摘要 目的：觀察雌孕激素替代治療聯(lián)合地舒單抗治療卵巢功能早衰的臨床療效并探討其心血管保護(hù)作用。方法：選取2021年1月—2022年12月我院門(mén)診收治的56例卵巢功能早衰低骨量及骨質(zhì)疏松女性作為研究對(duì)象。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為單藥組和聯(lián)合組，每組28例。兩組病人均進(jìn)行婦科相關(guān)檢查評(píng)估，給予芬嗎通連續(xù)序貫治療12個(gè)月，每日1片，口服。聯(lián)合組在口服芬嗎通片治療的同時(shí)給予皮下注射地舒單抗注射液，每6個(gè)月給藥1次，治療12個(gè)月。對(duì)比分析兩組治療前后腰椎（L1-4）、股骨頸的骨密度；糖代謝指標(biāo)、空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹胰島素（FINS）；血脂四項(xiàng)，三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）；炎癥指標(biāo)、C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素（IL）-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、同型半胱氨酸（Hcy）；骨代謝標(biāo)志物、總1型前膠原氨基端肽延長(zhǎng)肽（PINP）、β-膠原特殊系列（β-CTX）、堿性磷酸酶（ALP）；性激素卵泡生成素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）；頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度測(cè)量（CIMT）；觀察并統(tǒng)計(jì)兩組治療期間心血管事件、發(fā)熱、下頜骨壞死及骨折事件等發(fā)生情況。結(jié)果：治療后，兩組FSH及LH降低，E2升高（P＜0.05）；治療后，腰椎L1-4、股骨頸骨密度均升高，且聯(lián)合組高于單藥組（P＜0.05）；治療后，兩組PINP、β-CTX水平均較治療前降低，且聯(lián)合組低于單藥組（P＜0.05）。治療后，兩組TC、FINS、HbA1c、FPG、LDL-C、Hcy、CIMT、CRP、IL-6、TNF-α、Hcy較治療前降低（P＜0.05）。聯(lián)合組治療期間出現(xiàn)發(fā)熱1例，經(jīng)過(guò)對(duì)癥治療恢復(fù)。結(jié)論：芬嗎通聯(lián)合地舒單抗治療可明顯改善卵巢功能早衰合并低骨量及骨質(zhì)疏松病人骨密度及骨代謝生化指標(biāo)、均能改善病人糖、脂代謝，降低Hcy水平及頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度，安全可靠并有心血管保護(hù)作用。

關(guān)鍵詞 卵巢功能早衰；絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松；地舒單抗；促卵泡刺激素

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.21.034

基金項(xiàng)目 山西省衛(wèi)生健康委科研項(xiàng)目（No.2023032）

作者單位 1.山西醫(yī)科大學(xué)附屬運(yùn)城市中心醫(yī)院（山西運(yùn)城 044000）；2.山西醫(yī)科大學(xué)（太原 030001）

通訊作者 張卓偉，E-mail：zhangzhuowei312@126.com

引用信息 張巧慧，張卓偉.雌孕激素替代治療聯(lián)合地舒單抗治療卵巢功能早衰的臨床療效及心血管保護(hù)作用研究［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（21）：4024-4027.

隨著社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)壓力增大及生態(tài)環(huán)境破壞，中青年女性發(fā)生卵巢功能早衰的病人越來(lái)越多，40歲及以前發(fā)生卵巢功能衰竭，伴有雌激素降低及絕經(jīng)癥狀。女性體內(nèi)的雌激素能預(yù)防骨質(zhì)疏松及具有心血管保護(hù)作用，卵巢功能早衰會(huì)使女性雌激素水平斷崖式下降造成骨量減少甚至骨質(zhì)疏松，發(fā)生不良心血管事件^［1］，指南要求對(duì)卵巢功能早衰的病人首選小劑量雌孕激素替代（hormone replacement therapy，HRT），既能改善心腦血管危險(xiǎn)因素又能提高骨量^［2］。但是卵巢功能早衰病人生理需要量的雌孕激素遠(yuǎn)大于HRT的治療量，故臨床中觀察到年輕的卵巢功能早衰病人即使給予性激素替代治療，其骨密度仍呈逐漸下降趨勢(shì)，最終導(dǎo)致骨量減少甚至骨質(zhì)疏松，地舒單抗注射液安全應(yīng)用于絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松^［3］。本研究探討單純HRT替代與HRT聯(lián)合地舒單抗治療卵巢功能早衰骨代謝的療效以及對(duì)心血管的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1月—2022年12月我院門(mén)診收治的56例卵巢功能早衰低骨量及骨質(zhì)疏松女性作為研究對(duì)象。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為單藥組和聯(lián)合組，每組28例。聯(lián)合組，年齡35～40（37.2±2.5）歲；閉經(jīng)時(shí)間6個(gè)月至3年。對(duì)照組，年齡35～39（36.8±1.7）歲；閉經(jīng)時(shí)間4個(gè)月至3年。兩組病人均伴有更年期綜合征表現(xiàn)。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。所有病人均簽署知情同意書(shū)。本研究經(jīng)山西醫(yī)科大學(xué)附屬運(yùn)城市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批號(hào)：YXLL2024127）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合歐洲指南中卵巢功能早衰診斷標(biāo)準(zhǔn)^［4］。對(duì)符合條件并納入HRT健康管理的早發(fā)性卵巢功能不全（POI）病人進(jìn)行骨密度檢測(cè)。排除標(biāo)準(zhǔn)：血脂異常；內(nèi)分泌及風(fēng)濕免疫疾病等導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松；急、慢性感染；良惡性腫瘤史；臟器功能衰竭及神經(jīng)精神疾??；對(duì)本研究使用藥物或輔料成分敏感者；嚴(yán)重的牙科/口腔疾?。恍枰谇皇中g(shù)的活動(dòng)性牙齒或頜部疾??；未愈合的牙科/口腔手術(shù)術(shù)后。

1.3 方法

兩組病人均進(jìn)行婦科相關(guān)檢查評(píng)估，給予芬嗎通連續(xù)序貫治療12個(gè)月，每日1片，口服。聯(lián)合組在口服芬嗎通片治療的同時(shí)給予皮下注射地舒單抗注射液（通用名稱(chēng)：地舒單抗注射液；規(guī)格60 mg。生產(chǎn)廠(chǎng)家：Amgen Manufacturing Limited，USA），每6個(gè)月給藥1次，注射部位為大腿、腹部或上臂部，治療12個(gè)月。兩組同時(shí)服用碳酸鈣D₃（其中含碳酸鈣1.5 g、元素鈣600 mg），每日2粒，骨化三醇（0.25 μg）1粒，每日1次，持續(xù)治療12個(gè)月。兩組均門(mén)診隨訪(fǎng)，監(jiān)測(cè)藥物的不良反應(yīng)及療效，12個(gè)月后復(fù)查骨密度。

1.4 評(píng)估指標(biāo)

1.4.1 骨密度

采用美國(guó)GE公司雙能X線(xiàn)測(cè)量骨密度，測(cè)量后前位腰椎（L1-4）、股骨頸的骨密度，均由同一位醫(yī)務(wù)人員操作。

1.4.2 生化指標(biāo)

采用化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（德國(guó)西門(mén)子ADVIA Centaur）測(cè)定：糖代謝指標(biāo)，空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹胰島素（FINS）；血脂四項(xiàng)，三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）；炎癥指標(biāo)，C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素（IL）-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、同型半胱氨酸（Hcy）。

1.4.3 骨代謝標(biāo)志物及性激素

骨代謝標(biāo)志物包括總1型前膠原氨基端肽延長(zhǎng)肽（PINP）、β-膠原特殊系列（β-CTX）、堿性磷酸酶（ALP）。性激素包括卵泡生成素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）。

1.4.4 頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度測(cè)量（CIMT）

采用美國(guó)GE公司LOGIQ7超聲診斷儀，10 MHz高頻探頭，分別檢測(cè)雙側(cè)頸總動(dòng)脈（common carotid artery，CCA）、CCA分叉處及頸內(nèi)動(dòng)脈顱外段縱橫軸實(shí)時(shí)二維圖像。病人仰臥頸部墊高頸后仰頭稍轉(zhuǎn)向?qū)?cè)從鎖骨上窩起逐漸上移縱切掃描頸動(dòng)脈3個(gè)點(diǎn)的IMT，分別為頸動(dòng)脈分叉部或壺腹部距頸動(dòng)脈分叉部1 cm內(nèi)的頸總動(dòng)脈主干段距頸內(nèi)動(dòng)脈起始處竇部末端1 cm處的頸內(nèi)動(dòng)脈段。兩側(cè)共檢測(cè)6個(gè)點(diǎn)的IMT值，然后取平均值計(jì)算CIMT。

1.4.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況

觀察并統(tǒng)計(jì)兩組治療期間心血管事件、發(fā)熱、下頜骨壞死及骨折事件等發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（xˉ±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。定性資料以例數(shù)、百分比（%）表示，采用χ²檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。等級(jí)資料的比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組骨密度和性激素水平比較

病人就診時(shí)平均年齡為38.4歲，就診時(shí)閉經(jīng)時(shí)間為（3.4±1.2）年。治療后，兩組FSH及LH降低，E2升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且病人雌激素相關(guān)臨床癥狀，如潮熱、抑郁、泌尿系及陰道黏膜干燥癥狀均好轉(zhuǎn)。治療后，腰椎L1-4、股骨頸骨密度均升高，且聯(lián)合組高于單藥組（P＜0.05）。詳見(jiàn)表1、表2。

2.2 兩組PINP、β-CTX、ALP比較

治療后，兩組PINP、β-CTX水平均較治療前降低，且聯(lián)合組低于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表3。

2.3 兩組生化指標(biāo)及CIMT比較

治療后，兩組TC、FINS、HbA1c、FPG、LDL-C、Hcy、CIMT、CRP、IL-6、TNF-α、Hcy較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表4。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況

聯(lián)合組治療期間出現(xiàn)發(fā)熱1例，經(jīng)過(guò)對(duì)癥治療恢復(fù)。

3 討 論

卵巢功能早衰病人骨質(zhì)量的改變與絕經(jīng)的年齡密切相關(guān)，隨著雌激素水平的下降及FSH水平的升高，其骨密度明顯下降，骨密度和骨代謝的生化標(biāo)志物，是骨質(zhì)疏松程度的兩個(gè)重要指標(biāo)^［5］。本研究也提示，病人骨密度的水平與FSH、E2水平有關(guān)并且使用性激素替代治療可以改善卵巢功能早衰病人的骨密度及骨代謝標(biāo)志物水平，與國(guó)內(nèi)外研究一致^［6］，但是隨著絕經(jīng)年齡的延長(zhǎng)，其骨密度呈下降趨勢(shì)，尤其是合并低骨量、骨質(zhì)疏松的病人，單純補(bǔ)充HRT治療并不能有效阻止骨密度下降，大量研究顯示骨代謝是在骨吸收和骨形成之間進(jìn)行的動(dòng)態(tài)調(diào)整過(guò)程^［7］，核因子-κB受體激活劑（RANK）是一種在破骨細(xì)胞前體表面、樹(shù)突狀細(xì)胞和成熟破骨細(xì)胞中表達(dá)的Ⅰ型跨膜蛋白^［8］。RANK-L（核因子κB配體受體活化劑配體）代表在破骨細(xì)胞活化中起關(guān)鍵作用的Ⅱ型跨膜蛋白，地舒單抗是一種模擬骨保護(hù)素（OPG）作用的單克隆抗體，其可以阻止RANK-L與RANK結(jié)合，從而抑制骨吸收^［9］。地舒單抗是治療初治絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥的有效且安全的治療方法，可預(yù)防骨折發(fā)生，研究顯示，唑來(lái)膦酸對(duì)于卵巢功能早衰并發(fā)骨質(zhì)疏松的病人使用可以提高骨密度，預(yù)防脆性骨折^［10］。研究表明，骨質(zhì)疏松是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，心血管死亡率與骨密度降低和骨折有關(guān)^［11］。兩者有相似或共同的病理生理機(jī)制和危險(xiǎn)因素。糖脂代謝異常、高Hcy血癥是冠心病和骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素^［12］。高水平的HbA1C可以獨(dú)立預(yù)測(cè)冠狀動(dòng)脈病變程度^［13］。高Hcy為臨床影響女性冠心病的危險(xiǎn)因素，其可增加女性冠心病的發(fā)生率，因此臨床可檢測(cè)Hcy水平來(lái)預(yù)防冠心病的發(fā)生^［14］。目前，已有研究發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化與骨質(zhì)疏松有關(guān)，CIMT作為動(dòng)脈粥樣硬化的早期階段最早受到心血管危險(xiǎn)因素的影響。用于治療骨質(zhì)疏松癥的雙膦酸鹽已被證明可以抑制動(dòng)脈粥樣硬化形成，靜脈注射雙膦酸鹽治療可降低絕經(jīng)后婦女的血清低密度脂蛋白和高密度脂蛋白，減少心腦血管事件發(fā)生^［15］，目前，國(guó)外研究對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松糖尿病病人給予地舒單抗治療后效果進(jìn)行評(píng)估發(fā)現(xiàn)可以顯著降低糖化血紅蛋白及胰島素抵抗指數(shù)，但是對(duì)脂質(zhì)代謝及體重指數(shù)均無(wú)明顯改善^［16-17］。但本研究結(jié)果顯示，治療后兩組組的糖脂代謝指標(biāo)HbA1c、FPG、FINS、TC、LDL-C，Hcy及CIMT均較治療前明顯改善（P＜0.05），而TG、HDL-C無(wú)明顯改善（P＞0.05），提示HRT聯(lián)合地舒單抗治療可通過(guò)降低HbA₁C、FINS等糖代謝指標(biāo)，TC、LDL-C等脂代謝及血Hcy水平，從而有效干預(yù)心血管疾病的危險(xiǎn)因素，抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，減少冠心病的發(fā)生。提示其可能有治療骨質(zhì)疏松以外的心血管獲益。

地舒單抗在國(guó)內(nèi)外用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松、卵巢功能早衰病人低骨量治療時(shí)間短，目前國(guó)內(nèi)外研究資料尚少，尤其是在心血管疾病方面的研究有一定的局限性，存在樣本量不足以及卵巢功能早衰病人絕經(jīng)早，存在糖脂代謝紊亂、容易發(fā)生心血管疾病。故需要多中心、大樣本量來(lái)進(jìn)一步觀察研究。

參考文獻(xiàn)：

［1］王莉，胡瑋，孔德誠(chéng)，等.卵巢早衰與自然絕經(jīng)婦女骨密度的對(duì)比觀察［J］.中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志，2002，8（1）：41-42.

［2］中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)絕經(jīng)學(xué)組.早發(fā)性卵巢功能不全的激素補(bǔ)充治療專(zhuān)家共識(shí)［J］.中華婦產(chǎn)科雜志，2016，51（12）：881-886.

［3］陳文文，姜娟，尹玲，等.核因子κB受體活化體配體抑制劑地舒單抗在絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥治療中的研究進(jìn)展［J］.中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2021，41（12）：1267-1270.

［4］European Society for Human Reproductio and Embryology Guideline Group on pol.ESHRE Guideline：management of women with premature ovarian insufficiency［J］.Human Reproduction，2016，31（5）：926-937.

［5］SUN L，PENG Y Z，SHARROW A C，et al.FSH directly regulates bone mass［J］.Cell，2006，125（2）：247-260.

［6］GAMBACCIANI M，VACCA F.Postmenopausal osteoporosis and hormone replacement therapy［J］.Minerva Medica，2004，95（6）：507-520.

［7］LEITE-SILVA P，BEDONE A，PINTO-NETO A M，et al.Factors associated with bone density in young women with karyotypically normal spontaneous premature ovarian failure［J］.Archives of Gynecology and Obstetrics，2009，280（2）：177-181.

［8］WRIGHT H L，MCCARTHY H S，MIDDLETON J，et al.RANK，RANKL and osteoprotegerin in bone biology and disease［J］.Current Reviews in Musculoskeletal Medicine，2009，2（1）：56-64.

［9］HANLEY D A，ADACHI J D，BELL A，et al.Denosumab：mechanism of action and clinical outcomes［J］.International Journal of Clinical Practice，2012，66（12）：1139-1146.

［10］EIDTMANN H，BOER R D，BUNDRED N，et al.Efficacy of zoledronic acid in postmenopausal women with early breast cancer receiving adjuvant letrozole：36-month results of the ZO-FAST Study［J］.Annals of Oncology，2010，21（11）：2188-2194.

［11］AZEEZ T A.Osteoporosis and cardiovascular disease：a review［J］.Molecular Biology Reports，2023，50（2）：1753-1763.

［12］HU X Y，MA S C，CHEN L M，et al.Association between osteoporosis and cardiovascular disease in elderly people：evidence from a retrospective study［J］.Peer J，2023，11：e16546.

［13］李虹，李作成，楊旭，等.冠心病不合并糖尿病患者HbA₁C與冠狀動(dòng)脈病變的關(guān)系［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2014，30（8）：685-688.

［14］劉青山，鐘偉州.女性冠心病發(fā)病與血同型半胱氨酸的關(guān)系研究［J］.中國(guó)實(shí)用醫(yī)刊，2015，42（14）：118-119.

［15］BURNETT J R，VASIKARAN S D.Cardiovascular disease and osteoporosis：is there a link between lipids and bone？［J］.Annals of Clinical Biochemistry，2002，39（Pt 3）：203-210.

［16］ABE I，OCHI K，TAKASHI Y，et al.Effect of denosumab，a human monoclonal antibody of receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand （RANKL），upon glycemic and metabolic parameters：effect of denosumab on glycemic parameters［J］.Medicine，2019，98（47）：e18067.

［17］WANG Y L，JIANG Y，LI J，et al.Effect of denosumab on glucose metabolism in postmenopausal osteoporotic women with prediabetes：a study protocol for a 12-month multicenter，open-label，randomized controlled trial［J］.Trials，2023，24（1）：812.

（收稿日期：2024-03-04）

（本文編輯 鄒麗）