【摘要】 Beckwith-Wiedemann綜合征（BWS）是一種生長(zhǎng)障礙，BWS與BWS關(guān)鍵區(qū)印跡基因的異常表達(dá)有關(guān)，被認(rèn)為是一種臨床譜，其中受影響的個(gè)體可能具有許多或只有1～2個(gè)典型的臨床特征。出生后新生兒查體尤為重要，有利于該疾病的早診早治。本文報(bào)道了1例以舌大為首發(fā)癥狀的新生兒，住院期間出現(xiàn)低血糖，后期隨訪有臍疝，基因檢測(cè)結(jié)果提示其攜帶的c.235Tgt;C（p.Trp79Arg）變異為細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑1C（CDKN1C）基因編碼區(qū)錯(cuò)義變異，CDKN1C基因235位核苷酸發(fā)生T→C轉(zhuǎn)換，即位于第79個(gè)氨基酸發(fā)生錯(cuò)義突變，導(dǎo)致色氨酸突變?yōu)榫彼?，結(jié)合患兒的臨床特點(diǎn)與基因檢測(cè)結(jié)果，確診為BWS。本病例報(bào)告和相關(guān)遺傳學(xué)研究進(jìn)展旨在提高對(duì)BWS綜合征臨床診療的認(rèn)識(shí)，避免誤診以及漏診的發(fā)生。

【關(guān)鍵詞】 Beckwith-Wiedemann綜合征；細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑1C；舌大；病例報(bào)告

【中圖分類號(hào)】 R 596.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 D DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0144

A Case Report of Neonatal Beckwith-Wiedemann Syndrome and Literature Review

ZENG Liuyu1，2，YANG Xiufang1，2*

1.Guangdong Medical University，Zhanjiang 524023，China

2.Department of Neonatology，Zhongshan People's Hospital，Zhongshan 528403，China

*Corresponding author：YANG Xiufang，Chief physician；E-mail：yxf8787@163.com

【Abstract】 Beckwith-Wiedemann syndrome（BWS）is a growth disorder in which BWS is associated with aberrant expression of genes imprinted in the critical region of BWS and is considered a clinical spectrum in which affected individuals may have many or only one or two typical clinical features. Postnatal neonatal screening is particularly important to facilitate early diagnosis and treatment of this disorder. In this paper，we report a case of a neonate with a large tongue as the first symptom，hypoglycemia during hospitalization，and umbilical hernia in the late follow-up，and genetic testing results suggesting that he carried a c.235Tgt;C（p.Trp79Arg）variant as a missense variant in the coding region of the cyclin dependent kinase inhibitor 1C（CDKN1C）gene，and that a T→C transition in nucleotides at position 235 of the CDKN1C gene，i.e.，a missense mutation in the amino acid located in amino acid 79. This resulted in the mutation of tryptophan to arginine. Combining the clinical features of the child with the genetic test results，the diagnosis of BWS was confirmed. The purpose of this case report and the related genetic research progress is to improve the understanding of the clinical diagnosis and treatment of BWS，and to avoid misdiagnosis and under-diagnosis.

【Key words】 Beckwith-Wiedemann syndrome；Cyclin dependent kinase inhibitor 1C；Hyperglossia；Case reports

Beckwith-Wiedemann綜合征（BWS）是一種源于印跡基因表達(dá)紊亂、生長(zhǎng)調(diào)節(jié)和腫瘤發(fā)生出現(xiàn)異常的多基因遺傳病，BWS特征多樣，包括巨大舌、半增生、臍膨出、新生兒低血糖、巨大兒、胚胎性腫瘤（如腎母細(xì)胞瘤、肝母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤和橫紋肌肉瘤）、內(nèi)臟腫大、腎上腺皮質(zhì)巨細(xì)胞癥、腎臟異常（如髓質(zhì)發(fā)育不良、腎鈣質(zhì)沉著癥和髓質(zhì)海綿腎）和耳褶皺/后螺旋狀耳窩［1］，是一種表型可變和基因異質(zhì)性的過(guò)度生長(zhǎng)綜合征，高達(dá)90%的患者是由位于11p15染色體上的生長(zhǎng)調(diào)節(jié)基因的改變引起的［2-3］。BWS與染色體11p15.5上2個(gè)印跡結(jié)構(gòu)域（也稱為BWS臨界區(qū)）基因轉(zhuǎn)錄的異常調(diào)控有關(guān)。BWS關(guān)鍵區(qū)域包括兩個(gè)結(jié)構(gòu)域：印跡中心1（IC1）調(diào)控結(jié)構(gòu)域1中IGF2和H19的表達(dá)；印跡中心2（IC2）調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域2中細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑1C（CDKN1C）、KCNQ10T1和KCNQ1的表達(dá)。BWS患者的具體臨床結(jié)果均不能根據(jù)分子改變精確預(yù)測(cè)。本研究對(duì)國(guó)內(nèi)1例存在舌大的患兒采用全外顯基因測(cè)序方法，確認(rèn)存在CDKN1C基因突變所導(dǎo)致的BWS，并對(duì)其隨訪情況、臨床特點(diǎn)、基因定位以及機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，希望能為臨床醫(yī)生對(duì)該疾病深入的研究提供依據(jù)。

1 病例簡(jiǎn)介

患兒，女，母親孕產(chǎn)史妊1產(chǎn)1，胎齡34+2周，于2021-12-04于廣東省中山市人民醫(yī)院新生兒科順產(chǎn)出生，患兒母親孕產(chǎn)檢情況不詳，父母體健，無(wú)遺傳病家族史。Apgar評(píng)分1 min評(píng)分10分，5 min評(píng)分9分，10 min評(píng)分9分。入院3 h前突發(fā)出現(xiàn)氣促加重，伴呻吟樣呼吸、口吐白沫，口唇、面色、四肢末端發(fā)紺，血氧飽和度下降。體格檢查：體質(zhì)量2 670 g，身長(zhǎng)46 cm，頭圍31 cm，意識(shí)清，反應(yīng)一般。呼吸促，全身紅潤(rùn)，無(wú)發(fā)紺，前囟平軟，舌大，伸舌，三凹征（+），雙肺呼吸音粗，可聞及散在痰鳴音。心音有力，律齊，胸骨左緣未聞及明顯雜音。腹軟，肝脾不大，腸鳴音正常，4次/min。原始反射未引出，神經(jīng)系統(tǒng)查體無(wú)特殊。肢端稍涼，毛細(xì)血管再充盈時(shí)間3 s。本院完善心臟彩超示右房室瓣關(guān)閉不全（輕度），動(dòng)脈導(dǎo)管未閉，房間隔中段分流，房間隔缺損與卵圓孔未閉鑒別。肝膽胰脾彩超示膽囊未顯示。肝、脾未見(jiàn)明顯異常。胰腺顯示不清。入院第1天出現(xiàn)血糖偏低（2.3 mmol/L），經(jīng)母乳喂養(yǎng)、靜脈補(bǔ)充葡萄糖后血糖恢復(fù)正常。生后混合喂養(yǎng)，吮奶及喂養(yǎng)無(wú)異常。患兒生后第25天經(jīng)家屬同意予以抽取其靜脈血行全外顯子檢測(cè)，結(jié)果顯示患兒在CDKN1C基因編碼區(qū)攜帶一錯(cuò)義變異NM_000076.2：c.235Tgt;C（p.Trp189Arg）（MIM：614732）雜合突變，經(jīng)Sanger測(cè)序驗(yàn)證，該變異未在患兒父母外周血樣本中檢出，提示為新發(fā)變異。結(jié)合患兒特殊面容，考慮BWS可能，取患兒外周血應(yīng)用全外顯子組測(cè)序技術(shù)結(jié)果顯示受檢者攜帶的11號(hào)染色體CDKN1C基因上的錯(cuò)義變異。出院后隨訪，監(jiān)測(cè)其1月齡時(shí)體質(zhì)量及頭圍低于同齡、同性別第10百分位，隨訪第3、6、8、12、24月齡體質(zhì)量、身長(zhǎng)、頭圍均位于同年齡、同性別第10～90百分位。1月6日齡體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)有臍疝1.0 cm×1.0 cm×0.5 cm、額部血管瘤、視網(wǎng)膜病。6月齡時(shí)查血紅蛋白125 g/L（參考范圍：118～156 g/L），1歲6月齡時(shí)查血紅蛋白示115 g/L，查缺鐵四項(xiàng)示缺鐵性貧血。8月22日齡時(shí)體檢發(fā)現(xiàn)大運(yùn)動(dòng)落后，后期隨訪過(guò)程中大運(yùn)動(dòng)能力明顯好轉(zhuǎn)，未見(jiàn)異常。1歲4～5月齡有反復(fù)呼吸道感染，曾發(fā)展至重癥肺炎。隨訪期間語(yǔ)言發(fā)育無(wú)異常，無(wú)喂養(yǎng)困難，目前隨訪至24月齡未發(fā)現(xiàn)腫瘤生長(zhǎng)。

2 討論

BWS是一種生長(zhǎng)障礙，被認(rèn)為是一種臨床譜，其中受影響的個(gè)體可能具有較多或只有1～2個(gè)典型的臨床特征，以臍膨出、巨大舌和身體的一側(cè)生長(zhǎng)過(guò)剩為主要表現(xiàn)，臨床上還可見(jiàn)短暫性低血糖、面部鮮紅斑痣、內(nèi)臟肥大、腫瘤等其他表現(xiàn)，報(bào)道的患病率為1∶10 000～1∶3 700［4］，考慮存在未確診且表型較輕的個(gè)體，臨床可能低估了該病的患病率。BWS與BWS關(guān)鍵區(qū)印跡基因的異常表達(dá)有關(guān)。BWS與染色體11p15.5上2個(gè)印跡結(jié)構(gòu)域基因轉(zhuǎn)錄的異常調(diào)控有關(guān)。本案所報(bào)道的患兒生后發(fā)現(xiàn)舌大、住院期間出現(xiàn)低血糖、后期隨訪有臍疝為主要臨床表現(xiàn)，基因檢測(cè)結(jié)果提示CDKN1C基因編碼區(qū)出現(xiàn)雜合錯(cuò)義變異，后續(xù)隨訪至2歲期間未發(fā)現(xiàn)偏側(cè)過(guò)度生長(zhǎng)、腫瘤、腎臟相關(guān)問(wèn)題等其他特征。

2.1 臨床主要特征

2.1.1 產(chǎn)前和圍生期：羊水過(guò)多、早產(chǎn)和巨大胎兒BWS的發(fā)生率可高達(dá)50%。其他常見(jiàn)的特征包括長(zhǎng)臍帶和增大的胎盤，患兒胎盤平均重量幾乎是正常胎齡胎兒胎盤的兩倍。據(jù)報(bào)道，部分嬰兒的胎盤間充質(zhì)發(fā)育不良隨后被發(fā)現(xiàn)具有BWS的特征［5］。BWS嬰兒的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加主要是由于早產(chǎn)、大舌語(yǔ)缺失、低血糖和少數(shù)心肌病的并發(fā)癥［1］。

2.1.2 半增生：也被稱為偏側(cè)過(guò)度生長(zhǎng)、半肥厚、不對(duì)稱過(guò)度生長(zhǎng)或節(jié)段性過(guò)度生長(zhǎng)，通常可以在出生時(shí)被發(fā)現(xiàn)，但隨著患兒的成長(zhǎng)，這種表現(xiàn)可能會(huì)變得明顯。半增生可能影響身體的部分區(qū)域或特定的器官和組織。半增生癥的典型特征是肌肉組織過(guò)度生長(zhǎng)，導(dǎo)致體積差異，但也可能與骨骼過(guò)度生長(zhǎng)有關(guān)。當(dāng)幾個(gè)身體節(jié)段受累時(shí)，半增生可能局限于身體的一側(cè)或累及對(duì)側(cè)。不對(duì)稱生長(zhǎng)可以在整個(gè)童年時(shí)期保持相對(duì)穩(wěn)定，然而也有觀察到進(jìn)行性不對(duì)稱生長(zhǎng)可能與特定組織中的鑲嵌現(xiàn)象（即11p15.5基因改變的細(xì)胞百分比）有關(guān)。

2.1.3 顱面特征：約90%的舌大通常在出生時(shí)出現(xiàn)，但出生后也可逐步出現(xiàn)舌大［6］。舌大通常包括舌頭在長(zhǎng)度、寬度和/或厚度的增加。當(dāng)評(píng)估舌大時(shí)，確保舌組織本身擴(kuò)大是很重要的，張力不足也會(huì)導(dǎo)致舌頭變大，舌頭不能保留在口腔。舌大偶爾會(huì)阻礙新生兒的呼吸，患兒可能需要呼吸支持、舌頭縮小術(shù)，在某些情況下需行氣管切開(kāi)術(shù)。舌大也可能干擾新生兒和嬰兒的喂養(yǎng)。此外，口腔的生長(zhǎng)可能最終會(huì)適應(yīng)舌頭的增大。腭裂在受影響個(gè)體中是一種罕見(jiàn)的表現(xiàn)?；純憾坎∽兛赡苁菃蝹?cè)或雙側(cè)，耳垂褶皺通常在耳垂的前部，成年后出現(xiàn)的耳垂褶皺不被認(rèn)為是BWS的特征。BWS顱面特征可能包括眶下皺褶、臉中部后縮、上唇朱紅色薄、下頜突出，在兒童時(shí)期可能變得更加明顯。

2.1.4 內(nèi)分泌異常：約50%的BWS嬰兒會(huì)發(fā)生低血糖［7］。大部分的低血糖發(fā)作是輕微和短暫的，在72 h或更短時(shí)間內(nèi)消退。但由于高胰島素血癥，低血糖可持續(xù)72 h以上。在出生后的第1個(gè)月偶爾會(huì)觀察到延遲性低血糖發(fā)作?；純阂部杉谞钕俟δ軠p退，但并不常見(jiàn)。

2.1.5 前腹壁缺損：常見(jiàn)臍膨出、臍疝和腹直肌移位。

2.1.6 腫瘤形成：BWS患兒發(fā)生多種腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其是腎母細(xì)胞瘤和肝母細(xì)胞瘤，其他腫瘤也可能被發(fā)現(xiàn)［8］。Wilms腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加集中在7歲以前［9］。然而，在年齡gt;7歲的BWS患兒中也有Wilms腫瘤的報(bào)道［10］。發(fā)生肝母細(xì)胞瘤的風(fēng)險(xiǎn)集中在3～4歲［11］。BWS患兒發(fā)生特定腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)與潛在的分子機(jī)制和某些表型特征（如半增生、腎肥大）相關(guān)［12-16］。

2.1.7 其他腎臟問(wèn)題：惡性腫瘤以外的腎臟異常包括髓質(zhì)發(fā)育不良、重復(fù)收集系統(tǒng)、腎鈣質(zhì)沉著癥、髓質(zhì)海綿腎、囊性改變和憩室［17］。即使沒(méi)有腎臟異常，BWS患兒也可出現(xiàn)高尿鈣癥。一項(xiàng)研究表明，在18例BWS患者中，22%有高鈣尿癥（一般人群為7%～10%），11%有腎鈣質(zhì)沉著癥（一般人群為7%～10%）［18］。

2.1.8 認(rèn)知和行為發(fā)育：除非有染色體異常、腦畸形、缺氧史或嚴(yán)重的未經(jīng)治療的低血糖，BWS患兒的認(rèn)知和神經(jīng)行為發(fā)育通常正常。此外，部分BWS患兒有語(yǔ)言理解問(wèn)題和/或大肌肉運(yùn)動(dòng)發(fā)展問(wèn)題［19］，需要進(jìn)一步的研究，包括縱向神經(jīng)發(fā)育評(píng)估和類似問(wèn)題的家族史回顧，以準(zhǔn)確評(píng)估BWS患兒的神經(jīng)行為和認(rèn)知發(fā)展是否受到影響。

2.1.9 心血管疾?。涸诜肿訖z測(cè)之前，約有20%的受影響個(gè)體報(bào)告心臟腫大，如果在嬰兒期進(jìn)行胸部X線檢查，可能會(huì)發(fā)現(xiàn)心臟腫大，但通常無(wú)需治療即可消退。心肌病有報(bào)道，但很少見(jiàn)。

2.1.10 聽(tīng)力損失：BWS患者的聽(tīng)力損失報(bào)道較少，可能是感覺(jué)神經(jīng)性或鐙骨固定引起的傳導(dǎo)性聽(tīng)力損失［20--21］。

2.1.11 血液：偶爾可觀察到新生兒紅細(xì)胞增多癥，但通常不需要治療，是自限性的［1］。

2.1.12 皮膚：BWS患兒中可見(jiàn)皮膚和肝臟等腹腔內(nèi)器官的血管瘤［1］。

2.1.13 成年：成年后患兒癥狀通常好轉(zhuǎn)。然而，老年人可能會(huì)出現(xiàn)健康問(wèn)題，例如腎髓質(zhì)發(fā)育不良、尿石癥、男性生育能力低下，這些問(wèn)題通常源于兒童期，如無(wú)精子癥可能是由于隱睪手術(shù)矯治晚期引起的［22］。此外，良性腫瘤（乳腺纖維上皮瘤、無(wú)功能性腎上腺腺瘤、肝血管瘤、子宮肌瘤）和惡性腫瘤（早期 T 細(xì)胞前體 急性淋巴細(xì)胞白血病、管腔內(nèi)生殖細(xì)胞瘤、睪丸 Sertoli 細(xì)胞瘤）和在幼兒期以外診斷出的惡性腫瘤，在一項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)了在幼兒期以外（即7～8歲以后）診斷出的腫瘤，其中包括一例22歲的肝母細(xì)胞瘤病例與兒科表現(xiàn)一樣，BWS的成人健康問(wèn)題可能與特定的分子亞型有關(guān)，但還需要進(jìn)一步研究［22］。

2.2 基因定位

在BWS患者中觀察到的分子變化包括11p15.5染色體的遺傳和/或表觀遺傳改變［23-24］。表觀遺傳改變包括兩個(gè)印跡中心（IC1，IC2）中至少一個(gè)中心的DNA甲基化或組蛋白修飾的改變［24-26］。IC1與基因H19（一種功能未知的非編碼RNA）和胰島素樣生長(zhǎng)因子2（IGF2）相關(guān)。IC2與kcnq10t1的5'區(qū)域重疊，kcnq10t1是KCNQ1基因內(nèi)含子10中的一種非編碼RNA［27］。在這個(gè)區(qū)域還有其他一些與BWS有關(guān)的印跡基因，包括CDKN1C基因。在人類中，11p15.5染色體上母體IC2的甲基化缺失已被證明與CDKN1C表達(dá)減少有關(guān)，從而解釋了此類BWS病例的病理生理學(xué)［28］。

2.3 突變基因分析

CDKN1C包含3個(gè)外顯子和2個(gè)富含gc的內(nèi)含子，分別為535 bp和83 bp。選擇性剪接導(dǎo)致了翻譯起始的異質(zhì)性。CDKN1C蛋白有316個(gè)氨基酸，在心臟、大腦、肺、骨骼肌、腎臟、胰腺和睪丸中表達(dá)。該蛋白由3個(gè)結(jié)構(gòu)不同的結(jié)構(gòu)域組成：N端結(jié)構(gòu)域（aa 1-110）與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑p21Cip1和p27Kip1非常相似，并且已被證明是抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶所必需的；一個(gè)中心高度多態(tài)的六核苷酸重復(fù)序列，編碼脯氨酸-丙氨酸系列重復(fù)序列，papa重復(fù)序列（aa 156-213）；一個(gè)高度保守的c端區(qū)域（QT結(jié)構(gòu)域），與p27Kip1具有同源性。

據(jù)報(bào)道，在明顯孤立的半發(fā)育不全（側(cè)向過(guò)度生長(zhǎng)）患者中，存在11p15的分子改變，包括IC2的甲基化缺失、IC1的甲基化獲得［29］，以及11p15父系單親斷裂［30］。印跡基因的異常表達(dá)可由導(dǎo)致11p15.5甲基化模式異常的表觀遺傳或基因組改變、11p15.5染色體拷貝數(shù)變異或雜合母系遺傳CDKN1C致病變異引起。CDKN1C編碼p57KIP2蛋白，p57KIP2是周期蛋白依賴性激酶抑制劑家族的一員，可負(fù)性調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖，該基因既是推定的腫瘤抑制基因，也是胎兒生長(zhǎng)的潛在負(fù)調(diào)節(jié)因子。這兩種功能以及該基因在母體中的優(yōu)先表達(dá)（父系等位基因轉(zhuǎn)錄的不完全抑制）均支持該基因在 BWS 中的因果作用。據(jù)報(bào)道，大約5%患者存在該基因的致病性變異。CDKN1C致病性變異更常見(jiàn)于臍膨出、腭裂和陽(yáng)性家族史的個(gè)體。然而，目前并不是所有的BWS垂直傳播病例可歸因于CDKN1C的致病變異［31］。

IC1和IC2控制大染色體結(jié)構(gòu)域的基因表達(dá)，IC1是染色體11p15.5上的端粒印跡中心，位于H19啟動(dòng)子的上游，調(diào)節(jié)H19和IGF2的表達(dá)。IC1也可稱為ICR1、DMR1或H19DMR，通常在父源性等位基因上甲基化，而在母源性等位基因上未甲基化。IC2是著絲粒印記中心，調(diào)節(jié)多種基因的表達(dá)，包括kcnq10t1、KCNQ1和CDKN1C，其也可以被稱為ICR2、DMR2或KvDMR1，通常在母系遺傳的等位基因上甲基化，而在父系遺傳的等位基因上未甲基化。Domain1是端粒，包含印跡基因H19和IGF2。H19和IGF2是相互表達(dá)的印跡基因，H19由母系衍生的等位基因表達(dá)，IGF2由父系衍生的等位基因表達(dá)，該結(jié)構(gòu)域的表達(dá)受IC1調(diào)控。IC1通常在父源性等位基因上甲基化，而在母源性等位基因上未甲基化。轉(zhuǎn)錄調(diào)控是通過(guò)將鋅指絕緣體蛋白CTCF與IC1內(nèi)的一致序列結(jié)合來(lái)完成的。CTCF僅結(jié)合未甲基化序列（母體衍生的等位基因），并干擾與IGF2啟動(dòng)子相互作用的下游增強(qiáng)子。Domain2包含印跡基因CDKN1C、KCNQ1和kcnq10t1，由IC2控制。IC2位于KCNQ1的內(nèi)含子10上。IC2包含kcnq10t1的啟動(dòng)子，kcnq10t1是一種具有調(diào)控功能的非編碼RNA，雖然該區(qū)域的確切調(diào)控尚不清楚，但已知母系遺傳染色體上IC2甲基化的缺失會(huì)導(dǎo)致正常父系遺傳的雙等位基因表達(dá)KCNQ1OT1表示；此外，研究表明患有BWS和母源染色體上IC2甲基化缺失的個(gè)體會(huì)降低CDKN1C的表達(dá)［32］。

2.4 突變基因致病機(jī)制的研究

BWS的遺傳復(fù)雜性目前可以用不止一個(gè)印記基因的功能參與來(lái)解釋。有研究證實(shí)了這一點(diǎn)，這些研究表明，BWS患者之間的表型差異可能定義了突變亞組［33］。外凸癥常見(jiàn)于p57KIP2（CDKN1C）突變患者，而不見(jiàn)于雙等位基因IGF2患者。然而，攜帶p57KIP2（CDKN1C）突變的患者不會(huì)出現(xiàn)兒童腫瘤，這些更常與IGF2和/或H19的印記丟失相關(guān)。此外，LIT1印記丟失（kcnq10t1/KvLQT1-AS）患者通常與外瘤而非胚胎性腫瘤相關(guān)，表明LIT1（kcnq10t1/KvLQT1-AS）的印記丟失與p57KIP2（CDKN1C）的表達(dá)缺失之間存在聯(lián)系。小鼠研究表明，IGF2和p57KIP2（CDKN1C）在BWS中發(fā)揮作用，母體遺傳小鼠p57Kip2（Cdkn1c）基因的靶向缺失會(huì)導(dǎo)致發(fā)育異常，包括畸形和腭裂［34-35］。IGF2的過(guò)度表達(dá)，無(wú)論是通過(guò)轉(zhuǎn)基因還是通過(guò)靶向刪除附近的H19基因，均會(huì)導(dǎo)致與BWS患者相似的過(guò)度生長(zhǎng)表型［36-39］。單獨(dú)來(lái)看，這兩種突變均不能完全復(fù)制人類疾病。

與BWS相關(guān)的其他遺傳改變包括11號(hào)染色體的父系單親二體（UPD）（約20%），CDKN1C基因突變（5%～10%），IC1微缺失（約5%）和罕見(jiàn)的IC2微重復(fù)（1%）［40--41］。在BWS病例中，細(xì)胞遺傳學(xué)上可見(jiàn)的染色體改變與BWS表型相關(guān)，包括11p15.5染色體的父系遺傳復(fù)制和母系遺傳易位或倒位。涉及染色體11p15.5的不平衡染色體重排改變了印跡基因的拷貝數(shù)，從而可能改變了生長(zhǎng)調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。11p15.5染色體明顯平衡易位或倒位的母系遺傳BWS患者表現(xiàn)出典型的臨床特征，但機(jī)制尚不清楚。FISH定位研究揭示，染色體11p15.5的易位和反轉(zhuǎn)斷點(diǎn)主要集中在KCNQ1基因的近旁，覆蓋了超過(guò)400 000個(gè)堿基的區(qū)域。與BWS相關(guān)的這些易位和倒位進(jìn)一步證實(shí)了斷點(diǎn)位于KCNQ1基因的數(shù)百萬(wàn)個(gè)堿基的中心區(qū)域。在這些平衡易位和倒位中，并未發(fā)現(xiàn)單拷貝基因組序列的變異。推測(cè)可能存在一種長(zhǎng)距離位置效應(yīng)導(dǎo)致了11p15.5印跡基因簇中基因表達(dá)的異常，這可能是導(dǎo)致BWS的機(jī)制之一。

CDKN1C基因定位于染色體11p15區(qū)域，該基因在人類中表現(xiàn)出父系印記，即母體等位基因表達(dá)優(yōu)先，其編碼的蛋白質(zhì)是一種細(xì)胞周期獨(dú)立激酶的抑制劑，能夠與多種G1期Cyclin/CdK復(fù)合物緊密結(jié)合，發(fā)揮強(qiáng)效的抑制作用，從而負(fù)向調(diào)控細(xì)胞增殖。由于細(xì)胞周期調(diào)控基因的變異與腫瘤的發(fā)生發(fā)展緊密相關(guān)，因此，有理由將CDKN1C視作一種潛在的腫瘤抑制基因。盡管如此，而且BWS患者發(fā)生胚胎性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加了1 000倍，包括腎母細(xì)胞瘤、肝母細(xì)胞瘤和橫紋肌肉瘤，但沒(méi)有確鑿的證據(jù)表明CDKN1C突變的BWS患者發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加［42］。

綜上所述，本例患兒具有舌大、低血糖、臍疝、先天性心臟病等BWS典型癥狀，同時(shí)基因顯示相應(yīng)基因的變異，進(jìn)一步考慮診斷BWS，通過(guò)后期的門診隨訪，該患兒未發(fā)現(xiàn)腫瘤，智力、生長(zhǎng)發(fā)育正常。BWS是一種罕見(jiàn)病，診斷主要是依賴于患兒生后臨床表現(xiàn)及分子學(xué)檢測(cè)，臨床表現(xiàn)差異大，各癥狀出現(xiàn)的年齡階段不一，從產(chǎn)前至學(xué)齡期均可出現(xiàn)相關(guān)癥狀，總體預(yù)后良好，需早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，密切監(jiān)測(cè)腫瘤的發(fā)生。

作者貢獻(xiàn)：曾柳鈺負(fù)責(zé)文章構(gòu)思、查閱文獻(xiàn)及論文撰寫；楊秀芳負(fù)責(zé)論文修訂、質(zhì)量控制及審校，對(duì)論文整體負(fù)責(zé)。

本文無(wú)利益沖突。

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（收稿日期：2024-04-17；修回日期：2024-06-13）

（本文編輯：鄒琳）