【摘要】微RNA是一種小的非編碼RNA，能通過識(shí)別同源序列和干擾轉(zhuǎn)錄翻譯等過程，調(diào)控其靶基因所在的信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而影響心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。微RNA-21（miR-21）是最早發(fā)現(xiàn)的哺乳動(dòng)物微RNA之一，且在心臟組織中高表達(dá)，尤其是在心肌成纖維細(xì)胞中表達(dá)最高，因此miR-21的穩(wěn)態(tài)對(duì)心血管疾病尤為重要?，F(xiàn)以心肌梗死、心力衰竭和心肌缺血再灌注損傷為切入點(diǎn)，對(duì)miR-21的作用及其機(jī)制進(jìn)行綜述，并進(jìn)一步探討miR-21作為心血管疾病的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)的可行性。

【關(guān)鍵詞】微RNA-21；心肌梗死；心肌缺血再灌注損傷；心力衰竭

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.11.009

Effect of miR-21 in Signaling Pathway Associated with Myocardical Ischemia Injury

WANG Xinyu1，ZHANG Tingting1，XING Hanying2，WANG Zhongli3，GUO Yifang1

（1.Department of Geriatric Cardiology，Hebei General Hospital，Shijiazhuang 050051，Hebei，China； 2.Clinical Research Center，Hebei General Hospital，Shijiazhuang 050051，Hebei，China； 3.Department of Physical Examination Center，Hebei General Hospital，Shijiazhuang 050051，Hebei，China）

【Abstract】MicroRNA （miRNA） is small non-coding RNA that can regulate the signaling pathway of target genes by recognizing homologous sequences and interfering with transcription and translation processes，thus affecting the occurrence and development of cardiovascular disease.MicroRNA-21（miR-21） is one of the earliest discovered mammalian miRNAs and is highly expressed in heart tissue，especially in myocardial fibroblasts.Therefore，the homeostasis of miR-21 is particularly important for cardiovascular diseases.This article reviewes the role and mechanism of miR-21 in myocardial infarction，heart failure and myocardial ischemia-reperfusion injury，and further explores the feasibility of miR-21 as a biomarker and therapeutic target for cardiovascular disease.

【Keywords】MicroRNA-21；Myocardial infarction；Myocardial ischemia-reperfusion injury；Heart failure

自1993年發(fā)現(xiàn)第一個(gè)微RNA（microRNA，miRNA）以來^［1］，已有成千上萬個(gè)miRNA被發(fā)現(xiàn)。其中，微RNA-21（microRNA-21，miR-21）是被研究最多的miRNA之一，它被認(rèn)為是許多心血管疾病的預(yù)測(cè)和診斷指標(biāo)^［2］。心肌缺血是指心臟的血液灌注減少，導(dǎo)致心臟的供氧減少，心肌能量代謝不能支持心臟正常工作的一種病理狀態(tài)。有研究發(fā)現(xiàn)miR-21的表達(dá)水平與多種缺血性心臟病密切相關(guān)，然而，miR-21在不同的疾病中發(fā)揮著不同的作用（致病作用或保護(hù)作用），且在同一種疾病不同病理過程中作用可能不同，這引起了研究者們的廣泛關(guān)注，現(xiàn)就miR-21在心肌缺血損傷中的作用及其機(jī)制進(jìn)行綜述。

1"miRNA

Lee等^［1］在秀麗隱桿線蟲中發(fā)現(xiàn)，lin-4 miRNA可通過與RNA轉(zhuǎn)錄本的反義互補(bǔ)結(jié)合來降低LIN-14蛋白的水平。后來，在包括人類在內(nèi)的不同物種中也發(fā)現(xiàn)了其他具有相同作用機(jī)制的miRNA，因此，miRNA被認(rèn)為是新型的RNA調(diào)控分子。

miRNA的生物加工步驟是通過RNA聚合酶Ⅱ啟動(dòng)miRNA轉(zhuǎn)錄，并在細(xì)胞核中合成初級(jí)miRNA。初級(jí)miRNA通過核RNase Ⅲ Drosha及其輔助因子DGCR8/Pasha裁剪成發(fā)夾結(jié)構(gòu)前體miRNA^［3］。前體miRNA通過輸出蛋白5輸出到細(xì)胞質(zhì)，加工成成熟的雙鏈miRNA。隨后，隨從鏈被快速降解，形成miRNA-RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合物^［4］。在miRNA-RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合物中，miRNA作為靶標(biāo)識(shí)別的目的基因，以互補(bǔ)堿基配對(duì)的方式與非翻譯區(qū)結(jié)合，抑制或降解信使RNA來促進(jìn)蛋白質(zhì)的下調(diào)。因此miRNA可嚴(yán)格調(diào)控蛋白的表達(dá)^［5］。

2"miRNA與心肌缺血損傷

越來越多研究證實(shí)，miRNA在心肌缺血損傷中發(fā)揮重要作用。侯培培等^［6］在心力衰竭（心衰）患者血清中發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，心衰患者血清中miR-214、半乳糖凝集素-3水平增高，并證實(shí)了miR-214是影響慢性心衰患者發(fā)生不良心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在小鼠心肌梗死（myocardial infarction，MI）模型中發(fā)現(xiàn)，與正常心肌組織相比，MI后miR-450b-5p的表達(dá)降低，轉(zhuǎn)染過表達(dá)質(zhì)粒miR-450b-5p后，MI面積減少，心肌缺血損傷減輕，這表明miR-450b-5p與MI密切相關(guān)^［7］。這些研究結(jié)果提示，miRNA的穩(wěn)態(tài)與急慢性缺血性心臟病密切相關(guān)。

3"miR-21與心肌缺血損傷

miR-21在所有心血管細(xì)胞中均有分布^［2］，截止到目前，越來越多缺血性心臟病（如MI和心衰）及心肌缺血再灌注損傷（myocardial ischemia-reperfusion injury，MIRI）被證實(shí)與miR-21的表達(dá)水平有關(guān)^［8-10］，且研究發(fā)現(xiàn)miR-21是通過靶向某些蛋白進(jìn)而發(fā)揮其作用（見圖1）。

3.1"miR-21與MI

近幾十年來，MI的預(yù)防和治療取得了重大進(jìn)展，發(fā)病率和死亡率大幅下降，然而，截止到目前，MI仍是全世界死亡的主要原因。MI后心臟出現(xiàn)多種病理改變，其中心肌纖維化和心肌細(xì)胞凋亡的程度對(duì)患者的預(yù)后起著至關(guān)重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，miR-21與MI導(dǎo)致心肌纖維化和心肌細(xì)胞凋亡密切相關(guān)，然而在不同研究中miR-21的表達(dá)及作用有所不同。miR-21可通過靶向B細(xì)胞異位基因2（B-cell translocation gene 2，BTG2）減少心肌細(xì)胞凋亡^［11］，還可通過影響轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）/Smad同源物3（Smad3）信號(hào)通路的激活促進(jìn)心肌纖維化進(jìn)展^［12］；此外，miR-21直接抑制程序性細(xì)胞死亡因子4（programmed cell death factor 4，PDCD4）促進(jìn)心肌纖維化^［13］；然而，有研究^［14］發(fā)現(xiàn)，miR-21還可通過抑制PDCD4，減少心肌細(xì)胞凋亡。這些研究提示miR-21在不同心肌細(xì)胞中的作用可能不同。

3.1.1"miR-21與BTG2相關(guān)信號(hào)通路

BTG2是一種腫瘤抑制基因，與細(xì)胞分裂、DNA修復(fù)和癌細(xì)胞凋亡等多種生物過程有關(guān)。研究^［11］發(fā)現(xiàn)，BTG2在MI中起著重要作用，與正常大鼠心肌組織相比，大鼠MI后梗死區(qū)中的miR-21表達(dá)降低，BTG2的表達(dá)增加；當(dāng)過表達(dá)miR-21后，BTG2的表達(dá)降低，心肌細(xì)胞凋亡減少，而過表達(dá)BTG2后，心肌細(xì)胞凋亡增加，并表明miR-21可通過直接靶向BTG2減少M(fèi)I導(dǎo)致的心肌細(xì)胞凋亡。

3.1.2"miR-21與TGF-β1相關(guān)信號(hào)通路

TGF-β1是與心肌纖維化有關(guān)的關(guān)鍵介質(zhì)，TGF-β1的激活會(huì)導(dǎo)致其下游靶標(biāo)Smad3隨后激活，從而促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞增殖和遷移，并最終導(dǎo)致心肌纖維化。Zhang等^［12］發(fā)現(xiàn)，MI患者血清中的miR-21、TGF-β1和Smad3表達(dá)隨時(shí)間逐漸升高；在體外試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，缺氧組miR-21、TGF-β1和Smad3表達(dá)增高；miR-21過表達(dá)組TGF-β1和Smad3表達(dá)水平升高，miR-21抑制組則降低，這表明miR-21通過激活TGF-β1/Smad3信號(hào)通路來促進(jìn)心肌纖維化的進(jìn)展。

3.1.3"miR-21與PDCD4相關(guān)信號(hào)通路

PDCD4最初被描述為一種腫瘤抑制基因，通過促進(jìn)細(xì)胞凋亡和抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移來發(fā)揮抗腫瘤作用^［15］，且其是miR-21的靶基因。然而，在兩項(xiàng)有關(guān)miR-21與PDCD4的研究中，發(fā)現(xiàn)了不同的研究結(jié)果。Zhou等^［13］發(fā)現(xiàn)，與假手術(shù)組相比，在大鼠MI模型中，大鼠心肌組織中miR-21水平升高，PDCD4表達(dá)降低，伴有形態(tài)學(xué)心肌細(xì)胞損傷、膠原沉積和纖維化。然而，Gu等^［14］在小鼠MI模型中發(fā)現(xiàn)了不同的結(jié)果：小鼠心肌組織中miR-21的表達(dá)降低，PDCD4的表達(dá)增加，B細(xì)胞淋巴瘤-2相關(guān)X蛋白/B細(xì)胞淋巴瘤-2、活化的胱天蛋白酶-3/胱天蛋白酶-3的比值增加。推測(cè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的不同可能是由于實(shí)驗(yàn)條件不同以及研究的細(xì)胞類型不同，前者側(cè)重于研究心肌成纖維細(xì)胞，而后者研究心肌細(xì)胞，這表明miR-21在同一組織不同細(xì)胞類型中可能發(fā)揮著不同的作用。

3.2"miR-21與心衰

心臟穩(wěn)態(tài)的喪失是心衰發(fā)生發(fā)展的重要原因之一，而心臟的穩(wěn)態(tài)依賴于基因表達(dá)的嚴(yán)格調(diào)節(jié)。由于miRNA可直接靶向某些基因，因而對(duì)于心臟的穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。然而，在臨床研究中，miR-21與心衰的關(guān)系存在爭議。Ding等^［16］發(fā)現(xiàn)，在心衰患者血漿中發(fā)現(xiàn)，miR-21的表達(dá)增加。然而，有研究^［17］發(fā)現(xiàn)在心衰患者血清中miR-21的表達(dá)下降。此外，還有研究^［18］發(fā)現(xiàn)與入院時(shí)相比，出院時(shí)急性心衰患者血漿miR-21水平升高，然后在臨床代償期后miR-21水平下降。研究發(fā)現(xiàn)，miR-21不僅可通過靶向S期激酶相關(guān)蛋白2（S-phase kinase-associated protein 2，SKP2），增加心肌細(xì)胞存活率，改善心衰^［19］，還可靶向Smad同源物7（Smad7）影響Smad7/TGF-β信號(hào)通路，導(dǎo)致心功能惡化，促進(jìn)心衰的發(fā)生發(fā)展^［20］。

3.2.1"miR-21與SKP2相關(guān)信號(hào)通路

SKP2是F-box家族的一員，在細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用^［21］。既往研究發(fā)現(xiàn)SKP2不僅對(duì)多種類型的癌癥具有抗腫瘤作用^［22-23］，還改善缺血后心臟功能，尤其是對(duì)病理性心臟肥大具有治療作用^［24］。在一項(xiàng)關(guān)于芍藥保護(hù)阿霉素誘導(dǎo)心衰的研究^［19］中發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，miR-21的表達(dá)增高，SKP2表達(dá)降低；miR-21模擬物降低了阿霉素誘導(dǎo)的H9c2細(xì)胞的存活率并誘導(dǎo)了細(xì)胞凋亡，這表明miR-21的異常增加抑制了SKP2的表達(dá)，導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡率增高。

3.2.2"miR-21與Smad7相關(guān)信號(hào)通路

Smad7是TGF-β信號(hào)通路的關(guān)鍵調(diào)控因子之一，可通過負(fù)調(diào)控Smad同源物2（Smad2）和Smad3激活抑制心肌纖維化的發(fā)生^［25］。Tang等^［20］發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，在大鼠右心衰竭模型中，miR-21顯著上調(diào)，Smad7表達(dá)下降，而Smad7的下調(diào)增加了轉(zhuǎn)化生長因子β受體 1 （transforming growth factor β receptor 1，TGFβR1）的表達(dá)以及Smad2和Smad3的磷酸化；抑制miR-21表達(dá)后，Smad7表達(dá)增加，TGFβR1以及Smad2和Smad3的表達(dá)被抑制，改善了大鼠的心臟功能，這表明miR-21可通過影響Smad7/TGF-β信號(hào)通路，進(jìn)而影響右心衰竭的發(fā)生。

3.3"miR-21與MIRI

對(duì)于MI患者首選治療方法是進(jìn)行及時(shí)有效的心肌再灌注，減少急性心肌缺血性損傷和限制梗死面積。然而，再灌注過程本身可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞死亡，稱為MIRI，目前尚無有效的治療方法。研究發(fā)現(xiàn)，在MIRI哺乳動(dòng)物的心肌細(xì)胞和缺氧/復(fù)氧（hypoxia/reoxygenation，H/R）損傷的心肌細(xì)胞中，miR-21可通過調(diào)控分泌型磷酸蛋白1（secreted phosphoprotein 1，SPP1），改善MIRI小鼠的心臟功能^［26］；miR-21可直接抑制同源結(jié)構(gòu)域相互作用蛋白激酶3（homeodomain-interacting protein kinase 3，HIPK3），減少Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白（Fas-associated protein with death domain，F(xiàn)ADD）的磷酸化，進(jìn)而減少心肌細(xì)胞凋亡^［27］；miR-21還可直接靶向PDCD4，減少心肌細(xì)胞凋亡^［28］。

3.3.1nbsp;miR-21與SPP1相關(guān)信號(hào)通路

SPP1是一種高度磷酸化的糖磷酸蛋白^［29］，且在缺血性心臟病的進(jìn)展中發(fā)揮心臟保護(hù)作用^［30］。在小鼠MIRI模型中發(fā)現(xiàn)，miR-21在MIRI中表達(dá)降低，SPP1表達(dá)增高；miR-21升高或沉默SPP1可改善MIRI小鼠的心臟功能，抑制氧化應(yīng)激、心肌纖維化、炎癥反應(yīng)和心肌細(xì)胞凋亡，從而減少M(fèi)IRI，并證實(shí)miR-21直接靶向SPP1，對(duì)心肌細(xì)胞起到保護(hù)作用^［26］。

3.3.2"miR-21與HIPK3相關(guān)信號(hào)通路

HIPK3是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，不僅可與Fas相關(guān)蛋白，如FADD和死亡結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白相互作用^［31］，還可直接使FADD在絲氨酸194位點(diǎn)磷酸化（此為Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和隨后的FADD核易位的關(guān)鍵^［32］），進(jìn)而影響細(xì)胞凋亡^［33］。在一項(xiàng)關(guān)于miR-21與HIPK3的研究^［27］中發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染miR-21模擬物后，與陰性對(duì)照組相比，細(xì)胞存活率增高，凋亡率降低，HIPK3表達(dá)降低；轉(zhuǎn)染miR-21抑制劑后，與陰性對(duì)照組相比，細(xì)胞存活率降低，凋亡率增高，HIPK3表達(dá)增加；隨后，通過雙熒光素酶實(shí)驗(yàn)證實(shí)，miR-21可直接靶向HIPK3，表明miR-21可直接靶向HIPK3，減少H/R導(dǎo)致的心肌凋亡。

3.3.3"miR-21與PDCD4相關(guān)信號(hào)通路

PDCD4不僅與MI導(dǎo)致心肌纖維化和心肌細(xì)胞凋亡密切相關(guān)，還與MIRI導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡密切相關(guān)。在MIRI大鼠模型和心肌H/R細(xì)胞模型中發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，MIRI組中的miR-21表達(dá)水平降低，PDCD4表達(dá)水平增高；通過轉(zhuǎn)染miR-21模擬物或抑制劑發(fā)現(xiàn)，miR-21模擬物抑制了PDCD4的表達(dá)，減少了心肌細(xì)胞凋亡；miR-21抑制劑增加了PDCD4的表達(dá)，增加了心肌細(xì)胞凋亡，這表明miR-21和PDCD4的表達(dá)水平與MIRI密切相關(guān)^［28］。

4"小結(jié)與展望

本文以3種常見的心血管疾?。∕I、心衰和MIRI）為切入點(diǎn)，總結(jié)了miR-21在心肌缺血損傷中的作用及相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)通路。心肌由各種類型的細(xì)胞組成，且心肌細(xì)胞和非心肌細(xì)胞都對(duì)心肌細(xì)胞凋亡、心肌成纖維細(xì)胞活化和免疫細(xì)胞浸潤等生理和病理應(yīng)激有反應(yīng)，因此，不同的心臟細(xì)胞類型，miRNA表達(dá)譜可能完全不同^［34-35］。

目前，一些生物制藥行業(yè)已啟動(dòng)了miRNA項(xiàng)目?；趍iRNA的藥物主要有兩種類型：（1）miRNA抑制物，它以互補(bǔ)的方式特異性結(jié)合靶miRNA并抑制其功能；（2）miRNA模擬物，它可通過增加miRNA的表達(dá)，從而恢復(fù)某些疾病條件下miRNA表達(dá)減少的情況^［36］。但miR-21在體內(nèi)的安全性如何，是否會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)目前仍不清楚。雖然在體內(nèi)外研究中均表明，抑制miR-21或過表達(dá)miR-21可對(duì)心臟起到保護(hù)作用：在MI的心肌細(xì)胞中，miR-21發(fā)揮保護(hù)作用，然而在心肌成纖維細(xì)胞中，miR-21發(fā)揮致病作用；在心衰的心肌細(xì)胞中，miR-21發(fā)揮致病作用；在MIRI的心肌細(xì)胞中，miR-21發(fā)揮保護(hù)作用。由于miR-21可同時(shí)靶向多種基因，且在同一組織的不同細(xì)胞中作用不同，因此，需開展更大規(guī)模標(biāo)準(zhǔn)化的臨床試驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明此結(jié)果。此外，雖然目前對(duì)miR-21抑制物和模擬物對(duì)機(jī)體的不良反應(yīng)不清楚，但可通過某一種藥物，使之影響miR-21的表達(dá)，從而起到保護(hù)心臟的作用，因此miR-21有望成為心血管疾病的潛在治療靶點(diǎn)。

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收稿日期：2024-04-10