不見(jiàn)“天使”，但見(jiàn)天使綜合征。

天使綜合征過(guò)去也叫Angelman氏癥候群（Angelman syndrome，AS），是一種基因表達(dá)異?；蚬δ苋毕菀鸬纳窠?jīng)發(fā)育障礙性疾病。該病主要表現(xiàn)為神經(jīng)發(fā)育遲緩或智力低下，語(yǔ)言、運(yùn)動(dòng)或平衡發(fā)育障礙；快樂(lè)行為、小頭畸形和癲癇也常見(jiàn)。天使綜合征在歐美人群中的患病率為1/24000～1/12000；我國(guó)多散發(fā)報(bào)道，但是暫無(wú)相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查報(bào)告。正因?yàn)槿绱?，我們更?yīng)該談?wù)勱P(guān)于天使綜合征的那些事，以提醒大家引起重視。

一、如何分辨天使綜合征

天使綜合征患兒新生兒時(shí)期表現(xiàn)無(wú)異常；異常表現(xiàn)（如發(fā)育遲緩）最早出現(xiàn)在出生后6個(gè)月左右，而強(qiáng)直性脊椎炎的獨(dú)特臨床特征可能直到1歲后才會(huì)顯現(xiàn)出來(lái)。

天使綜合征患兒的癥狀可以分為以下3方面：

（1）共同特征（100%）：嚴(yán)重的發(fā)育遲緩最為典型，其他還包括平衡障礙（表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)及四肢震顫）、運(yùn)動(dòng)障礙（表現(xiàn)為步態(tài)不穩(wěn)）、語(yǔ)言障礙（表現(xiàn)為語(yǔ)言能力差，基本沒(méi)有詞匯量）以及快樂(lè)行為（表現(xiàn)為頻繁發(fā)笑、微笑或興奮，易被激怒，常伴拍手或多動(dòng)）。

（2）常見(jiàn)表現(xiàn)（80%）：①頭圍生長(zhǎng)延遲或不成比例地緩慢生長(zhǎng)，通常導(dǎo)致2歲前出現(xiàn)絕對(duì)或相對(duì)小頭畸形；②出現(xiàn)癲癇發(fā)作，通常在3歲前開始；③腦電圖異常，具有大振幅慢棘波的特征性模式。

（3）相關(guān)癥狀（20%～80%）：①顱面特征包括平坦的枕骨、枕溝，寬嘴、寬齒距，以及突出的舌頭、前突；②嬰兒期的喂養(yǎng)問(wèn)題和（或）肌張力過(guò)低、舌頭突出、吮吸/吞咽障礙、頻繁流口水、過(guò)度咀嚼/咀嚼行為；③斜視；④與其他健康的家庭成員相比，皮膚色素減退、頭發(fā)和眼睛顏色變淺；⑤極度活躍的下肢腱反射；⑥抬起、彎曲的手臂位置異常，尤其是在行走過(guò)程中；⑦寬基步態(tài)，腳踝內(nèi)旋或外翻；⑧對(duì)熱的敏感性增加；⑨異常的睡眠-覺(jué)醒周期和睡眠需求減少；⑩對(duì)水的吸引和迷戀，或?qū)δ承┘垙埡退芰系绕鸢櫸锲返拿詰?；肥胖、脊柱?cè)凸、便秘。

二、如何診斷天使綜合征

作為一種罕見(jiàn)病，臨床上對(duì)于天使綜合征的診斷非常復(fù)雜而系統(tǒng)（如圖1），三言兩語(yǔ)一時(shí)難以說(shuō)清，這里只做簡(jiǎn)單介紹。

（1）腦電波：患者具有相對(duì)特征性的腦電波—高波幅棘-慢波，可以提前提示天使綜合征，有助于早期診斷。

（2）遺傳學(xué)檢查：該方法為確診手段，可以通過(guò)DNA甲基化分析、UBE3A基因序列分析、SNP-array芯片分析等。當(dāng)UBE3A等位基因存在表達(dá)或功能缺陷時(shí)，即可確診天使綜合征。

三、如何預(yù)防天使綜合征

鑒于天使綜合征目前尚無(wú)治愈的方法，在產(chǎn)前就積極干預(yù)并及時(shí)診斷，是避免生育天使綜合征患兒的最佳方法。

備孕前，建議夫妻雙方進(jìn)行孕前檢查，如發(fā)現(xiàn)存在基因缺陷，應(yīng)于醫(yī)院的遺傳中心就診尋求專業(yè)的遺傳咨詢，評(píng)估缺陷的基因遺傳給胎兒或胎兒發(fā)生基因突變的風(fēng)險(xiǎn)。備孕時(shí)及孕期應(yīng)當(dāng)遠(yuǎn)離輻射、戒煙戒酒、避免盲目用藥。

研究顯示，生育過(guò)天使綜合征患兒的母親，再次生育天使綜合征患兒的風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，這類人群應(yīng)當(dāng)增加產(chǎn)檢的次數(shù)，進(jìn)行產(chǎn)前診斷時(shí)可以結(jié)合羊水穿刺，或者采取三代試管嬰兒技術(shù)進(jìn)行胚胎植入前遺傳學(xué)診斷，避免出生的胎兒攜帶缺陷基因。

四、如何管理天使綜合征

首先，這里的管理主要指治療和護(hù)理。目前，只能通過(guò)對(duì)癥治療及加強(qiáng)護(hù)理改善患兒的臨床癥狀，進(jìn)而改善患兒的生存質(zhì)量。

對(duì)于不幸確診天使綜合征的患兒，提醒家長(zhǎng)定期檢測(cè)新生兒的頭圍及生長(zhǎng)曲線。當(dāng)新生兒出現(xiàn)喂養(yǎng)困難時(shí)，家長(zhǎng)可以選擇特殊奶嘴管理患兒吸吮能力弱或不協(xié)調(diào)的情況。同時(shí)，家長(zhǎng)應(yīng)盡早使用輔助溝通工具，強(qiáng)調(diào)非語(yǔ)言交流方法，包括輔助交流工具（如圖片卡、交流板）和手語(yǔ)，以改善患兒語(yǔ)言障礙的情況。對(duì)于出現(xiàn)社會(huì)破壞性或自殘行為的患兒，建議采用行為療法干預(yù)。研究顯示，行為矯正對(duì)破壞性或自殘行為有效。出現(xiàn)脊柱側(cè)凸，可以使用胸腰椎護(hù)套和（或）脊柱側(cè)凸手術(shù)干預(yù)。另外，我們還需要重點(diǎn)說(shuō)說(shuō)對(duì)于癲癇的管理：

天使綜合征患兒常伴有癲癇發(fā)作，一般出現(xiàn)在嬰幼兒時(shí)期，此時(shí)可以使用抗癲癇藥物控制癥狀。目前，對(duì)于0～6歲患兒推薦首選溶液劑、糖漿劑、混懸劑等口服液體劑；注射劑常用于頻繁發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài)患兒。

（1）一代抗癲癇藥物：這類藥品價(jià)格便宜，容易購(gòu)買，并且具有應(yīng)對(duì)癲癇發(fā)作的確切療效，但相對(duì)而言不良反應(yīng)較多、耐受性較差。常見(jiàn)的如丙戊酸鈉口服溶液，本品適用于全面性、部分性或其他類型癲癇，每日服用2次，每日用量按年齡和體重量取—對(duì)于體重20 kg以下的兒童，每日20 mg/kg；體重20 kg以上的兒童，一般從每日400 mg開始。【提醒】用藥期間注意監(jiān)測(cè)丙戊酸鈉的血藥濃度，因?yàn)楸酒肪哂懈味拘院湍I毒性，尤其對(duì)于2歲以下兒童具有更高的風(fēng)險(xiǎn)，需要謹(jǐn)慎使用。

（2）二代抗癲癇藥物：這類藥品不良反應(yīng)較少、控制癲癇的作用較好，不會(huì)影響兒童的生長(zhǎng)發(fā)育。常見(jiàn)的如左乙拉西坦口服溶液，本品適用于1個(gè)月以上嬰幼兒癲癇患者部分性發(fā)作的加用治療（類似于治療時(shí)的“加餐”）—1～6個(gè)月嬰幼兒初始治療劑量7 mg/kg，每日2次；6個(gè)月以上嬰幼兒、兒童起始劑量10 mg/kg，每日2次?！拘≠N士】本品可以兌水稀釋服用，服藥不受進(jìn)食的影響，因此與或不與食物同服均可；每日的劑量分2次等量服用。

（3）三代抗癲癇藥物：相對(duì)于第二代，這類藥品有效降低了不良反應(yīng)，同時(shí)提高了耐受性。常見(jiàn)的如考拉沙胺口服溶液，本品適用于4歲以上癲癇部分發(fā)作患者的聯(lián)合使用—起始劑量為2 mg/kg，每日1次；后續(xù)根據(jù)體重確定服藥劑量。如果漏服一次劑量，應(yīng)立即補(bǔ)服，然后按時(shí)服用下一次的劑量；如果發(fā)現(xiàn)漏服時(shí)距離下一次服藥在6小時(shí)以內(nèi)，則無(wú)需補(bǔ)服。另外，無(wú)論如何，患者都不應(yīng)服用雙倍劑量?！拘≠N士】本品不受食物影響，可以與食物一起服用。

最后提醒患兒家長(zhǎng)：抗癲癇藥物需要規(guī)律用藥以及定期復(fù)診；如果需要停藥，應(yīng)逐漸停藥。

五、其他注意事項(xiàng)

天使綜合征患兒每次就診時(shí)，都需要監(jiān)測(cè)新的癲癇發(fā)作和（或）癲癇發(fā)作的變化、發(fā)育進(jìn)展、行為問(wèn)題、活動(dòng)能力、運(yùn)動(dòng)技能、胃食管反流、便秘和喂養(yǎng)問(wèn)題。評(píng)估大齡兒童與食欲過(guò)盛相關(guān)的肥胖。同時(shí)，每年進(jìn)行脊柱側(cè)凸臨床檢查。如果有斜視，第一年進(jìn)行眼科檢查；兩歲時(shí)進(jìn)行眼科檢查，并由眼科醫(yī)生進(jìn)行隨訪。