摘要 目的：探討血清成纖維細(xì)胞生長因子23（FGF23）、心血管調(diào)節(jié)肽（salusin-β）、轉(zhuǎn)化生長因子結(jié)合蛋白2（LTBP-2）水平與急性心肌梗死（AMI）病人直接經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）術(shù)后無復(fù)流的關(guān)系。方法：選取2020年1月—2022年3月中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九二○醫(yī)院收治的104例AMI病人作為研究對象，均行直接PCI術(shù)治療，根據(jù)PCI術(shù)后即刻是否發(fā)生無復(fù)流分為正常血流組（80例）與無復(fù)流組（24例），比較兩組臨床資料、血清FGF23、salusin-β、LTBP-2水平，分析各血清指標(biāo)之間的相關(guān)性，評價各指標(biāo)對PCI術(shù)后無復(fù)流的影響及預(yù)測價值，并以最佳截斷值為界分析血清FGF23、salusin-β、LTBP-2與PCI術(shù)后無復(fù)流的關(guān)系。結(jié)果：無復(fù)流組發(fā)病至罪犯血管開通時間長于正常血流組，罪犯血管狹窄程度、美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級、血清FGF23、salusin-β、LTBP-2水平高于正常血流組（P＜0.05）；罪犯血管重度狹窄/閉塞病人血清FGF23、salusin-β、LTBP-2水平高于中度病人（P＜0.05）；心功能分級Ⅳ級病人血清FGF23、salusin-β、LTBP-2水平＞Ⅲ級病人＞Ⅱ級病人（P＜0.05）；FGF23與salusin-β、LTBP-2呈正相關(guān)（r值分別為0.823，0.819，P＜0.05），salusin-β與LTBP-2呈正相關(guān)（r＝0.827，P＜0.05）；發(fā)病至罪犯血管開通時間、罪犯血管狹窄程度、心功能分級等其他混雜因素校正前后，血清FGF23、salusin-β、LTBP-2均與PCI術(shù)后無復(fù)流獨立相關(guān)（P＜0.05）；3項血清指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測PCI術(shù)后無復(fù)流的AUC為0.910，優(yōu)于三者單獨預(yù)測；血清FGF23、salusin-β、LTBP-2陽性病人PCI術(shù)后無復(fù)流風(fēng)險分別是陰性病人的4.103倍、4.546倍、5.152倍。結(jié)論：血清FGF23、salusin-β、LTBP-2表達(dá)與AMI病人病情程度有關(guān)，且與PCI術(shù)后無復(fù)流獨立相關(guān)，3項血清指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測PCI術(shù)后無復(fù)流的預(yù)測價值較高，血清FGF23、salusin-β、LTBP-2陽性可增加PCI術(shù)后無復(fù)流風(fēng)險。

關(guān)鍵詞 急性心肌梗死；直接經(jīng)皮冠狀動脈介入；成纖維細(xì)胞生長因子23；心血管調(diào)節(jié)肽；轉(zhuǎn)化生長因子結(jié)合蛋白2

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.21.016

基金項目 云南省科技廳科技計劃項目（No.202001BA070023-0099）

作者單位 1.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九二O醫(yī)院（昆明 650000）；2.中國人民解放軍陸軍第七十五集團軍醫(yī)院（云南大理 671000）

通訊作者 尹詩靜，E-mail：tishan81126@21cn.comm

引用信息 常樂，尹詩靜，崔陽，等.血清FGF23、salusin-β、LTBP-2水平與急性心肌梗死病人直接PCI術(shù)后無復(fù)流的關(guān)系［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（21）：3944-3948.

直接經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）是早發(fā)冠心病急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）病人恢復(fù)冠狀動脈血運的首選治療方案^［1-2］。多數(shù)病人PCI術(shù)后可恢復(fù)正常血流，但部分病人PCI術(shù)梗死相關(guān)血管開通后出現(xiàn)無復(fù)流現(xiàn)象^［3-4］。早期預(yù)測AMI病人PCI術(shù)后無復(fù)流對于改善病人預(yù)后意義重大。有研究證實，潛在轉(zhuǎn)化生長因子結(jié)合蛋白2（latent transforminggrowth factor binding protein 2，LTBP-2）在冠狀動脈粥樣硬化過程中參與細(xì)胞黏附、彈性纖維凝聚等機制^［5-6］。salusin-β是新型心血管活性肽，有研究表明，salusin-β通過促進(jìn)血管泡沫細(xì)胞形成、平滑肌增殖及炎癥反應(yīng)等途徑參與冠心病病程^［7-8］。成纖維細(xì)胞生長因子23（fibroblast growth factor23，F(xiàn)GF23）是一種鈣磷代謝調(diào)節(jié)蛋白，與其共受體klotho共同發(fā)揮鈣磷代謝調(diào)節(jié)作用，可能通過直接或間接方式損傷血管內(nèi)皮^［9-10］。本研究探討血清FGF23、salusin-β、LTBP-2水平與AMI病人直接PCI術(shù)后無復(fù)流的關(guān)系及聯(lián)合預(yù)測價值，旨在為臨床及早預(yù)測、及時采取防治措施提供可靠依據(jù)?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2020年1月—2022年3月中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九二O醫(yī)院收治的104例AMI病人作為研究對象，其中，男63例，女41例，年齡42～58（50.32±3.67）歲，均進(jìn)行直接PCI術(shù)。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（編號：20190700），病人及其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）符合《急性心力衰竭診斷和治療指南（2）》^［11］中冠心病AMI診斷標(biāo)準(zhǔn)；2）經(jīng)冠狀動脈造影確診，至少1支主要冠狀動脈血管狹窄≥70%或左主干狹窄≥50%；3）男性病人＜55歲，女性病人＜65歲；4）近3個月無手術(shù)、外傷史。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）既往血管重建術(shù)史；2）伴有急慢性感染性、炎癥性疾??；3）伴有惡性腫瘤；4）存在心臟瓣膜疾病；5）存在重要臟器病變；6）存在凝血功能障礙；7）蒙特利爾認(rèn)知量表評分異常。

1.3 方法

1.3.1 一般資料

資料收集以病歷收集、跟蹤檢查結(jié)果等方式進(jìn)行，包括性別、年齡、梗死部位、梗死相關(guān)動脈、有無術(shù)前側(cè)支循環(huán)、罪犯血管狹窄程度、美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級、發(fā)病至罪犯血管開通時間等。

1.3.2 血清指標(biāo)檢測

AMI病人入院當(dāng)天均采集5 mL空腹靜脈血，離心（3 500 r/min，10 min）取上清液，采用全自動酶標(biāo)儀（美國Thermo公司，型號：Multiskan FC型）檢測血清FGF23、salusin-β、LTBP-2表達(dá)水平。在450 mm波長處測定各孔的吸光度值，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)品線性回歸曲線方程計算各樣本濃度值。

1.3.3 術(shù)后分組

觀察直接PCI術(shù)后即刻冠狀動脈前向血流是否發(fā)生無復(fù)流，以心肌梗死溶栓治療試驗（TIMI）為標(biāo)準(zhǔn)：無血流灌注，血管完全閉塞為0級；有血流通過閉塞血管，但血管遠(yuǎn)端無血流為1級；3個心動周期以上，造影劑在閉塞血管遠(yuǎn)端可緩慢、完全充盈與清除為2級；3個心動周期以內(nèi)，造影劑在遠(yuǎn)端血管可快速、完全顯影且可快速清除為3級。TIMI 3級為正常血流，TIMI＜2級為無復(fù)流；直接PCI術(shù)過程中，在無痙攣、血栓、冠狀動脈夾層等因素后，TIMI 2級視為無復(fù)流。將104例AMI病人根據(jù)直接PCI術(shù)后TIMI分級分為正常血流組（80例）與無復(fù)流組（24例）。

1.4 觀察指標(biāo)

1）比較兩組臨床資料、血清FGF23、salusin-β、LTBP-2水平。2）比較不同罪犯血管狹窄程度、不同NYHA心功能分級病人血清FGF23、salusin-β、LTBP-2水平。3）分析血清FGF23、salusin-β、LTBP-2之間的相關(guān)性。4）分析血清FGF23、salusin-β、LTBP-2對PCI術(shù)后無復(fù)流的影響。5）分析血清FGF23、salusin-β、LTBP-2對PCI術(shù)后無復(fù)流的預(yù)測價值及與PCI術(shù)后無復(fù)流的關(guān)系。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（xˉ±s）表示，多組間比較采用單因素方差進(jìn)行分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗。定性資料以例數(shù)、百分比（%）表示，采用χ²檢驗。Pearson相關(guān)性分析血清FGF23、salusin-β、LTBP-2之間的關(guān)系，受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic，ROC）分析血清FGF23、salusin-β、LTBP-2對PCI術(shù)后無復(fù)流的預(yù)測價值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料、血清FGF23、salusin-β、LTBP-2水平比較

兩組年齡、性別、梗死部位、梗死相關(guān)動脈、術(shù)前側(cè)支循環(huán)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；無復(fù)流組發(fā)病至罪犯血管開通時間長于正常血流組，罪犯血管狹窄程度、心功能分級、血清FGF23、salusin-β、LTBP-2水平高于正常血流組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表1。

2.2 不同病情病人血清FGF23、salusin-β、LTBP-2水平比較

罪犯血管重度狹窄/閉塞病人血清FGF23、salusin-β、LTBP-2水平高于中度狹窄病人（P＜0.05）；NYHA心功能分級Ⅳ級病人血清FGF23、salusin-β、LTBP-2水平高于NYHA心功能分級Ⅲ級、Ⅱ級病人，心功能分級Ⅲ級病人血清FGF23、salusin-β、LTBP-2水平高于NYHA心功能分級Ⅱ級病人（P＜0.05）。詳見表2。

2.3 血清FGF23、salusin-β、LTBP-2之間的相關(guān)性

Pearson相關(guān)性分析顯示，血清FGF23與salusin-β、LTBP-2呈正相關(guān)，salusin-β與LTBP-2呈正相關(guān)（P＜0.05）。詳見圖1。

2.4 血清FGF23、salusin-β、LTBP-2對PCI術(shù)后無復(fù)流的影響

以AMI病人直接PCI術(shù)后是否發(fā)生無復(fù)流為因變量（否＝0，是＝1），將發(fā)病至罪犯血管開通時間、罪犯血管狹窄程度、NYHA心功能分級等其他混雜因素校正后，結(jié)果顯示，血清FGF23、salusin-β、LTBP-2均與PCI術(shù)后無復(fù)流獨立相關(guān)（P＜0.05）。詳見表3。

2.5 血清FGF23、salusin-β、LTBP-2對PCI術(shù)后無復(fù)流的預(yù)測價值

ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清FGF23、salusin-β、LTBP-2預(yù)測PCI術(shù)后無復(fù)流的曲線下面積（AUC）分別為0.809，0.749，0.837，最佳截斷值分別為672.26 pg/mL，7.03 ng/L，27.49 ng/L，敏感度分別為66.67%，62.50%，70.83%，特異度分別為83.75%，86.25%，86.25%；三者聯(lián)合預(yù)測PCI術(shù)后無復(fù)流的AUC為0.910，敏感度為83.33%，特異度為90.00%，優(yōu)于三者單獨預(yù)測。詳見圖2。

2.6 以最佳截斷值為界分析血清FGF23、salusin-β、LTBP-2與PCI術(shù)后無復(fù)流的關(guān)系

以ROC曲線獲得的血清FGF23、salusin-β、LTBP-2最佳截斷值為界，分為陽性與陰性。血清FGF23、salusin-β、LTBP-2陽性病人PCI術(shù)后無復(fù)流風(fēng)險分別是陰性病人的4.103，4.546，5.152倍。詳見表4。

3 討 論

FGF23分泌于骨細(xì)胞、骨原細(xì)胞，有研究提出FGF23高水平表達(dá)可作為心血管疾病的危險因素^［12-13］。本研究結(jié)果顯示，無復(fù)流組血清FGF23水平約為正常血流組的1.5倍，其水平與PCI術(shù)后無復(fù)流獨立相關(guān)（P＜0.05），為FGF23與AMI病人提供了關(guān)聯(lián)依據(jù)。分析其作用機制，高濃度FGF23可抑制冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮（NO）合酶活性，減少NO合成，增加局部活性氧產(chǎn)生，促進(jìn)血管內(nèi)氧化應(yīng)激，進(jìn)而損傷內(nèi)皮功能^［14-15］。salusin-β可通過上調(diào)基因表達(dá)、增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子等途徑引發(fā)動脈粥樣硬化^［16］。趙晨等^［17］研究顯示，血清salusin-β升高與高血壓病人發(fā)生冠心病有關(guān)。本研究中無復(fù)流組salusin-β水平高于正常血流組，且與FGF23與LTBP-2呈正相關(guān)，提示salusin-β參與AMI病情進(jìn)展。一方面salusin-β可激活miR155/還原型輔酶Ⅱ（NADPH）氧化酶2/核因子-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞轉(zhuǎn)化；另一方面，可誘導(dǎo)血管黏附分子、白介素1β等炎癥介質(zhì)釋放，激活炎癥反應(yīng)，加重血管內(nèi)皮損傷，介導(dǎo)AMI發(fā)生進(jìn)展，影響PCI術(shù)后血流灌注情況^［18-20］。LTBP-2為轉(zhuǎn)化生長因子-β受體，具有調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長因子-β表達(dá)作用，作為新型全因死亡預(yù)測因子，可影響成纖維細(xì)胞數(shù)量^［21］。楊冀等^［22］研究發(fā)現(xiàn)，心功能Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級冠心病病人血清LTBP-2水平依次升高。楚艷貞等^［23］報道指出，重度冠心病病人血清LTBP-2水平高于中度、輕度冠心病病人。本研究結(jié)果中，無復(fù)流組血清LTBP-2水平高于正常血流組，進(jìn)一步證實LTBP-2與AMI發(fā)生、進(jìn)展密切相關(guān)，或可作為AMI早期預(yù)測、病情程度監(jiān)控、預(yù)后評估的重要血清標(biāo)志物。

冠狀動脈狹窄是導(dǎo)致AMI病人左心室功能損傷的重要原因，心功能損傷程度隨罪犯血管狹窄程度的增加而加重^［24-26］。本研究中不同罪犯血管狹窄程度、心功能分級病人血清FGF23、salusin-β、LTBP-2水平比較，罪犯血管重度狹窄/閉塞病人高于中度病人，心功能分級Ⅳ級病人血清FGF23、salusin-β、LTBP-2水平＞Ⅲ級病人＞Ⅱ級病人，冠心病病人血清FGF23、salusin-β、LTBP-2水平隨心功能分級的增加而升高，可見此3項血清指標(biāo)水平可反映AMI病人罪犯血管狹窄程度及心功能受損狀況。本研究發(fā)現(xiàn)，此3項血清指標(biāo)互為正相關(guān)關(guān)系，進(jìn)一步嘗試探討血清FGF23、salusin-β、LTBP-2水平與AMI病人直接PCI術(shù)后無復(fù)流的關(guān)系，結(jié)果顯示，三者均與PCI術(shù)后無復(fù)流獨立相關(guān)，且聯(lián)合預(yù)測PCI術(shù)后無復(fù)流的AUC為0.910，優(yōu)于三者單獨預(yù)測，血清FGF23、salusin-β、LTBP-2陽性會明顯增加病人PCI術(shù)后無復(fù)流風(fēng)險，可為臨床預(yù)測、及時干預(yù)提供可靠依據(jù)。

綜上所述，血清FGF23、salusin-β、LTBP-2表達(dá)與AMI病人罪犯血管狹窄程度、心功能分級有關(guān)，且與PCI術(shù)后無復(fù)流獨立相關(guān)，血清FGF23、salusin-β、LTBP-2陽性可增加PCI術(shù)后無復(fù)流風(fēng)險，此3項血清指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測PCI術(shù)后無復(fù)流的價值較高。

參考文獻(xiàn)：

［1］ESENBOGA K，KURTUL A，YAMANTüRK Y Y，et al.Systemic immune-inflammation index predicts no-reflow phenomenon after primary percutaneous coronary intervention［J］.Acta Cardiologica，2022，77（1）：59-65.

［2］車奕宏，馬國鋒.早發(fā)冠心病急性心肌梗死發(fā)生的危險因素及冠脈病變特點［J］.血栓與止血學(xué)，2021，27（5）：780-782.

［3］FROLOV A A，POCHINKA I G，SHAKHOV B E，et al.Using an artificial neural network to predict coronary microvascular obstruction（no-reflow phenomenon） during percutaneous coronary interventions in patients with myocardial infarction［J］.Sovremennye Tekhnologii v Meditsine，2021，13（6）：6-13.

［4］高斌，木胡牙提，哈斯達(dá)爾，等.急性心肌梗死患者行直接經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)中發(fā)生慢血流或無復(fù)流的影響及預(yù)測因素分析［J］.中國心血管病研究，2022，20（4）：309-316.

［5］MAKINO T，KAGOYAMA K，MURABE C，et al.Association of development of solar elastosis with increased expression of fibrillin-1，LTBP-2 and fibulin-4 in combination with decreased expression of LTBP-4［J］.Acta Dermato-Venereologica，2021，101（1）：adv00372.

［6］SHI C L，LI X，HONG F，et al.Latent-transforming growth factor β-binding protein 2 accelerates cardiac fibroblast apoptosis by regulating the expression and activity of Caspase-3［J］.Experimental and Therapeutic Medicine，2021，22（4）：1146.

［7］ZHANG W Y，ZHANG J，JIN F，et al.Efficacy of felodipine and enalapril in the treatment of essential hypertension with coronary artery disease and the effect on levels of Salusin-β，Apelin，and PON1 gene expression in patients［J］.Cellular and Molecular Biology，2022，67（6）：174-180.

［8］婁滿，高春燕，蘇寧，等.高血壓并發(fā)冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者血清血管緊張素Ⅱ、salusin-β和endocan水平與冠狀動脈病變的相關(guān)性［J］.中華高血壓雜志，2022，30（6）：567-570.

［9］王藝凱，李世杰，丁貝貝，等.冠心病患者血清FGF23水平與血管內(nèi)皮功能和冠狀動脈病變程度相關(guān)性分析［J］.江蘇醫(yī)藥，2022，48（1）：6-10.

［10］JADHAV K P，PAI P G，NAIR I，et al.Role of fibroblast growth factor-23 （FGF-23） in the prediction of postoperative atrial fibrillation after coronary artery bypass surgery［J］.Indian Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery，2022，38（3）：251-261.

［11］中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會，中華心血管病雜志編輯委員會.急性心力衰竭診斷和治療指南（2）［J］.中國醫(yī)刊，2010，45（9）：70-75.

［12］曾玉玲，占德進(jìn)，劉婷，等.腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白3、成纖維細(xì)胞生長因子21與冠心病合并糖尿病經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的相關(guān)性［J］.實用醫(yī)學(xué)雜志，2020，36（11）：1494-1498.

［13］ABIOLA B I，RAJI Y R，AJAYI S，et al.Comparative analysis of fibroblast growth factor-23 as a correlate of cardiovascular disease among individuals with chronic kidney disease，hypertensives，and healthy controls［J］.Nigerian Journal of Clinical Practice，2022，25（8）：1247-1255.

［14］陶巍巍，白瑾，張云霄，等.冠心病患者成纖維細(xì)胞生長因子23與炎性反應(yīng)的相關(guān)性研究［J］.中國臨床藥理學(xué)雜志，2020，36（4）：393-396.

［15］ZHENG S Z，WANG C，YAN H，et al.Fibroblast growth factor-23 as a biomarker of adverse outcomes in patients with coronary artery disease：a meta-analysis［J］.Biomarkers，2022，27（4）：299-305.

［16］ALPSOY S，DOGAN B，OZKARAMANLI GUR D，et al.Assessment of salusin alpha and salusin beta levels in patients with newly diagnosed dipper and non-dipper hypertension［J］.Clinical and Experimental Hypertension，2021，43（1）：42-48.

［17］趙晨，劉紅麗，李國偉.血清salusin-β和MCP-1表達(dá)與高血壓患者發(fā)生冠心病的相關(guān)性分析［J］.中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2021，13（1）：109-112.

［18］WANG Y X，WANG S J，ZHANG J，et al.Salusin-β is superior to salusin-α as a marker for evaluating coronary atherosclerosis［J］.Journal of International Medical Research，2020，48（2）：300060520903868.

［19］YILDIRIM A，KUCUKOSMANOGLU M.Relationship between serum salusin beta levels and coronary artery ectasia［J］.Acta Cardiologica Sinica，2021，37（2）：130-137.

［20］YASSIEN M，F(xiàn)AWZY O，MAHMOUD E，et al.Serum salusin-β in relation to atherosclerosis and ventricular dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus［J］.Diabetes amp; Metabolic Syndrome，2020，14（6）：2057-2062.

［21］LI Y J，F(xiàn)AN W G，LINK F，et al.Transforming growth factor β latency：a mechanism of cytokine storage and signalling regulation in liver homeostasis and disease［J］.JHEP Reports，2022，4（2）：100397.

［22］楊冀，雷玉華.冠心病患者血清LTBP-2、CYR61、Fractalkine水平及其臨床意義［J］.廣西醫(yī)學(xué)，2021，43（10）：1178-1181.

［23］楚艷貞，于林君，張彥昂.冠心病病人miR-342-5p、LTBP-2、細(xì)絲蛋白A水平與病情程度及預(yù)后的關(guān)系［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2022，20（17）：3198-3202.

［24］DILSIZIAN V，GEWIRTZ H，MARWICK T H，et al.Cardiac imaging for coronary heart disease risk stratification in chronic kidney disease［J］.JACC Cardiovascular Imaging，2021，14（3）：669-682.

［25］SMITH C L，SEIGERMAN M，ADUSUMALLI S，et al.Evolution and outcomes of premature coronary artery disease［J］.Current Cardiology Reports，2021，23（4）：36.

［26］CHEEMA A N，YANAGAWA B，VERMA S，et al.Myocardial infarction with nonobstructive coronary artery disease （MINOCA）：a review of pathophysiology and management［J］.Current Opinion in Cardiology，2021，36（5）：589-596.

（收稿日期：2023-02-13）

（本文編輯 鄒麗）