur J Pharm Sci，2022，174：106187.

（收稿日期：2024-05-09） （本文編輯：馬嬌）