（2021-09-26發(fā)布2021-10-18買施）

前言

本文件按照GB/T 1.1-2020《標準化工作導則第1部分：標準化文件的結(jié)構(gòu)和起草規(guī)則》的規(guī)定起草。

請注意本文件的某些內(nèi)容可能涉及專利。本文件的發(fā)布機構(gòu)不承擔識別專利的責任。

本文件由上海藥品審評核查中心提出。

本文件由上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會歸口。

本文件起草單位：上海藥品審評核查中心、上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會。

本文件主要起草人：李香玉、金德莊、丁力承、吳瑩、王沖、夷征宇、吳耀衛(wèi)、朱蓓芬、任剛、華佳、李茜、陸天敏、王麗芳、汪祥寧、束英毅、施偉、孫靜。

本文件首批執(zhí)行單位：復星凱特生物科技有限公司、上海藥明巨諾生物科技有限公司、上藥控股有限公司、上藥康德樂（上海）醫(yī)藥有限公司、上海醫(yī)藥物流中心有限公司、國藥控股股份有限公司、國藥集團醫(yī)藥物流有限公司。

引言

本文件規(guī)定了自體CAR-T細胞藥品供應鏈中藥品上市許可持有人及相關(guān)方的職責，明確了自體CAR-T細胞藥品供應鏈流程中設(shè)施設(shè)備、物流運作、信息化技術(shù)手段等關(guān)鍵要素，實現(xiàn)患者、醫(yī)療機構(gòu)、藥品上市許可持有人、藥品物流企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)之間的全流程管理，通過全流程可追溯質(zhì)量監(jiān)管和高效協(xié)同的運營模式，控制供應鏈中可能存在的風險，保證自體CAR-T細胞藥品的安全性和有效性。

1范圍

本文件規(guī)定了自體CAR-T細胞藥品供應鏈管理要求，包括自體CAR-T細胞藥品供應鏈中藥品上市許可持有人及相關(guān)方的職責、數(shù)字化信息平臺、設(shè)施設(shè)備、物流運作、供體材料和自體CAR-T細胞藥品運輸、自體CAR-T細胞藥品的儲存、自體CAR-T細胞藥品交付、異常情形處理、召回、不合格品處置、文件記錄等。

本文件適用于自體CAR-T細胞藥品上市許可持有人、藥品經(jīng)營企業(yè)、藥品物流企業(yè)、醫(yī)療機構(gòu)的供應鏈管理及服務(wù)。

本文件亦可作為自體CAR-T細胞藥品臨床試驗階段供應鏈管理的執(zhí)行參考依據(jù)。

2規(guī)范性引用文件

本文件沒有規(guī)范性引用文件。

3術(shù)語和定義

下列術(shù)語和定義適用于本文件。

3.1 CAR-T細胞chimeric antigen receptor T cell

CAR-T細胞即嵌合抗原受體T細胞，是通過基因修飾技術(shù)，將帶有特異性抗原識別結(jié)構(gòu)域及T細胞激活信號的遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)入T細胞，使T細胞通過直接與腫瘤細胞表面的特異性抗原相結(jié)合而激活，通過釋放穿孔素、顆粒酶素B等直接殺傷腫瘤細胞，同時還通過釋放細胞因子募集人體內(nèi)源性免疫細胞殺傷腫瘤細胞，從而達到治療腫瘤目的的T細胞。

3.2供體材料leukapheresis material

從患者體內(nèi)獲得的，用于生產(chǎn)自體CAR-T細胞藥品的單個核細胞。

3.3自體CAR-T細胞藥品autologous CAR-T cell therapy medication

從患者體內(nèi)采集到的單個核細胞經(jīng)生產(chǎn)加工后，回輸?shù)皆摶颊唧w內(nèi)的CAR-T細胞藥品。

3.4供應鏈supply chain

生產(chǎn)及流通過程中，圍繞核心企業(yè)，將所涉及的原材料供應商、制造商、分銷商、零售商直到最終用戶等成員通過上游或下游成員鏈接所形成的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。

3.5自體CAR-T細胞藥品供應鏈 autologous CAR-T cell therapy medication supply chain

供體材料由醫(yī)療機構(gòu)從患者體內(nèi)獲得，經(jīng)藥品上市許可持有人生產(chǎn)制備成自體CAR-T細胞藥品后，由藥品經(jīng)營企業(yè)或藥品物流企業(yè)全程冷鏈配送至醫(yī)療機構(gòu)，該患者是該藥品的唯一使用者，從而形成的閉環(huán)式供應鏈結(jié)構(gòu)。

3.6藥品物流企業(yè)pharmaceutical logistics enterprises

具備與承接自體CAR-T細胞藥品特性相適應的儲存、配送能力的企業(yè)。

3.7數(shù)字化信息平臺digitalized information platform

基于協(xié)同供應鏈管理的要求，配合供應鏈中各實體的信息系統(tǒng)和業(yè)務(wù)需求，利用數(shù)字化技術(shù)，使操作流程和信息系統(tǒng)緊密配合的集成平臺。

3.8偽名化pseudonymization

對個人數(shù)據(jù)進行處理的一種方法，使這些數(shù)據(jù)在不使用額外信息的情況下無法識別特定主體。

3.9醫(yī)療機構(gòu)medical institutes

指在依法定程序設(shè)立的從事疾病診斷、治療活動的衛(wèi)生機構(gòu)中，經(jīng)藥品上市許可持有人評估認可且培訓，并向所在地省級藥品監(jiān)督管理部門備案的具有CAR-T治療條件的衛(wèi)生機構(gòu)。

3.10相關(guān)方related party

與自體CAR-T細胞藥品供應鏈管理相關(guān)的各機構(gòu)

4職責

4.1藥品上市許可持有人

4.1.1應建立藥品質(zhì)量保證體系，依法對自體CAR-T細胞藥品供應鏈全過程中的可追溯性、安全性、有效性和質(zhì)量可控性負責。

4.1.2應建立全流程風險管控策略和選擇醫(yī)療機構(gòu)、藥品經(jīng)營企業(yè)、藥品物流企業(yè)的標準及要求，包括供應鏈流程設(shè)計、冷鏈設(shè)施設(shè)備驗證、醫(yī)療機構(gòu)及商／物流專業(yè)資質(zhì)人員確認，保持與患者有效信息溝通，明確雙方的權(quán)利義務(wù)。

4.1.3應建立自體CAR-T細胞藥品全流程雙向追溯系統(tǒng)鑒別鏈（COI）/近打/官腔鏈（COC），確保全流程可追溯。

4.1.4應建立醫(yī)療機構(gòu)端管理團隊，配合醫(yī)護人員完成供體材料的冷鏈包裝、接收以及自體CAR-T細胞藥品的交付。

4.1.5應與藥品經(jīng)營企業(yè)和藥品物流企業(yè)共同建立多方聯(lián)動的供應鏈協(xié)同管理團隊，負責供體材料和自體CAR-T細胞藥品的經(jīng)營流程、信息系統(tǒng)、物流運作的全程監(jiān)控。

4.1.6應與藥品經(jīng)營和物流企業(yè)共同建立多方聯(lián)動的應急管理團隊，對自體CAR-T細胞藥品在供應鏈流程中出現(xiàn)的異常情形做出快速決策和響應。

4.2各相關(guān)方

4.2.1應建立與各相關(guān)方管理要求相適應的制度、部門與崗位職責、操作規(guī)程；配置相適應的冷鏈設(shè)施設(shè)備；建立供應鏈管理和監(jiān)控信息系統(tǒng)；建立24h應急響應機制，對供體材料和藥品溫度和時效等異常情況采取相應的應急措施。

4.2.2藥品經(jīng)營企業(yè)應建立專業(yè)化的自體CAR-T細胞藥品管理團隊，實施定制化訂單流、票據(jù)流的信息化管理，并配合藥品上市許可持有人開展藥物警戒、召回管理、不合格品處置活動。

4.2.3藥品物流企業(yè)應配合藥品上市許可持有人完成運輸方案的設(shè)計、驗證，結(jié)合訂單信息提供個體化的運輸服務(wù)。由專人負責全程配送，對運輸全過程進行管控，確保質(zhì)量安全可控。

4.2.4醫(yī)療機構(gòu)應按照藥品上市許可持有人的要求，配合完成全流程雙向追溯系統(tǒng)COI/COC的確認，完成供體材料的交接及自體CAR-T細胞藥品的接收。

5技術(shù)要求

5.1數(shù)字化信息平臺

5.1.1藥品上市許可持有人應建立數(shù)字化信息平臺，供應鏈各相關(guān)方通過信息交互，實現(xiàn)對自體CAR-T細胞藥品全程信息化管理。

5.1.2數(shù)字化信息平臺應包括全流程雙向追溯系統(tǒng)COI/COC，系統(tǒng)對患者供體材料偽名化，每個患者的一次單采對應一個唯一追溯碼，并與相應的供體材料識別號、自體CAR-T細胞藥品批號進行關(guān)聯(lián)，確保在供體材料接收、自體CAR-T細胞藥品流通、交付、使用過程中，不會發(fā)生混淆、差錯，系統(tǒng)應覆蓋供應鏈全流程。

5.1.3平臺應包括運輸管理系統(tǒng)，系統(tǒng)可以記錄完整的運輸信息，將運輸人員、緊急聯(lián)系人等信息關(guān)聯(lián)唯一追溯碼，同時具備實時溫度、實時定位、報警功能，當產(chǎn)品溫度、時效或位置等發(fā)生異常時，系統(tǒng)自動觸發(fā)報警，并立即推送報警信息。

5.2設(shè)施設(shè)備

5.2.1供體材料和自體CAR-T細胞藥品應當始終存放于具有冷鏈運輸條件的設(shè)施設(shè)備中，如冷藏保溫箱、干冰保溫箱、液氮罐等，同時該冷鏈運輸設(shè)施設(shè)備應符合保持其產(chǎn)品特性的冷鏈驗證要求。冷鏈運輸設(shè)施設(shè)備的信息應經(jīng)藥品上市許可持有人確認。

5.2.2冷鏈運輸設(shè)施設(shè)備應配置溫度自動監(jiān)測設(shè)備，可實時采集、顯示、記錄、傳送配送過程中的溫度數(shù)據(jù)，具有遠程及就地實時報警功能；應配置定位系統(tǒng)，可實現(xiàn)配送軌跡的監(jiān)控；應采取安全保障措施，防止藥品在配送過程中丟失或替換。

5.2.3用于識別唯一追溯碼的終端設(shè)備應關(guān)聯(lián)全流程雙向追溯系統(tǒng)COI/COC，用以輸入及核驗供體材料和自體CAR-T細胞藥品的關(guān)鍵信息。

5.2.4自體CAR-T細胞藥品的儲存區(qū)域應配備監(jiān)控設(shè)備，實時監(jiān)控自體CAR-T細胞藥品的儲存狀態(tài)，確保藥品安全。

5.3物流運作

5.3.1供體材料接收

5.3.1.1供體材料采集前，生成關(guān)聯(lián)患者信息的唯一追溯碼，并進行偽名化，完成全流程雙向追溯系統(tǒng)COI/COC中物流人員身份信息、患者信息及對應標簽文件的確認和復核，并查驗冷鏈運輸設(shè)備的完整性。

5.3.1.2供體材料采集后，將唯一追溯碼賦予供體材料，及時完成供體材料冷鏈包裝，同步上傳全流程雙向追溯系統(tǒng)COI/COC，并做好現(xiàn)場交接。

5.4供體材料和自體CAR-T細胞藥品運輸

5.4.1運輸過程應嚴格執(zhí)行預定的運輸方案，在規(guī)定時限內(nèi)將供體材料、自體CAR-T細胞藥品送達藥品上市許可持有人指定地點。

5.4.2應確保供體材料、自體CAR-T細胞藥品在運輸過程中不經(jīng)過X光輻射，不可傾倒、重摔、混淆，全程不應打開冷鏈包裝，并確保隨行文件和患者信息的安全。

5.5自體CAR-T細胞藥品的儲存

5.5.1自體CAR-T細胞藥品儲存時，應保持存放在經(jīng)驗證的適于冷鏈運輸?shù)脑O(shè)施設(shè)備中一同儲存。

5.5.2藥品經(jīng)營企業(yè)、藥品物流企業(yè)應設(shè)置自體CAR-T細胞藥品專用的固定儲存區(qū)域，并通過監(jiān)控設(shè)備實施24h監(jiān)控。

5.5.3自體CAR-T細胞藥品的固定儲存區(qū)域溫度應保持在冷鏈設(shè)備驗證的環(huán)境溫度范圍中，并有專人管理并建立記錄。

5.5.4儲存期間，自體CAR-T細胞藥品應始終處于靜置狀態(tài)。

5.6自體CAR-T細胞藥品交付

藥品上市許可持有人在最終交付地點，應對下列相關(guān)信息進行核實及確認：

一一核驗全流程雙向追溯系統(tǒng)COI/COC中產(chǎn)品信息和交接人員身份信息的一致性；

——檢查冷鏈包裝的完整性，確認全程溫度和運輸時限等的符合性；

——及時完成自體CAR-T細胞藥品的交付并上傳全流程雙向追溯系統(tǒng)COI/COC。

5.7異常情形處理

運輸過程中如發(fā)生以下異常情形，供應鏈各相關(guān)方應第一時間反饋藥品上市許可持有人，藥品上市許可持有人及時采取相應的應急措施，各相關(guān)方應立即配合藥品上市許可人按要求執(zhí)行。

——溫度異常；

——冷鏈運輸設(shè)施設(shè)備破損、倒置、跌落；

——封簽非正常開啟等。

5.8召回

5.8.1對需召回的自體CAR-T細胞藥品，藥品上市許可持有人應第一時間通知供應鏈各相關(guān)方。

5.8.2供應鏈各相關(guān)方應積極配合藥品上市許可持有人按照規(guī)定要求將產(chǎn)品退回。

5.9不合格品處置

5.9.1在運輸和儲存過程中，供應鏈各相關(guān)方發(fā)現(xiàn)不符合自體CAR-T細胞藥品要求的，應立即報告藥品上市許可持有人。

5.9.2經(jīng)藥品上市許可持有人判定為不合格品的自體CAR-T細胞藥品，由藥品上市許可持有人收回后按規(guī)定進行無害化銷毀處置

5.10文件記錄

5.10.1供應鏈各相關(guān)方應確保供體材料采集、自體CAR-T細胞藥品經(jīng)營、物流全流程中的所有記錄與憑證真實、完整、準確、清晰，并妥善歸檔保管，

5.10.2所有記錄與憑證至少保存至藥品有效期后5年。