【摘要】心肌病具有高度的復(fù)雜性和異質(zhì)性，對它的認(rèn)識和研究已從形態(tài)學(xué)逐漸過渡到分子生物學(xué)和遺傳學(xué)，揭示了遺傳致病基因、基因缺失和基因突變是一些家族性和非家族性心肌病的直接病因，并與臨床表型密切相關(guān)，為現(xiàn)在和未來的基因靶向治療提供了可靠依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】心肌??；基因突變；基因治療

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.11.001

A New Recognition on Cardiomyopathy—In-Depth Exploration of Genetics

ZHANG Xintong，REN Weidong

（Department of Ultrasound，Shengjing Hospital of China Medical University，Shenyang 110000，Liaoning，China）

【Abstract】Due to the high level of complexity and heterogeneity in cardiomyopathy，it has been a gradual transition of research from morphology to molecular biology and genetics.Pathogenesis such as genetic pathogenic gene，gene deletion and gene mutation，has been revealed as direct etiology of certain familial and non-familial cardiomyopathy，which are also closely related with clinical phenotype.Undoubtedly，it provides the reliable evidence to targeted therapy nowadays as well as in the future.

【Keywords】Cardiomyopathy；Gene mutation；Gene therapy

人們對心肌病的認(rèn)識走過了漫長而曲折的道路，由于其復(fù)雜性和異質(zhì)性，診斷和治療仍存在許多困難和挑戰(zhàn)，其發(fā)病機(jī)制、有效治療方法和藥物的研發(fā)至今仍處于探索過程中。

不同的組織和學(xué)者對心肌病的定義有不同的看法和分類，雖大同小異，但也在不斷地補(bǔ)充和完善中。事實(shí)上，心肌病的分型是人為的，都存在一定的局限性。因此需充分認(rèn)識到其不同臨床階段和患者的個體異質(zhì)性及復(fù)雜性。隱匿期、顯性期和終末期的臨床表型有明顯差異，在某一時期內(nèi)表型間也存在重疊和轉(zhuǎn)換，正如各種肥厚型心肌?。╤ypertrophic cardiomyopathy，HCM）、限制型心肌?。╮estrictive cardiomyopathy，RCM）和致心律失常性心肌病的終末期可表現(xiàn)為擴(kuò)張型心肌?。╠ilated cardiomyopathy，DCM），同一基因突變可表達(dá)為不同臨床表型心肌病，各種表型間亦存在重疊與轉(zhuǎn)化?，F(xiàn)從心肌病的基因遺傳學(xué)層面出發(fā)進(jìn)行探討，并對最新基因診治進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。

首先，DCM是心肌病中最常見的類型^［1］，其病因包括明確的遺傳因素（原發(fā)性DCM），也包括后天因素（繼發(fā)性DCM）。遺傳因素包括常染色體隱性遺傳、X染色體連鎖遺傳和線粒體遺傳等。后天因素包括感染、毒素、癌癥治療、內(nèi)分泌疾病、妊娠和免疫介導(dǎo)的相關(guān)疾病等，此外亦或與遺傳因素協(xié)同作用導(dǎo)致DCM的發(fā)生^［2-3］。

綜合多項研究^{［2，4-5］}顯示，DCM至少存在50個以上與疾病相關(guān)的基因，但大部分基因的確切致病機(jī)制目前尚不明確。其中，TTNtv是DCM最常見的遺傳致病基因，其通過毒肽機(jī)制損害肌原纖維和肌節(jié)功能，后者將導(dǎo)致葡萄糖利用轉(zhuǎn)移和氧化應(yīng)激增加的異常代謝變化，可見于20%～25%的家族性DCM和10%～20%的散發(fā)性及獲得性DCM中，包括酒精中毒性心肌病，圍產(chǎn)期心肌病和急性心肌炎導(dǎo)致的DCM等。LMNA基因突變可引起心肌細(xì)胞中關(guān)鍵鈣調(diào)控分子的過磷酸化和鈣穩(wěn)態(tài)異常，可導(dǎo)致電生理紊亂及心律異常，引起DCM，重則導(dǎo)致心源性猝死。FLNC基因突變將改變心肌收縮功能和心肌結(jié)構(gòu)，引起蛋白酶體和自噬途徑飽和，導(dǎo)致心肌纖維溶解，最終導(dǎo)致嚴(yán)重的DCM表型及心律失常。

一直以來，左室射血分?jǐn)?shù)≤35%是DCM全因和心源性死亡的獨(dú)立風(fēng)險標(biāo)志物，然而有研究表明某些基因突變型與DCM猝死高危風(fēng)險事件同樣密切相關(guān)。PLN、DSP、LMNA、FLNC、TMEM43和RBM20中攜帶致病變異者心律失常事件的發(fā)生率明顯增加。LMNA、FLNC截斷突變和TMEM43年猝死事件發(fā)生率為5%～10%，PLN、DSP及RBM20則為3%～5%。因此，攜帶DCM高?；蜃儺愓邞?yīng)被視為心源性猝死高危遺傳背景患者^［2］。其次，HCM也是近年心肌病相關(guān)研究的熱點(diǎn)?！?023年ESC心肌病管理指南》^［2］將其定義為由編碼肌小節(jié)相關(guān)蛋白基因致病性變異導(dǎo)致的，或病因不明的以心肌肥厚為特征的心肌病，需注意的是，該定義中不包括一些特異性或浸潤性HCM。迄今，HCM基因相關(guān)研究中已發(fā)現(xiàn)超20種致病基因，其中引起肌小節(jié)蛋白變異居首位，故認(rèn)為HCM是一種肌小節(jié)基因病變心肌病。其病理生理學(xué)機(jī)制為肌小節(jié)蛋白的突變會使心肌過度收縮，心肌細(xì)胞進(jìn)而彌漫性肥大、排列紊亂，最終導(dǎo)致心肌纖維化^{［3，6］}。目前家族性HCM的基因篩查主要針對MYH7、肌球蛋白連接蛋白C（MYBPC3）、肌鈣蛋白TNNT2及TNNI3和原肌球蛋白TPM1共5個主要致病基因^［2，6］。令人感興趣的是，研究^［2］發(fā)現(xiàn)了DCM與HCM致病基因的重疊性，如最為人熟知的MYH7，其可致心肌和骨骼肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)功能發(fā)生改變，可表現(xiàn)為HCM和DCM。其擴(kuò)張型病變具有起病早、進(jìn)展快、治療效果差的特點(diǎn)，常發(fā)展為終末期心力衰竭。再如從屬肌鈣蛋白家族的TNNT2和TNNC1^［6］，其表型心功能障礙相對較輕，心律失常的發(fā)生率也相對較低。關(guān)于HCM的探索仍在繼續(xù)，現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明約60%的HCM病例存在致病性或可能致病性基因變異，然而還有約40%的病例未找到明確致病基因^［7］。

RCM的發(fā)病率較低，診斷困難，其特點(diǎn)為心內(nèi)膜及心內(nèi)膜下心肌纖維化，導(dǎo)致心室肌舒張功能明顯受損，一般不合并收縮功能障礙和左心室擴(kuò)大^［3］。與DCM及HCM不同的是，其心內(nèi)血流動力學(xué)指標(biāo)的動態(tài)評估對診斷極其重要。RCM病因分為特發(fā)性、家族性和遺傳相關(guān)性，也可繼發(fā)于全身疾病，如除以肥厚為主的遺傳性或代謝性心臟病外，RCM還可繼發(fā)于結(jié)節(jié)病、類癌性心臟病、血色病、硬皮病、L?ffler心內(nèi)膜炎、心內(nèi)膜心肌纖維化或藥物中毒性心肌病等^［4］。由此可看出許多HCM和DCM的病程中都可能包括限制型病變的成分，這也給臨床分型造成了困惑。目前已知的導(dǎo)致家族性RCM的致病基因與DCM及HCM相似，主要是編碼肌節(jié)蛋白/肌纖維蛋白的MYH7、TNNT2、TNNI3和ACTC等^{［2-3，8-9］}。基因篩查在RCM的應(yīng)用較少，建議選擇性對基因型陽性的先證者家屬進(jìn)行篩查。

左心室心肌致密化不全是一種以心肌過度肌小梁化及交錯形成的小梁間深陷隱窩為特征的一種罕見心肌病，主要累及左心室，而同時累及左右心室者十分少見，最常見的臨床表型為DCM（約56%）。該病男性多見，且與年齡相關(guān)，其臨床癥狀多變，在同一家系中，可表現(xiàn)為無癥狀、頑固性充血性心力衰竭、致死性心律失常、血栓形成、猝死等^{［2-3，10］}。與其他遺傳性心肌病相似，左心室心肌致密化不全的基因突變具有異質(zhì)性，可能為常染色體顯性遺傳或X染色體相關(guān)隱性遺傳，其中肌小節(jié)基因突變約占52%（其中MYH7占48%），其次為致心律失常的基因突變（約占9%），也與線粒體突變、Notch信號通路異常相關(guān)。有研究^［10-11］表明胎兒基因突變和先天性心臟病與致密化不全及臨床表現(xiàn)存在關(guān)聯(lián)。

另外，致心律失常型右心室心肌?。╝rrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy，ARVC）也逐漸走進(jìn)人們的視野。ARVC是一種罕見的以累及右心室為主的心肌病，男性多見，以青少年為主，主要病理生理改變?yōu)槔w維脂肪組織取代正常心肌，這種病理過程將減緩室內(nèi)傳導(dǎo)，從而促進(jìn)室性心律失常的發(fā)生，并通過瘢痕相關(guān)機(jī)制進(jìn)一步導(dǎo)致室性心動過速的發(fā)生^［12］。該病具有明顯的家族遺傳傾向，遺傳方式多為常染色體顯性遺傳，已發(fā)現(xiàn)的基因突變位于多個染色體的不同位點(diǎn)，包括1q23-24、14q23-24、17q21和18q12.1等。約67%的ARVC病例中發(fā)現(xiàn)了與發(fā)病密切相關(guān)的突變基因，研究聚焦可能致病的主要突變有8個，包括5個橋?；颍蛄０叻扑氐鞍住蛄Ｐ咎堑鞍?、橋粒芯膠蛋白、橋粒斑蛋白、盤狀球蛋白）和3個非橋?；颍═MEM43、DES、PLN）^{［2，11］}。

現(xiàn)有ARVC相關(guān)研究認(rèn)為50%～60%的病例是由影響編碼橋粒蛋白的基因變異導(dǎo)致的，其中大部分支持PKP2基因?yàn)橹饕虏⊥蛔兓颉ｋm然TMEM43、DES和PLN編碼非橋粒蛋白，但也是3個證據(jù)較強(qiáng)的致病基因，研究^［12-13］顯示這些基因變異會降低橋粒蛋白的表達(dá)或功能。由于ARVC病例較少，學(xué)者對其相關(guān)突變基因的研究仍在向更深層次探索中。

除上述突變基因以外，還有其他散發(fā)突變亦可引起心律失常表型。心肌特異性表達(dá)基因RBM20，作為一種RNA結(jié)合蛋白，參與調(diào)控眾多心臟特異性基因的編碼過程，尤其是其下游的TTN基因，突變時會改變心肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，表現(xiàn)為嚴(yán)重的心律失常及DCM表型，重者致心源性猝死。編碼磷酸化蛋白的PLN基因，以非磷酸化的形式抑制肌質(zhì)網(wǎng)Ca²⁺ ATP酶，與致心律失常性心肌病和DCM表型密切相關(guān)，可引起致命性心律失常和心源性猝死^{［2，14］}。

心肌病的診斷與治療相輔相成，細(xì)致完善各項輔助檢查明確診斷后，可進(jìn)一步行心源性猝死風(fēng)險分級評估。治療的總體原則為減輕癥狀，改善心臟功能，延緩疾病進(jìn)展，治療管理心律失常、心力衰竭等并發(fā)癥，必要時可采用植入性心臟起搏器等設(shè)備。如常規(guī)藥物治療難以控制病情進(jìn)展，如梗阻性HCM，可通過特殊類型藥物、介入治療、外科手術(shù)等改善癥狀，減少猝死風(fēng)險^［2-3］。

除常規(guī)藥物及手術(shù)、介入治療外，基因治療是目前的研究熱點(diǎn)。根據(jù)不同的病變類型和發(fā)病機(jī)制，基因治療的方法包括基因替代療法、直接基因組編輯和等位基因特異性沉默（使用干擾小RNA或反義寡核苷酸）等。目前已知超過100種新型小分子療法正在DCM的特定遺傳基因中進(jìn)行測試和治療，包括AAV基因治療遺傳性心律失常和DCM。應(yīng)用直接基因組編輯技術(shù)對PRKAG2心臟綜合征的轉(zhuǎn)基因小鼠和干細(xì)胞模型的基因缺陷進(jìn)行修正，結(jié)果提示心臟功能恢復(fù)正常，并在小鼠模型中實(shí)現(xiàn)了毒性基因沉默。特異性沉默干擾小RNA或反義寡核苷酸的等位基因可減少有毒產(chǎn)物。PLN R14del小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示心功能障礙緩解，生存率提高。但研究的道路并非一路坦途，針對LMNA DCM的臨床研究REALM-DCM的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)完成后不太可能達(dá)到主要研究終點(diǎn)，因而將會放棄藥物的進(jìn)一步開發(fā)^{［2，5-6］}。

HCM治療靶點(diǎn)的新發(fā)現(xiàn)包括Ca²⁺/Na+通路的調(diào)節(jié)及各種酶活性調(diào)節(jié)等，其中肌球蛋白ATP酶抑制劑mavacamten最受關(guān)注，目前已成為獲得上市批準(zhǔn)的新型靶向治療藥物。它可通過抑制肌動蛋白-肌球蛋白的過度作用，減少肌橋形成，保護(hù)心肌的收縮和舒張功能。近年高質(zhì)量臨床研究如EXPLORER-HCM、VALOR-HCM的Ⅲ期結(jié)果均證實(shí)了在不行手術(shù)的情況下，梗阻性HCM患者利用藥物可有效緩解癥狀，改善運(yùn)動耐量和緩解左心室流出道梗阻梯度，提高生存質(zhì)量^［2，14］。另一種正在研發(fā)的選擇性小分子肌球蛋白抑制劑aficamten也具有改善臨床癥狀和降低左心室流出道梗阻程度的效果^［2，7］。此外，基因組編輯、外顯子跳躍、等位基因特異性沉默、RNA反式剪接、基因替換等治療方法正在動物模型中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，其結(jié)果令人鼓舞。技術(shù)尚在早期階段，未在人體中進(jìn)行試驗(yàn)，但未來可期^［15］。針對ARVC的基因治療也在積極的推動中，例如SB216763是針對Wnt/β-連環(huán)蛋白通路的藥理性激活劑，在小鼠模型中該通路已被證明可抑制ARVC表型進(jìn)展^{［13，16］}。

綜上所述，越來越多的證據(jù)揭示了心肌病與遺傳學(xué)之間存在的相關(guān)關(guān)系，證明了遺傳致病基因、基因缺失和基因突變是一些家族性和非家族性心肌病的直接病因，且與其臨床表型密切相關(guān)。近年來，大量的基礎(chǔ)和臨床研究試圖明確不同心肌病表型與致病基因及相關(guān)通路之間的對應(yīng)關(guān)系，取得了一些初步成果，并仍在積極進(jìn)取中。無論是臨床醫(yī)生還是心臟超聲醫(yī)生，對心肌病診斷和治療的理解不應(yīng)局限于臨床表型的分型，應(yīng)充分意識到其中復(fù)雜的重疊性和轉(zhuǎn)化性，進(jìn)一步探索其致病的內(nèi)在因素——基因突變。

因此，對于心肌病的診治，靶向的遺傳學(xué)基因檢測和評估愈發(fā)重要。隨著對各種心肌病相關(guān)分子生物學(xué)和基因?qū)W研究的不斷深入，分子和基因診斷的靶向特異性治療藥物的體外研究和臨床研究如雨后春筍，迄今已取得了令人振奮的成果，部分靶向基因治療的藥物已通過臨床驗(yàn)證和審批。人們圍繞心肌病的基因研究不會停止，通過各學(xué)科的緊密協(xié)同與人工智能的多學(xué)科交叉合作，心肌病的基因診斷和治療將展現(xiàn)出巨大的發(fā)展?jié)摿εc前景。

參考文獻(xiàn)

［1］Eldemire R，Mestroni L，Taylor MRG.Genetics of dilated cardiomyopathy［J］.Annu Rev Med，2024，75：417-426.

［2］Arbelo E，Protonotarios A，Gimeno JR，et al.2023 ESC Guidelines for the management of cardiomyopathies［J］.Eur Heart J，2023，44（37）：3503-3626.

［3］Helms AS，Thompson AD，Day SM.Translation of new and emerging therapies for genetic cardiomyopathies［J］.JACC Basic Transl Sci，2021，7（1）：70-83.

［4］Heymans S，Lakdawala NK，Tsch?pe C，et al.Dilated cardiomyopathy：causes，mechanisms，and current and future treatment approaches［J］.Lancet，2023，402（10406）：998-1011.

［5］Vidula MK，Bravo PE.Multimodality imaging for the diagnosis of infiltrative cardiomyopathies［J］.Heart，2022，108（2）：98-104.

［6］Jordan E，Peterson L，Ai T，et al.Evidence-based assessment of genes in dilated cardiomyopathy［J］.Circulation，2021，144（1）：7-19.

［7］Maron BJ，Desai MY，Nishimura RA，et al.Management of hypertrophic cardiomyopathy：JACC state-of-the-art review［J］.J Am Coll Cardiol，2022，79（4）：390-414.

［8］Pua CJ，Tham N，Chin CWL，et al. Genetic studies of hypertrophic cardiomyopathy in Singaporeans identify variants in TNNI3 and TNNT2 that are common in Chinese patients［J］.Circ Genom Precis Med，2020，13（5）：424-434.

［9］Rapezzi C，Aimo A，Barison A，et al.Restrictive cardiomyopathy：definition and diagnosis［J］.Eur Heart J，2022，43（45）：4679-4693.

［10］Petersen SE，Jensen B，Aung N，et al.Excessive trabeculation of the left ventricle：JACC：cardiovascular imaging expert panel paper［J］.JACC Cardiovasc Imaging，2023，16（3）：408-425.

［11］Oechslin E，Klaassen S.Left ventricular noncompaction：phenotype in an integrated model of cardiomyopathy？［J］.J Am Coll Cardiol，2019，73（13）：1612-1615.

［12］Corrado D，Anastasakis A，Basso C，et al.Proposed diagnostic criteria for arrhythmogenic cardiomyopathy：European Task Force consensus report［J］.Int J Cardiol，2024，395：131447.

［13］Alblaihed L，Kositz C，Brady WJ，et al.Diagnosis and management of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy［J］.Am J Emerg Med，2023，65：146-153.

［14］Arbustini E，Narula N，Dec GW，et al.The MOGE（S） classification for a phenotype-genotype nomenclature of cardiomyopathy：endorsed by the World Heart Federation［J］.J Am Coll Cardiol，2013，62（22）：2046-2072.

［15］Bishev D，F(xiàn)abara S，Loseke I，et al.Efficacy and safety of mavacamten in the treatment of hypertrophic cardiomyopathy：a systematic review［J］.Heart Lung Circ，2023，32（9）：1049-1056.

［16］Argiro A，Bui Q，Hong KN，et al.Applications of gene therapy in cardiomyopathies［J］.JACC Heart Fail，2024，12（2）：248-260.

收稿日期：2024-08-22