摘 要 目的：探討小劑量阿司匹林聯(lián)合低分子肝素在產(chǎn)科非典型抗磷脂綜合征的臨床應(yīng)用效果。方法：收集2021年6月至2022年6月門診收治的非典型抗磷脂綜合征患者80例，采取隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組各40例。對照組皮下注射低分子肝素鈣5 000 IU/次，1次/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用小劑量阿司匹林75～100 mg/次，1次/ d治療。比較兩組患者的妊娠結(jié)局、抗磷脂抗體轉(zhuǎn)陰情況、胎盤功能不良情況發(fā)生率、新生兒體重、出生后5 min Apgar評分、新生兒窒息率以及治療前后血栓彈力圖的變化情況。結(jié)果：觀察組妊娠丟失率和早產(chǎn)率分別為1例（2.50%）和2例（5.00%），低于對照組的4例（10.00%）和7例（17.50%），組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組抗磷脂抗體轉(zhuǎn)陰率為37例（92.50%），高于對照組的30例（75.00%，P<0.05）；胎盤功能不良情況總發(fā)生率為13例（32.50%），低于對照組的22例（55.00%，P<0.05）。觀察組新生兒體重及出生后5 min Apgar評分均高于對照組（P<0.05）。觀察組治療后R水平高于對照組（P<0.05）。結(jié)論：小劑量阿司匹林能改善產(chǎn)科非典型抗磷脂綜合征患者的妊娠結(jié)局，提高抗磷脂抗體轉(zhuǎn)陰率，降低胎盤功能不良情況發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提升新生兒預(yù)后，調(diào)節(jié)凝血因子，值得臨床推薦。

關(guān)鍵詞 產(chǎn)科非典型抗磷脂綜合征；阿司匹林；妊娠結(jié)局；胎盤功能不良情況

中圖分類號：R714.21 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2024）10-0031-04

引用本文 邵軍暉. 小劑量阿司匹林聯(lián)合低分子肝素在產(chǎn)科非典型抗磷脂綜合征的臨床運(yùn)用[J]. 上海醫(yī)藥， 2024， 45（10）： 31-34.

基金項(xiàng)目：江西省衛(wèi)生健康委員會科技計(jì)劃項(xiàng)目（202311810）

Clinical application of low-dose aspirin combined with low molecular weight heparin in atypical antiphospholipid syndrome in obstetrics

SHAO Junhui

（Gynecology and Obstetrics of Maternal and Child Health Care Hospital of Xinyu， Jiangxi 338000， China）

ABSTRACT Objective： To explore the clinical application effect of low-dose aspirin combined with low molecular weight heparin in atypical antiphospholipid syndrome in obstetrics. Methods： From June 2021 to June 2022， 80 patients with atypical antiphospholipid syndrome treated in the outpatient clinic were collected and random number table method was used to divide them into a control group and an observation group with 40 cases in each group. The control group was injected with low molecular weight heparin calcium 5 000 IU/time， once a day. The observation group was treated with low dose aspirin 75～100 mg/time， once a day on the basis of the control group. The pregnancy outcome， negative conversion of antiphospholipid antibodies， incidence of placental dysfunction， neonatal weight， Apgar score 5 min after birth， neonatal asphyxia rate， and changes in thromboelastogram before and after treatment were compared between the two groups. Results： The pregnancy loss rate and premature delivery rate in the observation group were 1 case（2.50%） and 2（5.00%）， respectively， which were lower than those in the control group 4 cases（10.00%） and 7 cases（17.50%）， respectively， and difference between groups was statistically significant（P<0.05）. The negative conversion rate of antiphospholipid antibodies in the observation group was 37 cases（92.50%）， which was higher than 30 cases（75.00%） in the control group（P<0.05）； the total incidence of placental dysfunction in the observation group was 13 cases（32.50%）， which was lower than 22 cases（55.00%） in the control group（P<0.05）. The neonatal weight and Apgar score 5 min after birth in the observation group were significantly higher than those in the control group（P<0.05）. The R level in the observation group was higher than that in the control group（P<0.05）. Conclusion： Low dose aspirin can improve the pregnancy outcome of obstetric patients with atypical antiphospholipid syndrome， increase the negative conversion rate of antiphospholipid antibody， reduce the risk of placental dysfunction， improve the prognosis of newborns， and regulate coagulation factors， which is worthy of clinical recommendation.

KEY WORDS atypical antiphospholipid syndrome in obstetrics； aspirin； pregnancy outcome； placental dysfunction

抗磷脂綜合征屬于自身免疫性疾病的一種，生化檢查表現(xiàn)為持續(xù)的抗磷脂抗體陽性，其主要特點(diǎn)是血栓形成與病理妊娠，其中產(chǎn)科抗磷脂綜合征以病理妊娠為主[1]。僅符合產(chǎn)科抗磷脂綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)中的臨床標(biāo)準(zhǔn)或?qū)嶒?yàn)室標(biāo)準(zhǔn)的患者為產(chǎn)科非典型抗磷脂綜合征，如果不能得到有效治療或管理容易造成反復(fù)流產(chǎn)、胎兒生長受限、子癇前期等不良妊娠情況，威脅母嬰安全[2]。隨著臨床上對抗磷脂綜合征發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，有研究顯示抗磷脂抗體能夠與滋養(yǎng)層細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及淋巴細(xì)胞產(chǎn)生作用促使機(jī)體釋放炎性細(xì)胞因子、誘發(fā)血小板聚集并影響凝血功能[3]。因此，臨床治療時可使用低分子肝素、阿司匹林等進(jìn)行抗凝治療，以改善妊娠結(jié)局[4]。本文報(bào)道小劑量阿司匹林在產(chǎn)科非典型抗磷脂綜合征治療中的效果，以期為基層醫(yī)院用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2021年6月至2022年6月門診收治的80例非典型抗磷脂綜合征患者，均符合《產(chǎn)科抗磷脂綜合征診斷與處理專家共識》[5]中非典型抗磷脂綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)。采取隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對照組各40例。觀察組年齡23～40歲，平均（32.17±3.91）歲，流產(chǎn)1～4次，平均（2.82±0.43）次。對照組年齡23～40歲，平均（32.26±3.88）歲，流產(chǎn)1～4次，平均（2.79±0.47）次。兩組基本資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。患者均簽署知情同意書。排除入選前1個月內(nèi)有抗凝藥物用藥史者；有生殖道感染或生殖道解剖結(jié)構(gòu)異常者；夫妻中一方或雙方有染色體異常者；合并重要臟器功能障礙疾病者。

1.2 方法

對照組自孕12周開始皮下注射低分子肝素鈣5 000 IU/次，1次/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上，加用阿司匹林 75～100 mg/次，1次/d，自孕12周開始至36周停藥。如果有特殊情況，例如早產(chǎn)跡象，可能提前停藥。

比較兩組患者的妊娠結(jié)局（妊娠丟失、早產(chǎn)、足月分娩）、抗磷脂抗體轉(zhuǎn)陰情況、胎盤功能不良情況（子癇前期、胎兒生長受限、羊水過少、臍動脈血流異常）發(fā)生率、新生兒體重、出生后5 min Apgar評分、新生兒窒息率以及治療前后血栓彈力圖[凝血因子（R）、血小板功能（MA）]的變化情況。

1.3 評估標(biāo)準(zhǔn)

（1）抗磷脂抗體轉(zhuǎn)陰判斷依據(jù)[6]：血清IgG/IgM型抗心磷脂抗體、IgG/IgM型抗β2糖蛋白抗體4項(xiàng)指標(biāo)中任何一項(xiàng)轉(zhuǎn)陰。（2）Apgar評分標(biāo)準(zhǔn)[7]：包括呼吸、肌張力、脈搏等5項(xiàng)評估內(nèi)容，總評分為0～10分，0～3分表示重度窒息，4～7分表示輕度窒息，8～10分表示正常。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)處理用軟件SPSS 22.0完成，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，檢驗(yàn)方法為t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分率（%）表示，檢驗(yàn)方法為χ2檢驗(yàn)，P值低于0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組妊娠結(jié)局及抗磷脂抗體轉(zhuǎn)陰情況

觀察組妊娠丟失率和早產(chǎn)率低于對照組（P<0.05）。觀察組抗磷脂抗體轉(zhuǎn)陰率為高于對照組（P<0.05）。兩組足月分娩者陰道分娩所占比例分別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2 兩組胎盤功能不良發(fā)生率比較

觀察組胎盤功能不良情況總發(fā)生率為32.50%，低于對照組的55.00%（P<0.05），見表2。

2.3 兩組新生兒體重、出生后5 min Apgar評分及新生兒窒息率

觀察組新生兒體重及出生后5 min Apgar評分均高于對照組（P<0.05）。兩組新生兒窒息率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.4 兩組治療前后血栓彈力圖比較

兩組治療后R水平均高于同組治療前（P<0.05），且觀察組高于對照組（P<0.05）。兩組治療前后MA水平未見明顯變化（P>0.05），見表4。

3 討論

抗磷脂綜合征多發(fā)于育齡期女性，且主要在妊娠期發(fā)病，近幾年因抗磷脂綜合征導(dǎo)致的不良妊娠結(jié)局逐漸引起了臨床醫(yī)師的關(guān)注[8]。有專家指出，產(chǎn)科非典型抗磷脂綜合征患者因抗磷脂抗體導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞功能受損，從而干擾細(xì)胞滋養(yǎng)層與合體細(xì)胞滋養(yǎng)層的融合及羊膜的生長發(fā)育，導(dǎo)致胚胎停止生長；同時血管內(nèi)皮的氧化損傷也會使胎盤微血栓形成，引起子宮胎盤血管阻塞，導(dǎo)致胎盤供血不足而誘發(fā)早發(fā)型重度子癇前期、胎盤功能不全、胎兒生長受限、羊水過少等不良情況[9]。因此早期診斷并治療對于減少不良母嬰結(jié)局具有重要意義。

目前，臨床上對于產(chǎn)科非典型抗磷脂綜合征尚無統(tǒng)一治療方案，2020年中華醫(yī)學(xué)會圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會發(fā)布的《產(chǎn)科抗磷脂綜合征診斷與處理專家共識》中規(guī)范了產(chǎn)科抗磷脂綜合征及非典型抗磷脂綜合征的診斷與處理，指出采取藥物抗凝治療對于提升妊娠成功率具有積極作用[10]。部分國外研究報(bào)道中也有孕期使用阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的產(chǎn)科抗磷脂綜合征的病例[11]。但國內(nèi)對于非典型產(chǎn)科抗磷脂綜合病例報(bào)道相對少，部分專家主張?jiān)星凹霸衅谑褂冒⑺酒チ?，?6周停藥，能明顯降低胎兒生長受限、子癇前期的發(fā)生率[12]。有文獻(xiàn)報(bào)道，對抗磷脂綜合征患者使用小劑量阿司匹林能夠觀察到患者體內(nèi)E2、P水平呈穩(wěn)定上升趨勢，有利于提升胚胎著床成功率；同時該藥物還可對A2等引發(fā)血栓的物質(zhì)產(chǎn)生抑制作用，降低患者孕期體內(nèi)微血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，維持胎盤供血正常，從而減少妊娠丟失率[13]。本研究結(jié)果顯示，觀察組妊娠丟失率、早產(chǎn)率分別為2.50%和5.00%，低于對照組的10.00%和17.50%，也證實(shí)了小劑量阿司匹林能夠改善產(chǎn)科非典型抗磷脂綜合征患者的妊娠結(jié)局，與上述研究報(bào)道相符。而觀察組抗磷脂抗體轉(zhuǎn)陰率為92.50%，高于對照組的75.00%，表明小劑量阿司匹林在促進(jìn)抗磷脂抗體轉(zhuǎn)陰方面有積極作用。

產(chǎn)科非典型抗磷脂綜合征患者容易出現(xiàn)子癇前期、胎兒生長受限、臍動脈血流異常、胎盤早剝等胎盤功能不良情況。究其原因可能為：①抗磷脂抗體通過與低密度脂蛋白結(jié)合誘發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷從而引起代謝綜合征，影響胎盤功能；②抗β2糖蛋白抗體能夠抑制機(jī)體血小板的凝血酶原酶活性和內(nèi)源性凝集通路，增加子癇前期發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[14]。小劑量阿司匹林能夠通過抑制環(huán)氧化酶1和前列腺素合成酶活性，從而抑制血小板內(nèi)血栓素生成，產(chǎn)生抗血小板聚集和抑制血栓形成的作用，有效改善子宮動脈和胎盤血供，為胎兒生長發(fā)育提供了有利條件，從而極大減少了上述妊娠并發(fā)癥的發(fā)生[15]。本研究中觀察組胎盤功能不良情況總發(fā)生率為32.50%，低于對照組的55.00%，也證實(shí)了這一點(diǎn)。而觀察組新生兒體重及出生后5 min Apgar評分均高于對照組，也表明小劑量阿司匹林對于改善新生兒分娩預(yù)后有積極作用。

血栓彈力圖是臨床評估機(jī)體凝血與纖溶動態(tài)過程以及血小板聚集功能等的重要標(biāo)志物。有研究報(bào)道產(chǎn)科非典型抗磷脂綜合征患者流產(chǎn)次數(shù)與血栓彈力圖中的R、MA水平密切相關(guān)[16]。本研究中觀察組治療后R水平高于對照組，提示小劑量阿司匹林可通過調(diào)節(jié)凝血因子功能的途徑提高產(chǎn)科非典型抗磷脂綜合征患者的母嬰預(yù)后。另外，本研究中使用小劑量阿司匹林在產(chǎn)科非典型抗磷脂綜合征治療中并未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，這主要與醫(yī)師嚴(yán)格把控該藥物使用的適應(yīng)證有關(guān)，需要注意胃十二指腸潰瘍、凝血功能障礙、出血傾向、孕期反復(fù)陰道流血、胎盤早剝以及血小板減少等患者禁用，保障臨床用藥的安全性。用藥后也要加強(qiáng)與患者的嚴(yán)密聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)任何不適及時停藥檢測。

綜上所述，小劑量阿司匹林能夠改善產(chǎn)科非典型抗磷脂綜合征患者的妊娠結(jié)局，提高抗磷脂抗體轉(zhuǎn)陰率，降低胎盤功能不良情況發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提升新生兒預(yù)后，調(diào)節(jié)凝血因子，值得臨床推薦。

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