摘要 慢性阻塞性肺疾病是一種常見的慢性呼吸道疾病，肺動脈高壓是其常見的并發(fā)癥，在肺慢性缺氧和氣道炎癥等的基礎上引起肺血管內皮損傷和血管重塑，導致肺血管阻力增大、肺動脈壓力升高，進而影響右心功能。目前，慢性阻塞性肺疾病相關肺動脈高壓的病理生理機制并不完全明確，且治療手段有限，導致患病率和死亡率高。本研究結合以往文獻主要對該病的病理生理機制和治療進展進行綜述。

關鍵詞 慢性阻塞性肺疾??；肺動脈高壓；病理生理；治療；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.21.012

作者單位 1.山西醫(yī)科大學（太原 030001）；2.太原鋼鐵（集團）有限公司總醫(yī)院（太原 030008）

通訊作者 賈衛(wèi)華，E-mail：1051569807@qq.com

引用信息 張參，賈衛(wèi)華.慢性阻塞性肺疾病相關肺動脈高壓的病理生理機制和治療進展［J］.中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2024，22（21）：3926-3930.

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）簡稱慢阻肺，是一種常見、可預防和治療的慢性呼吸道疾病，其特點是由于長期吸入有毒顆粒和氣體，導致與氣道和肺泡異常相關的持續(xù)性氣流受限^［1-2］。COPD主要損害呼吸道和肺實質，導致永久性支氣管收縮，小氣道重塑和肺泡破壞。其次，當病變累及肺血管時，引起先天免疫系統(tǒng)激活和肺部血管重塑^［3］。肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）是COPD人群中一種嚴重且常見的并發(fā)癥，其特征是肺動脈平均壓（mean pulmonary artery pressure，mPAP）升高。在COPD引起的低氧血癥和高碳酸血癥影響下，肺血管收縮甚至痙攣，引起肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）異常增高^［4］，進而右心室的壓力負荷增大，引起心肌肥厚，最終導致右心功能衰竭^［5］。

1 定義、病因及分類

目前的指南將PH定義為：在海平面、靜息狀態(tài)下通過右心導管插入術測量的mPAP≥25 mmHg^［6］。很多常見的呼吸系統(tǒng)疾病均可發(fā)展至PH，如COPD、間質性肺疾病、睡眠呼吸暫停低通氣綜合征和結節(jié)病等。其中COPD是引起PH的最常見原因，并且PH的發(fā)生、發(fā)展、嚴重程度與COPD病人的諸多因素密切相關，其中包括年齡、疾病的持續(xù)時間、急性加重次數、氧飽和度和炎性指標的水平等^［7］。目前，在臨床PH分為動脈型肺動脈高壓、左心疾病所致肺動脈高壓、肺部疾病和（或）低氧所致肺動脈高壓、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓和其他肺動脈阻塞性疾病、未明和（或）多因素所致肺動脈高壓5類^［8］。慢性阻塞性肺疾病相關肺動脈高壓（pulmonary hypertension associated with chronic obstructive pulmonary disease，COPD-PH）屬以上分類中的第3類。

2 流行病學

COPD是慢性呼吸系統(tǒng)疾病最常見的致死原因。據2017年全球疾病負擔統(tǒng)計，每10萬人中有41.9人因COPD而死亡，約占全部死亡原因的5.7%^［9］。此外，由于COPD高患病率（在成年人口中約占10%）和發(fā)病率逐年增加（部分地區(qū)與人口老齡化有關），其已成為主要的全球性健康問題之一^［10-11］。COPD所引起的PH嚴重程度大多為中度，通常不會影響正常的右心功能，但一小部分病人可能出現重度PH，肺動脈壓（pulmonary artery pressure，PAP）超過了當前呼吸功能損害程度的預期值，這些病人可能表現出更嚴重的臨床癥狀，并且死亡率更高。研究表明，高達90%的COPD病人靜息時mPAP＞20mmHg，其中大多在20～35 mmHg，只有1%～5%的病人在休息時mPAP＞35且≤40 mmHg。但Olschewski等^［12］研究發(fā)現，在COPD病人中，mPAP的高低與住院率和死亡率呈正相關，當mPAP＞19 mmHg時，病人的預后逐漸惡化。

3 病理生理機制

COPD-PH發(fā)展的病理生理機制尚不完全清楚。在COPD肺氣腫的情況下，慢性缺氧引起肺組織結構破壞，肺血管收縮和重塑，使PVR增加。其次，近年來有研究發(fā)現，與吸煙相關的炎癥誘導的血管內皮損傷和血管重塑在PH的發(fā)展中起重要作用^［13］。

3.1 肺血管重塑

肺血管重塑被認為是COPD-PH的主要原因。病變主要累及肺內小動脈和毛細血管前動脈，已在不同嚴重程度的COPD病人中得到確認^［14-15］。COPD中肺血管重塑最顯著的特征是肌性動脈內膜層增生，這是由平滑肌細胞（smooth muscle cells，SMC）增殖所引起的^［15］。正常生長的SMC呈環(huán)向排列，然而，在COPD病人中，異常增殖的SMC在晚期階段使動脈內膜形成縱向肌束，并伴有彈性纖維和膠原纖維的沉積，引起血管硬度增加、管壁增厚，導致PVR和PAP增加，以上最終導致肺血管重塑^［16-17］。肺肌性動脈內膜增生在所有疾病階段均可見，在輕度至中度COPD病人中，大部分在內膜中增殖的SMC表現為分化不良的表型，缺乏成熟細胞特有的收縮絲蛋白表達^［14］。

3.2 血管內皮功能障礙

COPD-PH的內皮功能障礙與血管內皮來源的血管擴張劑，主要是一氧化氮（nitric oxide，NO）和前列環(huán)素（PGI₂）釋放受損和生長因子表達增加有關^［18］。Blanco等^［18］提出，在COPD病人中，這種內皮損傷可能是由吸煙所引起的，這是肺血管改變的早期觸發(fā)因素。香煙煙霧在肺血管內皮細胞改變的啟動中起著關鍵性的作用^［18］。吸煙會引起內皮細胞損傷，使內皮素（endothelin，ET）等分子釋放，從而引發(fā)鄰近的血管SMC痙攣和增殖，導致血管收縮、重塑^［13］。此外，吸煙導致的肺部慢性缺氧可進一步加劇這種情況，雖然缺氧引起的血管重塑在初始階段可能是一個可逆的過程，但吸煙所導致的持續(xù)性炎癥和慢性缺氧似乎在很大程度上是不可逆的^［13］。一旦長期肺動脈壁被重塑，內膜層變厚并形成新的內膜，肺血管重塑就不可逆轉。

4 治 療

COPD-PH的治療旨在緩解癥狀，縮短病程，改善病人的預后^［12］。因此，在綜合評估病情的基礎上，應該積極治療COPD，同時也要根據PH的特點，采取針對性的治療方案。目前的藥物治療主要有非特異性血管擴張劑，其中包括鈣離子通道阻滯劑（calcium channel blockers，CCBs）、他汀類藥物等；以及特異性血管舒張劑，包含磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）-5抑制劑、ET受體拮抗劑和PGI₂類似物等；另外還包括其他中醫(yī)藥類及外科治療手段。

4.1 基礎治療

4.1.1 戒煙

戒煙是COPD的首要治療措施之一。長期吸煙會引起COPD病人呼吸道和肺血管的慢性炎癥，引發(fā)血管內皮損傷、肺血管重塑，導致PH的發(fā)生或加重。戒煙會糾正病人的慢性缺氧，改善氧合。然而，由于大部分COPD病人尼古丁的依賴程度高，這項措施執(zhí)行起來非常困難，因此，應對病人進行戒煙宣教，必要時給予相關藥物。

4.1.2 長期氧療（LTOT）

LTOT可能是與COPD-PH最合理的干預措施，其對肺血流動力學影響不大，并且不能逆轉肺循環(huán)的一些病理改變，尚存在爭議。研究表明，在穩(wěn)定的低氧血癥型COPD病人中，LTOT每天持續(xù)15 h可防止PAP進行性增加，當每天LTOT＞18 h時，觀察到PAP有所降低^［19］。然而，另有研究發(fā)現，在一些因靜息或運動所導致血氧飽和度（oxygen saturation，SpO₂）下降的COPD病人中，LTOT在改善生存或減少住院方面沒有益處^［20］。

4.2 CDBS

4.2.1 鈣離子通道阻滯劑

CCBs是唯一可用于治療PH的口服藥物類別，其可松弛支氣管平滑肌、改善通氣功能^［21］。CCBs通過阻斷L型電壓門控Ca^2＋通道使進入血管SMC和心肌細胞中的Ca^2＋減少，發(fā)揮降低PVR和PAP的作用。但由于CCBs缺乏抗增生的作用，且對大部分急性肺血管擴張試驗敏感性較低的PH病人療效差，使用CCBs甚至無效或加重病情，而對該試驗敏感的PH病人療效較好^［8］。另外根據多項研究報道，短期使用CCBs擴血管治療雖可降低PAP和PVR，卻加重了病人通氣、血流比（ventilation/perfusion ratio，V/Q）的失衡，使SpO₂進一步下降。除此之外，由于CCBs同時擴張了外周血管導致血壓降低，交感神經張力可能會因此而被激活，導致更嚴重的PH，長期使用CCBs會引發(fā)右心衰竭等嚴重不良反應。

4.2.2 他汀類藥物

他汀類藥物以往主要被用來調節(jié)血脂，近年來發(fā)現其還具有抗氧化、抑制炎癥反應、擴張血管、調節(jié)免疫等作用。Reed等^［22］提出，他汀類藥物可通過影響SMC的增殖和凋亡、NO的生物利用率和ET-1的水平來抑制肺血管重塑、改善血管內皮功能、促進血管新生，從而減少嚴重COPD病人的mPAP和肺動脈楔壓，緩解COPD急性加重，延緩肺功能下降。研究顯示，給予COPD-PH病人普伐他汀治療6個月后觀察到肺血流動力學指標下降，6 min步行距離較前延長，Borg評分大幅度降低^［23］。另有研究表明，他汀類藥物并不能降低高風險組的COPD病人急性加重的風險^［24］，對COPD-PH病人而言，其可以降低PAP，肺功能得到改善，但這種PAP的下降是有限的^［25-26］。

4.3 特異性血管擴張劑

4.3.1 5型磷酸二酯酶（PDE-5）抑制劑

PDE-5抑制劑可以降低PDE-5的活性，抑制肺血管SMC中環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）的降解，cGMP是NO下游的第二信使，具有顯著的擴血管效應。由于PDE-5在肺中的濃度非常高，因此PDE-5抑制劑通過增加cGMP的濃度達到血管舒張作用。同時其還可以減少SMC的增殖，改善血管內皮功能，提高PH病人的運動耐量并明顯改善其血流動力學參數mPAP和PVR^［27-28］。

PDE-5抑制劑通常用作PH的一線治療，并且已在COPD-PH病人中進行了多項試驗探索。西地那非是市場上的第一個藥物，一項對人肺內皮細胞體外培養(yǎng)的研究發(fā)現，將西地那非加至含有香煙煙霧提取物的培養(yǎng)基后內皮細胞功能得到了改善^［29］。在一項納入了28例COPD-PH病人的雙盲隨機對照試驗中，試驗組病人給予口服西地那非20 mg，每日3次，試驗結束后發(fā)現該組病人的mPAP和PVR明顯減少，心排血量增加，但病人的SpO₂卻變化不明顯^［30］。另一項雙盲和安慰劑隨機對照試驗顯示，對120例COPD合并PH病人每日給予10 mg他達拉非，在為期12周的研究結束時，超聲檢查顯示右心血流動力學略有改善，但病人的運動能力和生活質量沒有改善，SpO₂也無顯著差異^［31］。然而，Blanco等^［32］的研究發(fā)現，西地那非可降低COPD-PH病人休息和運動期間的mPAP，但因其加重了V/Q不匹配，使得休息狀態(tài)下病人的動脈氧分壓降低。上述研究說明西地那非在一定程度上可以改善COPD-PH病人的一些血流動力學參數，是否可以改善病人的運動能力和氧合尚存在爭議，參考目前國內外的相關報道并不足以明確其療效。

4.3.2 ET受體拮抗劑

ET通過激活定位于血管SMC的ETA和ETB受體發(fā)揮血管收縮效應并刺激細胞增殖。同時在血管內皮細胞中也存在ETB受體，ET與其結合后可刺激NO和PGI₂^［33］的釋放。ET受體拮抗劑識別ETA、ETB受體后，與之結合發(fā)揮舒張血管，降低血管阻力的作用，還能增加心排量。目前批準用于PH的ET受體拮抗劑有選擇性ETA受體拮抗劑安布生坦，以及非選擇性ETA、ETB受體拮抗劑波生坦等。

波生坦是第一個開發(fā)的非選擇性ET受體拮抗劑，一項動物實驗研究表明波生坦可以抑制大鼠因慢性缺氧所誘導的PH的發(fā)展^［34］。此外，在人類的肺動脈中發(fā)現，香煙煙霧提取物會引起血管中ETA和ETB受體的增多，進一步導致SMC增殖和血管收縮，這些作用能被波生坦所抵消^［35］。ET具有促血管收縮作用，有關研究已表明波生坦可以減少ET在肺小動脈中的表達，從而發(fā)揮相應的拮抗作用^［35］。一項隨機非雙盲試驗中納入了32例經右心導管插入術mPAP≥25 mmHg確診為PH的COPD病人，與對照組相比，波生坦組的血流動力學參數，mPAP和PVR有所下降，BODE評分略有改善，6 min步行距離較前增加^［36］?？梢娛褂貌ㄉ鼓芙档虲OPD-PH病人的肺血管壓力，改善運動能力。而有的研究結果卻截然相反，Stone等^［37］發(fā)現，給予重度的COPD病人波生坦治療3個月后，觀察到病人肺功能指標和mPAP不但沒有改善，還加重了V/Q失衡，導致SpO₂進一步降低。目前關于COPD-PH病人使用波生坦藥物治療的研究較少且效果不確切，其能否被推薦在COPD-PH病人中應用，還需要大量的臨床試驗進一步明確。

4.3.3 PGI₂類似物

PGI₂是一類有效的血管擴張劑，主要通過結合細胞表面的PGI₂受體，促進環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）的生成并抑制其分解從而發(fā)揮擴血管作用^［38］。除此之外，其還有減少血管SMC增殖和遷移、抑制血小板聚集等作用^［38］。相關研究發(fā)現，PGI₂是治療原發(fā)性PH的重要藥物，對于PH導致的右心衰竭，其可降低PVR，增加病人的6 min步行距離，減少住院，提高生活質量等^［39］。然而，與PDE-5抑制劑和ET拮抗劑類似，一方面，全身使用PGI₂雖可擴張肺小動脈降低PAP，但卻導致了肺內分流、V/Q失調，影響肺氣體交換從而加重了低氧血癥。另一方面，在擴張肺血管的同時也擴張了外周血管，引起體循環(huán)低血壓，因而限制了PGI₂在COPD-PH病人中的應用。

PGI₂類似物主要與肺和全身血管系統(tǒng)中的ip受體相互作用，通過此受體結合引起血管舒張，并抑制細胞增殖和原位血栓形成。用于治療PH的PGI₂類似物有曲前列尼爾、依前列醇和伊洛前列素等，其中曲前列尼爾的腸外制劑半衰期較長，其和伊洛前列素可通過皮下或靜脈注射以及霧化吸入的途徑給藥，依前列醇的半衰期很短，可持續(xù)靜脈注射。目前，國外已批準將伊洛前列素霧化吸入的方式應用于PH的治療，我國暫未報道。

霧化吸入伊洛前列素能明顯降低COPD-PH病人的mPAP，而又不影響其肺功能^［40］。但關于伊洛前列素是否可以增加病人的運動耐量尚存在爭議。一項關于吸入伊洛前列素治療10例重度COPD-PH病人的非盲法對照試驗表明，吸入伊洛前列素可改善V/Q失調，使6 min步行距離增加，而肺功能、氧合等指標則無明顯改變^［41］。2012年，Boeck等^［42］在重度COPD-PH病人中分別給予10 g和20 g的伊洛前列素吸入治療，發(fā)現其不但不能改善病人的運動耐量，還會導致更嚴重的低氧血癥。由此可見，關于吸入伊洛前列素的長期療效仍需大量的臨床試驗深入研究。

4.4 中醫(yī)治療

近年來，中醫(yī)治療取得了較大的進展。相關研究表明，一些中藥可以作用于COPD相應的發(fā)病環(huán)節(jié)，例如川芎、黃芪、丹參等分別可以從抑制氣道炎癥、改善氣道重塑、降低肺血流動力學等方面來治療COPD^［43］，從而改善病人的肺循環(huán)，降低PAP。雖然中醫(yī)在COPD-PH的防治方面展現了一些優(yōu)勢作用，但仍存在一定的不足之處，例如其尚未形成規(guī)范和統(tǒng)一的辨證論治體系。

4.5 外科治療

4.5.1 肺減容術

肺減容術為顯著肺氣腫的COPD病人提供了一種治療措施。有研究報道，病人接受了肺減容術后，癥狀和肺血流動力學參數均有所改善，提高了活動耐力和生活質量。但手術指征尚不統(tǒng)一，需根據病情全方面考慮。

4.5.2 肺移植

肺移植是一種根治性的治療手段。其適用于內科治療無效的PH Ⅲ或Ⅳ級病人，但受器官移植供體的限制。

5 小 結

綜上所述，COPD的患病率和發(fā)病率較高，當合并PH時會導致更高的住院率和死亡率。COPD-PH的病理生理機制尚不明確，研究還有待深入，現已知涉及炎癥反應、肺血管收縮、內皮損傷、血管重塑和血流動力學改變等多個方面。關于COPD-PH的治療，目前仍沒有療效肯定的藥物和治療手段。建議根據最新指南積極治療原發(fā)疾病，戒煙和長期氧療是基礎和有效的手段，其可延緩PH的發(fā)展。相關的血管擴張劑可能會改善COPD-PH病人的肺血流動力學，增加病人活動耐量，提高生活質量，但療效不肯定，需要大量臨床試驗進一步證實。相信隨著對該病病理生理機制的深入研究，有效的藥物和治療手段會不斷出現。

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（收稿日期：2023-05-23）

（本文編輯 鄒麗）