【摘要】目的"預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈慢性完全閉塞（CTO）合并左室射血分?jǐn)?shù)輕度降低的心力衰竭（HFmrEF）患者行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）后短期主要不良心血管事件（MACE）風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生，構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)模型并評(píng)價(jià)其性能。方法"回顧性選取2020年9月1日—2023年3月1日就診于新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院的CTO合并HFmrEF并行PCI患者共364例作為研究對(duì)象，術(shù)后隨訪1年，采用logistic回歸分析預(yù)測(cè)PCI后發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，采用多因素分析構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)模型并采用Bootstrap法對(duì)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證；采用ROC曲線、曲線下面積、校準(zhǔn)曲線和決策曲線評(píng)估模型的準(zhǔn)確度、預(yù)測(cè)效能和臨床凈獲益。結(jié)果"多因素logistic分析顯示，心律失常病史、病變開(kāi)通、血紅蛋白、N末端腦鈉肽前體和中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值為預(yù)測(cè)PCI后MACE發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，以此構(gòu)建的列線圖經(jīng)內(nèi)部驗(yàn)證，曲線下面積為0.919（95％CI 0.890～0.947），具有較好的一致性。決策曲線顯示此預(yù)測(cè)模型可提供額外的臨床凈獲益。結(jié)論"本研究構(gòu)建的預(yù)測(cè)CTO合并HFmrEF患者PCI后發(fā)生短期MACE的列線圖模型具有較好的預(yù)測(cè)效能，有助于醫(yī)護(hù)人員盡早制定對(duì)策，降低MACE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提高患者生存概率。

【關(guān)鍵詞】冠狀動(dòng)脈慢性完全閉塞；左室射血分?jǐn)?shù)輕度降低；經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療；不良心血管事件；列線圖預(yù)測(cè)模型

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.11.016

Predictive Modeling of Short-Term Adverse Cardiovascular Events After Intervention in Patients with Coronary Artery Chronic Total Occlusion Combined with Heart Failure with Mildly Reduced Left Ventricular Ejection Fraction

XU Zhongxing1，DONG Xiangyu1，WANG Ting1，LIU Yong1，ZHOU Liying1，WANG Dong2，F(xiàn)ENG Yan2，WANG Fengxia¹

（1.Cardiovascular Medicine Department，Heart and Panvascular Medicine Diagnosis and Treatment Center，People’s Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region，Urumqi 830001，Xinjiang，China；2.Department of Electrocardiology，Heart and Panvascular Medicine Diagnosis and Treatment Center，People’s Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region，Urumqi 830001，Xinjiang，China）

【Abstract】Objective"To predict the occurrence of short-term risk of major adverse cardiovascular event（MACE） after percutaneous coronary intervention（PCI） in patients with coronary artery chronic total occlusion（CTO） combined with heart failure with mildly reduced left ventricular ejection fraction（HFmrEF），to construct a nomogram prediction model and to evaluate its performance.Methods"A total of 364 patients with CTO combined with HFmrEF who underwent PCI in People’s Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region from September 1，2020 to March 1，2023 were retrospectively selected as the study subjects，and were followed up for 1 year after the procedure.Logistic regression analysis was used to predict the independent risk factors for the occurrence of MACE after PCI，multifactorial analysis was used to construct a nomogram prediction model and the model was internally validated using the Bootstrap method；the accuracy，predictive efficacy and net clinical benefit of the model were assessed using the ROC curve，area under the curve（AUC），calibration curve and decision curve.Results"Multivariate logistic analysis showed that arrhythmia history，lesion opening，hemoglobin，N-terminal pro-brain natriuretic peptide and neutrophil to lymphocyte ratio were independent risk factors for predicting the occurrence of MACE after PCI，and the nomogram constructed in this way was internally validated with an AUC of 0.919（95%CI 0.890～0.947），which was in good agreement.The decision curve showed that this predictive model could provide additional net clinical benefit.Conclusion"The nomogram prediction model constructed in this study to predict the occurrence of short-term MACE after PCI in patients with CTO combined with HFmrEF has good predictive efficacy，which can help healthcare professionals to formulate countermeasures as early as possible to reduce the risk of MACE and improve the chances of patient survival.

【Keywords】Coronary artery chronic total occlusion；Mildly reduced left ventricular ejection fraction；Percutaneous coronary intervention；Adverse cardiovascular event；Nomogram prediction model

心力衰竭（heart failure，HF）是由心臟結(jié)構(gòu)發(fā)生變化和/或功能性異常所導(dǎo)致的一種臨床綜合征，具有較高的發(fā)病率和病死率，臨床特征包括呼吸困難、乏力、心臟重構(gòu)^［1］和外周水腫等癥狀。在過(guò)去15年中，HF的總患病率增加了44％^［2］。射血分?jǐn)?shù)輕度降低的心力衰竭（heart failure with mildly reduced ejection fraction，HFmrEF）是指左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）為41％～49％的心力衰竭^［3］，占HF患者總數(shù)的12%～25%^［4］。HFmrEF患者的LVEF水平下降可減弱心臟收縮能力，引起心臟重構(gòu)，增加不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)。冠心病是冠狀動(dòng)脈管腔狹窄、阻塞致心肌缺血、缺氧而引起的心臟病，是全球范圍內(nèi)臨床最常見(jiàn)心臟病及主要致死病因之一，也是導(dǎo)致HFmrEF患者住院的最常見(jiàn)病因^［5］。冠狀動(dòng)脈慢性完全閉塞（chronic total occlusions，CTO）是冠心病的一種常見(jiàn)類型，指在前向心肌梗死溶栓治療試驗(yàn)（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）中血流分級(jí)0級(jí)、無(wú)血栓、近端纖維帽未染色、有成熟側(cè)支循環(huán)等典型表現(xiàn)，且閉塞時(shí)間≥3個(gè)月^［6］。CTO冠狀動(dòng)脈造影表現(xiàn)為閉塞冠狀動(dòng)脈無(wú)前向造影劑通過(guò)（TIMI 0級(jí)）或僅有少量造影劑通過(guò)（TIMI 1 級(jí)）^［7］。與其他類型的HF一樣，HFmrEF合并包括CTO在內(nèi)的冠心病患者的治療主要分為藥物治療（鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑^［8］、β受體阻滯劑、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑等）和血運(yùn)重建。主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular event，MACE）主要包括術(shù)后不穩(wěn)定型心絞痛、再發(fā)心肌梗死、嚴(yán)重心律失常和猝死等，嚴(yán)重影響患者預(yù)后，而經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）是緩解冠心病患者心絞痛癥狀、改善預(yù)后的方法。目前臨床上PCI在CTO患者中應(yīng)用率較低^［9］，原因可能為病變開(kāi)通難度較高，且術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較高。盡管目前PCI技術(shù)取得了很大進(jìn)步，但對(duì)于CTO合并HFmrEF患者，PCI后MACE發(fā)生率和預(yù)后仍有爭(zhēng)議。本研究旨在探討CTO合并HFmrEF患者PCI后發(fā)生MACE的危險(xiǎn)因素并建立預(yù)測(cè)模型進(jìn)行早期風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，以便作出應(yīng)對(duì)措施。

1"資料和方法

1.1"一般資料

選取2020年9月1日—2023年3月1日就診于新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院的CTO合并HFmrEF行PCI患者364例，年齡為（63.41±9.85）歲，對(duì)患者進(jìn)行1年的術(shù)后隨訪，根據(jù)是否發(fā)生MACE分為MACE組（n=75）和非MACE組（n=289）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者年齡＞18歲；（2）接受心臟超聲和冠狀動(dòng)脈造影檢查并于本院行PCI。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重的肺通氣功能障礙；（2）冠狀動(dòng)脈造影禁忌證；（3）有緊急血運(yùn)重建適應(yīng)證；（4）合并嚴(yán)重惡性腫瘤或重大疾病，預(yù)期壽命＜1年；（5）臨床資料不完整。本研究中受試者知情同意并簽署生物樣本及健康相關(guān)信息捐贈(zèng)者知情同意書(shū)。

1.2"數(shù)據(jù)收集

收集兩組患者的一般資料，包括：年齡、性別、體重指數(shù)、心肌梗死病史、卒中史、吸煙史、冠心病家族史、糖尿病史、高血壓病史、心律失常病史、外周動(dòng)脈粥樣硬化史等；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類藥物、利尿劑、β受體阻滯劑等口服用藥情況；實(shí)驗(yàn)室檢查包括血紅蛋白、總膽固醇、N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、腎小球?yàn)V過(guò)率、高密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、LVEF、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）等；手術(shù)情況包括側(cè)支循環(huán)狀況、冠狀動(dòng)脈多支病變情況、CTO病變位置分布、手術(shù)并發(fā)癥、病變是否開(kāi)通等冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)資料；通過(guò)在線評(píng)分系統(tǒng)（https：//m.medsci.cn/scale/show.do？id=6a3a45832a）計(jì)算J-CTO評(píng)分、通過(guò)在線評(píng)分系統(tǒng)（https：//syntaxscore.org/calculator/syntaxscore/frameset.htm）計(jì)算SYNTAX評(píng)分及基線西雅圖心絞痛量表（Seattle Angina Questionnaire，SAQ）評(píng)分。

1.3"MACE的定義

MACE主要包括心源性死亡、惡性心律失常、充血性心力衰竭、心源性休克、心臟驟停、心源性猝死和卒中等。

1.4"統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用R4.2.0軟件分析。符合正態(tài)分布的連續(xù)變量用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的連續(xù)變量采用中位數(shù)（四分位間距）表示，分類變量以頻數(shù)和百分比n（％）表示，采用χ2檢驗(yàn)。各獨(dú)立危險(xiǎn)因素采用多因素logistic回歸分析，單因素分析結(jié)果納入多因素logistic回歸分析，明確預(yù)測(cè)PCI后MACE風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素并構(gòu)建列線圖模型。采用Bootstrap重抽樣法對(duì)列線圖模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，通過(guò)重復(fù)1 000次抽樣以降低過(guò)擬合偏差繪制ROC曲線及校準(zhǔn)曲線，通過(guò)曲線下面積（area under the curve，AUC）評(píng)估模型的預(yù)測(cè)效能，通過(guò)校準(zhǔn)曲線評(píng)估模型的一致性。采用決策曲線分析評(píng)判預(yù)測(cè)模型的可用性及實(shí)際效益，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2"結(jié)果

2.1"基本特征

本研究共納入364例患者，在兩組患者中年齡、性別、體重指數(shù)等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。MACE組中血紅蛋白含量、NT-proBNP值、腎小球?yàn)V過(guò)率、心律失常病史、病變有無(wú)開(kāi)通等數(shù)據(jù)差異明顯，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2"術(shù)后MACE風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素

單因素logistic結(jié)果顯示，非MACE組和MACE組的心律失常病史、病變開(kāi)通、血紅蛋白、NT-proBNP、NLR、腎小球?yàn)V過(guò)率均具有差異性（P＜0.05）。多因素logistic結(jié)果顯示，心律失常病史（OR=2.40，P=0.018）、病變開(kāi)通（OR=0.37，P=0.010）、血紅蛋白（OR=1.05，P=0.021）、NT-proBNP（OR=1.01，P＜0.001）、NLR（OR=1.49，P=0.005）為CTO合并HFmrEF患者PCI后MACE風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表1。

2.3"構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)模型

圖1為根據(jù)多因素分析結(jié)果構(gòu)建的列線圖模型。根據(jù)患者臨床資料分別獲得各指標(biāo)得分并相加，總分線上的對(duì)應(yīng)數(shù)值即為該患者術(shù)后出現(xiàn)MACE的風(fēng)險(xiǎn)概率。例如，第5個(gè)患者無(wú)心律失常病史，血紅蛋白為163 g/L，NLR值為3.3，有病變開(kāi)通，NT-proBNP為2 330 ng/L，則各指標(biāo)對(duì)應(yīng)分?jǐn)?shù)分別為25、36、30、11、54分，總分156分，對(duì)應(yīng)發(fā)生MACE的概率約為64.1％。

2.4"列線圖模型的預(yù)測(cè)效能

通過(guò)Bootstrap重抽樣法繪制腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）與預(yù)測(cè)模型的ROC曲線評(píng)估模型區(qū)分度，圖2表明，BNP的AUC為0.677（95%CI 0.609～0.746），預(yù)測(cè)模型的AUC為0.919（95%CI 0.890～0.947），該模型具有良好的區(qū)分度。圖3表明，此列線圖預(yù)測(cè)模型的校正曲線趨于理想曲線，經(jīng)1 000次重抽樣內(nèi)部自驗(yàn)證后，平均絕對(duì)誤差為0.023。圖4顯示當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)閾值＞0.03時(shí)，此預(yù)測(cè)模型在預(yù)測(cè)MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面可提供額外的臨床凈獲益。

3"討論

CTO是指冠狀動(dòng)脈在粥樣硬化基礎(chǔ)上表現(xiàn)出完全阻塞且持續(xù)時(shí)間＞3個(gè)月的病變，是冠心病患者常見(jiàn)病變類型。對(duì)于CTO合并HFmrEF的患者，PCI能有效改善心臟灌注并提高LVEF，然而LVEF的提高對(duì)預(yù)后的影響尚無(wú)定論^［10］。隨著PCI技術(shù)的不斷發(fā)展，CTO病變的治療成功率顯著提高，PCI成為近年來(lái)對(duì)CTO患者的治療熱點(diǎn)^［11］。但PCI后MACE發(fā)生率居高不下^［12］，且接受PCI的患者數(shù)量不足1/3^［13］。因此，分析并篩選出PCI后MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，制作風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行早期風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，具有重大臨床意義。

本研究基于臨床資料對(duì)CTO合并HFmrEF的患者行PCI后MACE的影響因素進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，結(jié)果顯示心律失常病史、病變開(kāi)通、血紅蛋白、NT-proBNP和NLR是患者術(shù)后MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?；谏鲜鲋笜?biāo)所建立的列線圖模型AUC為0.92，經(jīng)內(nèi)部驗(yàn)證，具有較好的預(yù)測(cè)性能，能有效幫助臨床醫(yī)師在臨床早期施行個(gè)性化對(duì)策，改善患者預(yù)后。

心房顫動(dòng)是嚴(yán)重的心房電活動(dòng)紊亂現(xiàn)象，會(huì)導(dǎo)致不同類型的冠心病患者再次發(fā)生冠狀動(dòng)脈事件及腦血管疾病，顯著增加MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)^［14-15］。有研究^［16］指出，室性期前收縮提示患者冠狀動(dòng)脈病變廣泛且嚴(yán)重，PCI后發(fā)生無(wú)復(fù)流風(fēng)險(xiǎn)增加，可能為CTO合并HFmrEF患者PCI后MACE風(fēng)險(xiǎn)增加的潛在機(jī)制。本研究結(jié)果顯示心律失常是CTO合并HFmrEF患者PCI后發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與既往研究結(jié)論一致。NT-proBNP是一種由心肌細(xì)胞應(yīng)激后產(chǎn)生的心臟激素，能調(diào)節(jié)心血管自身的穩(wěn)定性，是目前HF診療中應(yīng)用最廣泛的生物標(biāo)志物。本研究結(jié)果證實(shí)NT-proBNP是CTO合并HFmrEF患者PCI后發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與范磊等^［17］的研究結(jié)果一致。

CTO介入開(kāi)通是PCI中的重要課題，整體PCI開(kāi)通治療能顯著提高CTO患者介入治療開(kāi)通的成功率，且手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率較低^［11］。病變開(kāi)通是CTO合并HFmrEF患者PCI后發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，成功的病變開(kāi)通能有效降低患者PCI后MACE的發(fā)生率，起到保護(hù)作用。隨著新一代介入材料的研發(fā)和醫(yī)師水平的不斷進(jìn)步，病變開(kāi)通取得了較好的介入效果和臨床預(yù)后^［18］。

中性粒細(xì)胞與機(jī)體炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。有研究^［19］指出，中性粒細(xì)胞被激活后可通過(guò)損傷心肌細(xì)胞的細(xì)胞膜產(chǎn)生的方式導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死，同時(shí)釋放血管活性因子刺激血管增生，加重心肌纖維化。而淋巴細(xì)胞具有減少炎性因子釋放、促進(jìn)抗炎因子分泌的作用。NLR指標(biāo)為兩種細(xì)胞的綜合，反映了機(jī)體炎癥水平，可能為NLR影響CTO合并HFmrEF患者PCI后MACE發(fā)生的機(jī)制，一項(xiàng)收集了205例樣本的研究^［20］也證實(shí)了這一結(jié)果。在一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究^［21］中，血紅蛋白水平與MACE的發(fā)生呈顯著負(fù)相關(guān)，血紅蛋白每增加1 g/dL，MACE發(fā)生率降低13%。本研究結(jié)果也證實(shí)了血紅蛋白含量與MACE的相關(guān)性。

綜上所述，本研究構(gòu)建的CTO合并HFmrEF患者PCI后MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的列線圖預(yù)測(cè)模型具有良好預(yù)測(cè)效能，可提高CTO合并HFmrEF患者PCI后風(fēng)險(xiǎn)防控，改善預(yù)后。但本研究樣本量較少且為單中心研究，未來(lái)仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行更多外部對(duì)照驗(yàn)證。

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