【摘要】 脂蛋白a［Lp（a）］升高與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）顯著相關(guān)，但降低Lp（a）的臨床藥物能否降低ASCVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)尚不明確。本文系統(tǒng)綜述了Lp（a）的結(jié)構(gòu)、功能、遺傳學(xué)特性以及檢測(cè)現(xiàn)狀，探討了Lp（a）與ASCVD、主動(dòng)脈瓣狹窄以及其他心血管疾病之間的關(guān)聯(lián)性，并總結(jié)了降Lp（a）的治療新進(jìn)展。Lp（a）的結(jié)構(gòu)組成表明，Lp（a）可能具有促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化、抑制纖溶反應(yīng)和促進(jìn)炎癥的作用。遺傳學(xué)和流行病學(xué)研究的多種證據(jù)支持，Lp（a）與ASCVD以及主要不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。此外，Lp（a）還與主動(dòng)脈瓣狹窄等其他心血管疾病相關(guān)。目前，一些新興的降Lp（a）藥物正在臨床試驗(yàn)階段，可能進(jìn)一步降低心血管殘余風(fēng)險(xiǎn)。本文希望能夠?yàn)長(zhǎng)p（a）的研究提供新思路，并為血脂監(jiān)測(cè)與管理提供依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 心血管疾??；動(dòng)脈粥樣硬化；脂蛋白a；遺傳學(xué)；主要不良心血管事件；降脂蛋白a藥物

【中圖分類號(hào)】 R 54 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0171

Latest Progress of Lipoprotein（a） in Cardiovascular Diseases

LI Jie，DING Hu*

Department of Cardiovascular Medicine，Tongji Hospital，Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology，Wuhan 430030，China

*Corresponding author：DING Hu，Professor/Doctoral supervisor；E-mail：dingo8369@163.com

【Abstract】 Lipoprotein（a）［Lp（a）］ is significantly related to atherosclerotic cardiovascular disease（ASCVD），but it is unclear whether clinical agents that lower Lp（a） can reduce the risk of ASCVD. Here，we systematically reviewed the structure，function，genetic characteristics and detection status of Lp（a），discussed the relationship of Lp（a） with ASCVD，aortic valve stenosis and other cardiovascular diseases，and summarized new advance of Lp（a）-lowering therapies. The structural composition of Lp（a） indicates that Lp（a） may promote atherosclerosis，inhibit fibrinolytic reaction and promote inflammation. Multiple evidence from genetic studies and epidemiological studies supports that Lp（a） is significantly associated with an increased risk of ASCVD and major adverse cardiovascular events. In addition，Lp（a） is also associated with other cardiovascular diseases such as aortic valve stenosis. At present，several emerging drugs that lower Lp（a） are in clinical trials and may further reduce residual cardiovascular risk. This paper hopes to offer new thought for the study of Lp（a），and provide a basis for the monitoring and management of blood lipids.

【Key words】 Cardiovascular diseases；Atherosclerosis；Lipoprotein（a）；Genetics；Major adverse cardiovascular events；Lipoprotein（a）-lowering drugs

由于我國(guó)人口結(jié)構(gòu)趨向高齡化以及居民生活習(xí)慣不斷改變，動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的發(fā)病率和死亡人數(shù)持續(xù)上升，嚴(yán)重威脅國(guó)民生命健康［1］。血脂異常是ASCVD的重要危險(xiǎn)因素，近年來(lái)，我國(guó)國(guó)民血脂異?；疾÷什粩嘣黾樱芾碡酱纳疲?］。即使是在他汀類等降脂藥物廣泛使用的情況下，以ASCVD為代表的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)仍居高不下，這部分殘余心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)主要來(lái)源于殘余膽固醇和脂蛋白a

［Lp（a）］［3］。Lp（a）包括1分子低密度脂蛋白（LDL）樣顆粒和1分子大小各異的載脂蛋白a［Apo（a）］，并連接有氧化磷脂（OxPL），其結(jié)構(gòu)組分提示，Lp（a）可能在促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化、促進(jìn)血栓形成以及促進(jìn)炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用［4］。血漿Lp（a）水平主要由遺傳因素決定，LPA基因編碼Apo（a），通過(guò)影響Apo（a）異構(gòu)體的大小，進(jìn)而影響血漿Lp（a）水平［5］。大量研究表明，Lp（a）是ASCVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因子［6-7］，

且與冠心病的發(fā)病、嚴(yán)重程度以及不良預(yù)后均顯著相關(guān)［8］。Lp（a）測(cè)量對(duì)于評(píng)估心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要，然而Lp（a）水平檢測(cè)受到Apo（a）大小異質(zhì)性的影響，并且臨床上Lp（a）水平的檢測(cè)率不高［9］。此外，目前尚無(wú)有效的特異性降低Lp（a）水平的藥物應(yīng)用于臨床［10］?；谏鲜隼碚?，Lp（a）引起了學(xué)者的廣泛關(guān)注，本文就Lp（a）的結(jié)構(gòu)、功能、遺傳學(xué)特性、檢測(cè)現(xiàn)狀、與心血管疾病的關(guān)系以及降Lp（a）治療新進(jìn)展進(jìn)行系統(tǒng)的總結(jié)與闡述。

1 本文文獻(xiàn)檢索策略

本文以“脂蛋白a”“血脂”“心血管疾病”為關(guān)鍵詞，檢索萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)，以“Lipoprotein（a）”或“Lp（a）”為關(guān)鍵詞檢索PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間設(shè)定為2019年1月—2024年2月。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合本文闡述主題的高質(zhì)量文獻(xiàn)，以及所選文獻(xiàn)中涉及的其他重要文獻(xiàn)；排除標(biāo)準(zhǔn)：與本文主題不相關(guān)以及文章內(nèi)容不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)奈墨I(xiàn)。最終納入104篇文獻(xiàn)進(jìn)行綜述。

2 Lp（a）概述

2.1 Lp（a）結(jié)構(gòu)

Lp（a）是一種特殊的血漿脂質(zhì)，由挪威醫(yī)生BERG［11］于1963年首次描述。Lp（a）由Apo（a）和包含載脂蛋白B-100（ApoB-100）的LDL類似顆粒按1∶1的比例組合而成，兩者之間通過(guò)二硫鍵連接，詳見(jiàn)圖1。Apo（a）由肝細(xì)胞合成并分泌，是一種高度多態(tài)性的親水性糖蛋白，大小與Lp（a）水平顯著相關(guān)［4］。Apo（a）包含被稱為Kringle的環(huán)狀蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，與纖溶酶原（PLG）氨基酸序列具有較高的同源性，但Apo（a）只有Kringle 4型和Kringle 5型兩種結(jié)構(gòu)域，而PLG有5種結(jié)構(gòu)域（KⅠ～KⅤ）。K Ⅳ具有10種類型，其中KⅣ-2存在由遺傳決定的重復(fù)數(shù)目變異，導(dǎo)致Apo（a）大小的多樣性。Apo（a）還連接有一段無(wú)功能的蛋白酶結(jié)構(gòu)域，因而無(wú)蛋白水解活性［10］。此外，Lp（a）與OxPL結(jié)合，賦予其促炎活性［12］。

2.2 Lp（a）功能

目前，Lp（a）的病理生理機(jī)制仍不十分清楚。Lp（a）顆粒的結(jié)構(gòu)組分表明，Lp（a）可能連接脂質(zhì)代謝和纖溶系統(tǒng)。Lp（a）可沉積在動(dòng)脈壁，激活血管單核巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)炎性細(xì)胞因子釋放和黏附因子表達(dá)，募集炎癥細(xì)胞；也可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增生，增加泡沫細(xì)胞形成；并能與成纖維細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)成分相互作用，共同促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展［5，13-15］。Lp（a）還可與多種血小板受體相互作用發(fā)揮效應(yīng)。Lp（a）水平較高的患者，更容易從抗血小板治療中獲益［16-17］。此外，一項(xiàng)基于載脂蛋白B（ApoB）的遺傳學(xué)分析顯示，Lp（a）的動(dòng)脈粥樣硬化性明顯大于LDL［18］。另有研究表明，Lp（a）是OxPL的優(yōu)先載體，Lp（a）的OxPL的促炎作用具有致動(dòng)脈粥樣硬化潛能［12］。OxPL與Lp（a）在動(dòng)脈和主動(dòng)脈瓣病變中共定位，并可通過(guò)促進(jìn)內(nèi)皮功能障礙、脂質(zhì)沉積、炎癥和成骨分化，參與動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成和主動(dòng)脈瓣鈣化［15］。機(jī)制研究表明，Lp（a）水平升高能夠使纖維蛋白凝塊滲透性降低、結(jié)構(gòu)改變、溶解時(shí)間延長(zhǎng)，從而抑制纖溶反應(yīng)［19-21］。然而，大型遺傳學(xué)研究表明，Lp（a）與靜脈血栓栓塞或血栓形成風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)［22-23］。

2.3 Lp（a）遺傳特性

Lp（a）水平在不同種族、不同地區(qū)以及不同個(gè)體之間存在巨大差異［24-26］。與其他脂蛋白不同，血漿Lp（a）水平受生活方式改變或降脂藥物的影響最小，主要由編碼Apo（a）的LPA基因決定。LPA基因坐落在人類第6號(hào)染色體上，能解釋gt;90% Lp（a）水平的變化［5］。LPA基因KⅣ-2段拷貝數(shù)目的可變性，是導(dǎo)致血漿中Lp（a）水平變異的重要原因，KⅣ-2拷貝數(shù)越多，Apo（a）蛋白異構(gòu)體越大，合成效率越低，因而血漿Lp（a）水平越低［27］。LPA基因KⅣ-2拷貝數(shù)與Lp（a）水平的負(fù)性相關(guān)關(guān)系已被多項(xiàng)研究證實(shí)［28-30］。除KⅣ-2拷貝數(shù)目外，多種功能性單核苷酸多態(tài)性（SNPs）變異與Lp（a）水平和心血管風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，SNPs和KⅣ-2拷貝數(shù)之間以及不同SNPs之間存在復(fù)雜的相互作用［27］。一項(xiàng)橫斷面研究結(jié)果表明，對(duì)高Lp（a）水平個(gè)體的一級(jí)親屬進(jìn)行級(jí)聯(lián)篩選，可識(shí)別其他ASCVD風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體，這進(jìn)一步支持Lp（a）水平受遺傳因素控制［31］。

2.4 Lp（a）檢測(cè)

血漿Lp（a）水平主要通過(guò)Apo（a）特異性免疫檢測(cè)法進(jìn)行檢測(cè)。然而，由于Apo（a）的大小特異性，可能導(dǎo)致Lp（a）水平被低估或高估。為了實(shí)現(xiàn)Lp（a）測(cè)量的準(zhǔn)確性和標(biāo)準(zhǔn)化，使用標(biāo)準(zhǔn)的國(guó)際參考試劑和5個(gè)獨(dú)立的Lp（a）范圍較大的標(biāo)準(zhǔn)品，可以減少Apo（a）大小對(duì)水平測(cè)定的影響［32］。Lp（a）檢測(cè)有兩種報(bào)告單位，mg/dL和nmol/L，鑒于單個(gè)Lp（a）組分的質(zhì)量差異，以nmol/L為單位的檢測(cè)方法被推薦［9］。此外，一種可絕對(duì)定量Apo（a）的靶向液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜（LC-MS/MS）檢測(cè)方法，可作為L(zhǎng)p（a）標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)定的候選參考方法［33］。

目前，臨床上很多醫(yī)院并未常規(guī)檢測(cè)血漿Lp（a）水平。有指南建議，應(yīng)在特定人群中測(cè)量Lp（a）水平［34］。而歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)共識(shí)聲明建議，成年人應(yīng)至少測(cè)量1次Lp（a）水平［35］。芬蘭一項(xiàng)青年心血管風(fēng)險(xiǎn)研究表明，青少年時(shí)期Lp（a）水平升高是中年發(fā)生ASCVD的危險(xiǎn)因素，表明在年輕人中測(cè)量Lp（a）有助于識(shí)別未來(lái)ASCVD風(fēng)險(xiǎn)較高的個(gè)體并提前干預(yù)［36］。綜合多項(xiàng)研究和指南，早期測(cè)量Lp（a）水平，可有助于心血管疾病的預(yù)防、風(fēng)險(xiǎn)分層和治療藥物選擇。

3 Lp（a）與心血管疾病的關(guān)聯(lián)

3.1 Lp（a）與冠心病

多項(xiàng)大型遺傳學(xué)研究以及觀察性隊(duì)列研究結(jié)果表明，血液中Lp（a）水平與包括冠心病在內(nèi)的ASCVD風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)［6-7，37-38］。且涉及多個(gè)種族的大型隊(duì)列研究顯示，無(wú)論基線是否存在ASCVD，Lp（a）均與ASCVD事件風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)［39］。另有多項(xiàng)研究表明，Lp（a）與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化體積、冠狀動(dòng)脈SYNTAX-Ⅰ評(píng)分和Gensini評(píng)分以及多支血管病變冠心病均有關(guān)，表明Lp（a）水平升高與冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重程度密切相關(guān)［8，40-41］。一項(xiàng)涉及7個(gè)種族的研究表明，較高的Lp（a）水平也與心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)［25］。此外，Lp（a）水平對(duì)冠心病的預(yù)后有重要影響。在穩(wěn)定型冠心病患者中，高Lp（a）水平可加速冠狀動(dòng)脈斑塊的進(jìn)展，從而影響患者的預(yù)后［42-43］。在心肌梗死患者中，高Lp（a）水平也可提高主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生率［44］。同時(shí)，多項(xiàng)流行病學(xué)研究表明，無(wú)論基線時(shí)是否存在ASCVD，Lp（a）水平升高均與MACE和冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［45-47］。關(guān)于患者糖代謝狀態(tài)對(duì)Lp（a）與冠心病預(yù)后之間相關(guān)性的影響，一項(xiàng)前瞻性研究表明，只有在同時(shí)患有糖尿病的心肌梗死患者中，Lp（a）才與MACE風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)［44］。而一項(xiàng)多中心研究表明，Lp（a）水平升高也會(huì)影響伴有輕度糖代謝受損的穩(wěn)定型冠狀動(dòng)脈疾病患者的預(yù)后［43］。兩項(xiàng)研究之間研究人群選擇不同以及糖代謝狀態(tài)分類不同，可能是造成兩項(xiàng)研究結(jié)論稍有差異的主要原因，有待后續(xù)研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

雖然有回顧性隊(duì)列研究未觀察到Lp（a）與死亡率增加的相關(guān)性［37］，但是來(lái)自中國(guó)的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，Lp（a）與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)和心血管疾病相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)［48］。一項(xiàng)薈萃分析進(jìn)一步證明，在普通人群和心血管疾病患者中，較高的Lp（a）水平均與較高的全因死亡率和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)［49］。此外，有研究表明，高水平和低水平的Lp（a）均與心肌梗死后總死亡率和心血管事件復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［50］。

綜上所述，Lp（a）與ASCVD、冠心病和心肌梗死的發(fā)病、冠狀動(dòng)脈狹窄嚴(yán)重程度、不良心血管預(yù)后以及全因死亡和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)均顯著相關(guān)。

另外，也有研究關(guān)注Lp（a）與超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）的交互作用。先前研究表明，Lp（a）相關(guān)的ASCVD風(fēng)險(xiǎn)僅在伴隨hs-CRP升高時(shí)被觀察到［51］。并且，在hs-CRP水平升高的冠心病患者中，高Lp（a）水平與較差預(yù)后的相關(guān)性更強(qiáng)［52］。而歐洲一項(xiàng)基線無(wú)相應(yīng)疾病的前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果表明，無(wú)論C反應(yīng)蛋白（CRP）水平如何，高水平Lp（a）均是ASCVD和心肌梗死的主要危險(xiǎn)因素［53］。最新研究表明，在無(wú)冠心病個(gè)體中，無(wú)論hs-CRP水平如何，Lp（a）均與冠心病事件顯著相關(guān)，而在基線時(shí)患有冠心病的個(gè)體中，Lp（a）僅在hs-CRP水平較高時(shí)與冠心病事件復(fù)發(fā)相關(guān)［54］。由此可見(jiàn)，hs-CRP是否影響Lp（a）與冠心病發(fā)病及預(yù)后之間的相關(guān)性，取決于基線時(shí)個(gè)體是否患有冠心病。

3.2 Lp（a）與缺血性卒中

來(lái)自中國(guó)的一項(xiàng)前瞻性社區(qū)隊(duì)列研究表示，Lp（a）水平升高加速頸動(dòng)脈斑塊進(jìn)展，并且導(dǎo)致斑塊易損，提示Lp（a）可能與缺血性卒中相關(guān)［55］。雖然有回顧性隊(duì)列研究未發(fā)現(xiàn)Lp（a）水平與缺血性卒中的關(guān)聯(lián)［37］，但也有多項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究證實(shí)Lp（a）是缺血性卒中的危險(xiǎn)因素［56-58］。此外，多中心隊(duì)列研究顯示，在有明顯動(dòng)脈硬化疾病的高加索人群中，Lp（a）升高與腦血管事件復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)［59］。綜上所述，多項(xiàng)研究證實(shí)Lp（a）水平升高與缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后顯著相關(guān)。

3.3 Lp（a）與外周動(dòng)脈疾?。≒AD）

有回顧性隊(duì)列研究未觀察到Lp（a）與PAD之間的關(guān)聯(lián)［37］。而在哥本哈根普通人群研究中，高Lp（a）水平增加PAD和主要不良肢體事件（MALE）的風(fēng)險(xiǎn)［60］。另一隊(duì)列研究也表明，無(wú)論基線hs-CRP水平如何，較高水平的Lp（a）與PAD相關(guān)［47］。此外，在接受血運(yùn)重建術(shù)治療的PAD患者中，Lp（a）水平升高與MACE和MALE獨(dú)立相關(guān)，獨(dú)立于低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平和他汀類藥物的使用［61］。由此可見(jiàn)，Lp（a）水平升高顯著增加PAD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)以及PAD患者的不良事件風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所示，Lp（a）與ASCVD（包括冠心病、心肌梗死、缺血性卒中、PAD等）發(fā)病及預(yù)后顯著相關(guān)，詳見(jiàn)表1。

3.4 Lp（a）與主動(dòng)脈瓣狹窄

多項(xiàng)研究證實(shí)，Lp（a）與主動(dòng)脈瓣狹窄顯著相關(guān)［38，53］。關(guān)于主動(dòng)脈瓣狹窄患者的鈣化風(fēng)險(xiǎn)，有研究發(fā)現(xiàn)，Lp（a）對(duì)輕至中度主動(dòng)脈瓣狹窄患者的鈣化活動(dòng)無(wú)重大影響［62］，也有研究表明，在主動(dòng)脈瓣狹窄患者中，Lp（a）和OxPL驅(qū)動(dòng)瓣膜鈣化和疾病進(jìn)展［63］。先前有研究表明，Lp（a）與主動(dòng)脈瓣鈣化的發(fā)生有關(guān)，但與進(jìn)展無(wú)關(guān)［64］。而一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果表明，Lp（a）水平與主動(dòng)脈瓣鈣化和狹窄發(fā)病、進(jìn)展以及不良預(yù)后相關(guān)［65］。綜上所述，Lp（a）與主動(dòng)脈瓣狹窄顯著相關(guān)，詳見(jiàn)表2；而Lp（a）是否影響主動(dòng)脈瓣狹窄患者的鈣化風(fēng)險(xiǎn)以及主動(dòng)脈瓣鈣化的進(jìn)展，目前尚有爭(zhēng)議，需要進(jìn)一步研究予以明確。

3.5 Lp（a）與其他心血管疾病

關(guān)于Lp（a）與心房顫動(dòng)的關(guān)聯(lián)，目前研究中存在相反的結(jié)論。有研究表明，較高水平的Lp（a）與較低的心房顫動(dòng)發(fā)病率相關(guān)［66-67］。而一項(xiàng)大型孟德?tīng)栯S機(jī)化研究表明，Lp（a）在心房顫動(dòng)的發(fā)展中是一個(gè)潛在的因果遞質(zhì)，并且這種效應(yīng)部分獨(dú)立于其通過(guò)對(duì)ASCVD的已知影響而影響心房顫動(dòng)，這表示Lp（a）的作用延伸到整個(gè)心肌組織［68］。同時(shí)，Lp（a）水平升高可增加心肌纖維化、心肌瘢痕和左房重構(gòu)發(fā)生率，同樣暗示Lp（a）可能影響心肌組織［69］。Lp（a）與心房顫動(dòng)的關(guān)聯(lián)以及Lp（a）對(duì)心肌組織的影響，值得深入探索。

目前沒(méi)有發(fā)現(xiàn)低Lp（a）水平是有害的［70］。但有研究表明，極低Lp（a）水平增加2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而將Lp（a）水平最高的20%個(gè)體的Lp（a）水平降至人群中位數(shù)，不增加2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［29］。

4 降Lp（a）治療進(jìn)展

孟德?tīng)栯S機(jī)化分析顯示，降低Lp（a）水平可以降低冠心病風(fēng)險(xiǎn)［71］。一項(xiàng)基于人群的研究顯示，在二級(jí)預(yù)防中，短期內(nèi)將Lp（a）水平降低50 mg/dL，可使心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)降低20%［72］。常規(guī)用于降脂治療的他汀類藥物明顯升高血漿Lp（a）水平［73］。一項(xiàng)薈萃分析顯示，在冠心病高?；颊咧校c安慰劑相比，他汀類藥物對(duì)Lp（a）相關(guān)的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有影響［74］。因而，在Lp（a）較高的患者中，可使用他汀類藥物進(jìn)一步降低LDL-C相關(guān)的心血管風(fēng)險(xiǎn)［75］。然而，目前還沒(méi)有直接針對(duì)Lp（a）的藥物治療可用于臨床，下面將詳細(xì)介紹可降低Lp（a）水平的藥物和治療方法，以及其治療地位。

4.1 一般不用于臨床的可降低Lp（a）的藥物

一項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析顯示，緩釋煙酸治療可使受試者Lp（a）水平平均降低23%［76］。此外，雌激素替代治療和雌激素受體調(diào)節(jié)劑他莫昔芬也可降低Lp（a）水平［77-78］。然而，由于以上療法有一定的不良反應(yīng)，且對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)的影響不明確，一般不用于臨床降低Lp（a）水平［75］。

4.2 臨床上可輕中度降低Lp（a）的藥物

4.2.1 前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶Kexin-9（PCSK9）抑制劑：已被用于降脂治療的PCSK9抑制劑可降低LDL-C和Lp（a）水平［79-80］。

在他汀類藥物治療的患者中，PCSK9抑制劑Alirocumab通過(guò)加速Lp（a）顆粒分解代謝來(lái)降低血漿Lp（a）水平［81］。而在他汀類藥物治療的Apo（a）水平非常高的患者中，Alirocumab通過(guò)增加清除率和降低產(chǎn)率雙重作用來(lái)降低血漿Lp（a）水平［80］。此外，Apo（a）水平與PCSK9抑制劑誘導(dǎo)的Lp（a）的相對(duì)降低呈正相關(guān)［82］。一項(xiàng)3期臨床研究結(jié)果顯示，Alirocumab可通過(guò)降低Lp（a）水平，從而降低急性冠脈綜合征（ACS）后MACE風(fēng)險(xiǎn)，并且不依賴于降低LDL-C［79，83］。在基線時(shí)Lp（a）升高的患者中，從Alirocumab治療降低風(fēng)險(xiǎn)中獲益更大［84］。并且，基線高水平Lp（a）患者相較于安慰劑組，Alirocumab增加2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［85］。Alirocumab還可降低PAD事件風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在高Lp（a）患者中［86］。

一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明，另一種PCSK9抑制劑Evolocumab可顯著降低Lp（a）水平，并降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，并且基線Lp（a）水平較高的患者從中獲益更大［87］。此外，抑制PCSK9可通過(guò)降低Lp（a）水平顯著降低靜脈血栓栓塞（VTE）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［88］。

4.2.2 依折麥布：薈萃分析結(jié)果表明，與安慰劑相比，依折麥布可降低原發(fā)性高膽固醇血癥患者的Lp（a）水平，但降低幅度較小，需要進(jìn)一步探索依折麥布與其他藥物聯(lián)用的效果［89］。

4.2.3 膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CETP）抑制劑：CETP抑制劑能夠升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平、降低LDL-C水平，進(jìn)一步降低ASCVD患者的不良事件風(fēng)險(xiǎn)［90］。臨床試驗(yàn)證實(shí)，在輕度高膽固醇血癥患者中，CETP抑制劑Anacetrapib也可通過(guò)減少Lp（a）生成來(lái)降低Lp（a）水平［91］。此外，CETP抑制劑Evacetrapib單獨(dú)或聯(lián)用他汀類藥物均可降低Lp（a）水平，對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)的影響需要進(jìn)一步研究證實(shí)［92］。

4.3 新興藥物

目前有幾種小核酸藥物和小分子藥物正在臨床試驗(yàn)過(guò)程中，有望成為降低Lp（a）的新興藥物。

4.3.1 小干擾核糖核酸（siRNA）：Olpasiran是一種合成的雙鏈的N-乙酰半乳糖胺偶聯(lián)的siRNA，可直接抑制肝細(xì)胞中LPA信使核糖核酸（mRNA）的翻譯。1期劑量遞增臨床試驗(yàn)驗(yàn)證了Olpasiran的安全性和耐受性，并證實(shí)了肝細(xì)胞靶向siRNA可以在Lp（a）水平升高的個(gè)體中有效降低Lp（a）水平［93］。隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)證明，Olpasiran治療可顯著降低ASCVD患者的Lp（a）水平，目前Olpasiran正在進(jìn)行3期臨床試驗(yàn)［94］。

SLN360是一種靶向肝臟Apo（a）合成的siRNA，可誘導(dǎo)食蟹猴血清Lp（a）水平持續(xù)降低［95］。在1期臨床試驗(yàn)中，SLN360耐受性良好，并且在Lp（a）水平升高且無(wú)已知心血管疾病的參與者中，可劑量依賴性降低Lp（a）水平［96］。Lepodisiran也是一種siRNA，抑制Apo（a）的肝臟合成，隨機(jī)單次遞增劑量試驗(yàn)表明，Lepodisiran耐受性良好，并可劑量依賴性降低血清Lp（a）水平［97］。

4.3.2 反義寡核苷酸（ASO）：Pelacarsen是一種N-乙酰半乳糖胺偶聯(lián)的ASO藥物，可抑制Apo（a）的mRNA合成［10］。1期和2期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、劑量范圍臨床試驗(yàn)表明，Pelacarsen未偶聯(lián)的前體能以劑量依賴的方式降低Lp（a）水平，并且無(wú)明顯不良反應(yīng)［98-100］。Pelacarsen可顯著降低直接Lp（a）膽固醇［Lp（a）-C］，并具有輕至中度降低經(jīng)校正的LDL-C的作用［101］。目前，一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)正在測(cè)試Pelacarsen對(duì)心血管疾病患者M(jìn)ACE的影響［10］。

一項(xiàng)薈萃分析顯示，盡管Mipomersen對(duì)血脂有良好的影響，但由于停藥風(fēng)險(xiǎn)增加、注射部位反應(yīng)、肝脂肪變性、肝酶升高和流感樣癥狀風(fēng)險(xiǎn)增加等不良反應(yīng)，研究被中斷［102］。

4.3.3 小分子藥物：Muvalaplin是一種口服小分子藥物，通過(guò)阻斷Apo（a）和ApoB-100相互作用來(lái)抑制Lp（a）的形成，同時(shí)避免與同源蛋白纖溶酶原相互作用。1期隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)證明，Muvalaplin耐受性良好，并可明顯降低Lp（a）水平［103］。

4.4 脂蛋白單采術(shù)

脂蛋白單采術(shù)可安全有效地降低血漿Lp（a）水平，并可顯著降低ASCVD風(fēng)險(xiǎn)。然而，由于脂蛋白單采術(shù)操作難度大、對(duì)設(shè)備和人員要求高且為有創(chuàng)操作，需要醫(yī)患雙方共同評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)收益并決策［104］。

5 總結(jié)與展望

多項(xiàng)流行病學(xué)研究和遺傳學(xué)研究證據(jù)證實(shí)，Lp（a）與ASCVD發(fā)病和MACE風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。然而，臨床上廣泛用于降脂的他汀類藥物，不僅不會(huì)降低Lp（a）水平，反而會(huì)升高血漿Lp（a）水平。作為新興降脂藥物，PCSK9抑制劑也可降低Lp（a）水平，從而進(jìn)一步降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，有幾種siRNA和ASO藥物正處在臨床試驗(yàn)階段，試驗(yàn)證明可降低Lp（a）水平和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。但是目前的藥物臨床試驗(yàn)主要針對(duì)已患有心血管疾病的患者，未涉及一般人群，因而有必要在未患有心血管疾病的普通人群中，通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證藥物降低Lp（a）水平是否有助于ASCVD的一級(jí)預(yù)防。此外，目前關(guān)于Lp（a）的系列研究主要在歐美人群中進(jìn)行，鑒于Lp（a）水平的種族特異性，在其他人群中進(jìn)行Lp（a）相關(guān)研究很有必要。在我國(guó)漢族人群中系統(tǒng)進(jìn)行Lp（a）的遺傳學(xué)研究和疾病關(guān)聯(lián)研究，將有助于指導(dǎo)國(guó)人的血脂管理。

作者貢獻(xiàn)：李婕負(fù)責(zé)文章構(gòu)思設(shè)計(jì)、文獻(xiàn)檢索、論文撰寫(xiě)以及表格整理；丁虎負(fù)責(zé)文章構(gòu)思設(shè)計(jì)、論文修訂、質(zhì)量控制及審核。

本文無(wú)利益沖突。

李婕：https：//orcid.org/0009-0005-4944-0984

丁虎：https：//orcid.org/0000-0002-1814-1552

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（收稿日期：2024-05-25；修回日期：2024-06-29）

（本文編輯：康艷輝）