洪英子 胡駿

通信作者：胡駿，藥學(xué)博士，高級(jí)工程師，目前擔(dān)任上海市藥品和醫(yī)療器械不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心負(fù)責(zé)人。多年來致力于醫(yī)藥政策與行業(yè)分析及藥物警戒等領(lǐng)域研究。在藥品、器械和化妝品的政策法規(guī)、行政執(zhí)法和認(rèn)證檢查領(lǐng)域有非常資深的從業(yè)背景和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。擔(dān)任中國(guó)藥品監(jiān)管研究會(huì)藥品監(jiān)管法規(guī)和政策專委會(huì)委員，《醫(yī)療器械藍(lán)皮書》編委，《中國(guó)藥房》、《中國(guó)食品藥品監(jiān)管》、《上海醫(yī)藥》等雜志的審稿專家。近年承擔(dān)了部級(jí)、局級(jí)等行業(yè)發(fā)展、政策制定、行政監(jiān)管等課題近20項(xiàng)，參與了多部藥械化領(lǐng)域法律法規(guī)和部門規(guī)章等的立法和修法研究。

摘要：隨著審評(píng)審批制度的優(yōu)化，一大批新型抗腫瘤藥通過附條件批準(zhǔn)程序等“快速通道”拿到批準(zhǔn)文件，壓縮了上市前大樣本量的安全性數(shù)據(jù)暴露，上市后藥物警戒體系的建立能確保藥物安全性信息得以不斷的補(bǔ)充完善，風(fēng)險(xiǎn)管理持續(xù)的動(dòng)態(tài)跟進(jìn)，真正做到把患者的風(fēng)險(xiǎn)獲益最優(yōu)化。本文以文獻(xiàn)綜述的形式，介紹了國(guó)內(nèi)外新型抗腫瘤藥的藥物警戒體系及工作現(xiàn)狀，提出了針對(duì)品種特性需要關(guān)注的問題及未來展望。

關(guān)鍵詞：抗腫瘤藥 藥物警戒 持有人 醫(yī)療機(jī)構(gòu) 監(jiān)管

中圖分類號(hào)：R951文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A文章編號(hào)：1006—1533（2022）S2—0116—05

引用本文洪英子，胡駿．新型抗腫瘤藥的藥物警戒體系概述［J］．上海醫(yī)藥，2022，43（S2）：116—120．

Pharmacovigilance system in novel anti-tumor drugs

HONG Yingzi，HU Jun

（Shanghai Center for Adverse Drug and Medical Device Reaction Monitoring，Shanghai 200040，China）

ABSTRACT Due to the improvement of the review and approval procedure， a large number of novel anti-tumor drugs obtained the approval documents by "fast pass"， which is a conditional approval process. Lack of a large amount of exposed clinical safety data， post-marketing pharmacovigilance is aI vital system to ensure the sustained improvement of drug safety information，and dynamic approaches to the risk management. Patients can finally benefit from this benefit-risk life-cycle management. Using a method of literature review， this article introduces the working experience of pharmacovigilance system in novel anti-tumor drugs in EMA， in FDA as well as in China. Besides，some issues are raised according to the drug characteristics and the future prospects are put forward.

KEY WORDS anti-tumor drugs;pharmacovigilance;holder;healthcare;regulators

惡性腫瘤已成為威脅人類生命安全的主要疾病之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年全球因惡性腫瘤死亡的人數(shù)達(dá)900萬左右。近年來，隨著生物技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的快速發(fā)展，人們?cè)诩?xì)胞分子領(lǐng)域?qū)δ[瘤發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)逐漸深入，涌現(xiàn)了一大批新型抗腫瘤藥物獲批上市（。為規(guī)范新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用，提高腫瘤治療的合理用藥水平，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)制訂了《新型抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2021年版）》，將新型抗腫瘤藥物界定為分子異常特征的靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immunecheckpoint inhibitors，ICIs）。靶向藥物包括小分子靶向藥物和大分子單克隆抗體類藥物兩類[（2]。ICIs主要包括PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑和CTLA-4抑制劑[3]。相比傳統(tǒng)的化療藥物，新型抗腫瘤藥物致細(xì)胞毒性的不良反應(yīng)大大降低，但仍然可能因其作用機(jī)制而導(dǎo)致罕見的毒副作用發(fā)生。例如，靶向藥物可能導(dǎo)致內(nèi)臟大出血、心力衰竭、肺栓塞等致命的不良反應(yīng)的發(fā)生，ICIs可能造成免疫系統(tǒng)紊亂而引起的自身免疫過激的表現(xiàn)，等等?！缎滦涂鼓[瘤藥物的臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2021年版）》指出，“抗腫瘤藥物的相關(guān)性毒副作用發(fā)生率較高，也容易產(chǎn)生罕見的毒副作用，因此抗腫瘤藥物不良反應(yīng)報(bào)告尤為重要?！彪S著審評(píng)審批制度的改革，一大批新型抗腫瘤藥通過附條件批準(zhǔn)程序等“快速審批通道”拿到批準(zhǔn)文件。通過上市后藥物警戒體系的建立，能使藥物安全性信息不斷的補(bǔ)充完善，風(fēng)險(xiǎn)管理持續(xù)的動(dòng)態(tài)跟進(jìn)，真正做到把患者的風(fēng)險(xiǎn)獲益最優(yōu)化。

1國(guó)外對(duì)于新型抗腫瘤藥物的風(fēng)險(xiǎn)管理思路

1.1歐盟的藥物警戒體系

EMA對(duì)于新型抗腫瘤藥物的風(fēng)險(xiǎn)管理主要通過風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃（risk management plan，RMP）。RMP由三部分內(nèi)容構(gòu)成，分別是安全性說明對(duì)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析，上市后藥物警戒計(jì)劃，風(fēng)險(xiǎn)最小化措施。藥物警戒計(jì)劃制定的目的是進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)潛在的風(fēng)險(xiǎn)，并對(duì)關(guān)聯(lián)性不明的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析。區(qū)別于藥物警戒計(jì)劃，風(fēng)險(xiǎn)最小化措施針對(duì)的是已識(shí)別的、或潛在的重要風(fēng)險(xiǎn)與用藥的關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)的產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)，并將該風(fēng)險(xiǎn)控制在最小程度的計(jì)劃和手段。安全性說明的撰寫基于藥物警戒計(jì)劃和風(fēng)險(xiǎn)最小化措施的內(nèi)容。

作為藥品審批以及評(píng)價(jià)內(nèi)容的一部分，企業(yè)在進(jìn)行藥品上市申請(qǐng)時(shí)都必須遞交RMP。EMA通過對(duì)RMP的審批，預(yù)先將藥品上市前可能存在的風(fēng)險(xiǎn)降到最低，并且對(duì)藥品上市后的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行管控，體現(xiàn)了歐盟對(duì)藥品全生命周期的風(fēng)險(xiǎn)管理理念（6）。藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（Pharmacovigilance Risk AssessementCommittee，PRAC）會(huì)對(duì)提交的RMP進(jìn)行評(píng)估。產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)后的第5年須對(duì)RMP進(jìn)行上市后第一次評(píng)估，并且在第8～9年進(jìn)行再次評(píng)估4.7，以確保對(duì)上市后品種風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行動(dòng)態(tài)管控。

1.2美國(guó)的藥物警戒體系

與歐盟不同，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food andDrug Administration，F(xiàn)DA）更關(guān)注針對(duì)已確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)的應(yīng)對(duì)方案。藥品上市申請(qǐng)時(shí)，申請(qǐng)者必須針對(duì)重要的已確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)提供相匹配的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)和減輕策略（riskevaluation and mitigation strategies，REMS）。同時(shí)，F(xiàn)DA 要求申請(qǐng)者在產(chǎn)品上市前的臨床研究中建立安全性數(shù)據(jù)庫，盡可能的收集安全性數(shù)據(jù)，以充分暴露產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于少數(shù)具有特殊風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品，F(xiàn)DA會(huì)建議申請(qǐng)人制定對(duì)應(yīng)的藥物警戒計(jì)劃（4）。是否需要申請(qǐng)者或持有人提交REMS，往往與藥品暴露風(fēng)險(xiǎn)的多少及嚴(yán)重程度劃等號(hào)。當(dāng)然，不是所有新藥申請(qǐng)都需要提交REMS，除卻申請(qǐng)者主動(dòng)提交REMS的情況外，經(jīng)評(píng)估無法通過常規(guī)手段進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制的新藥才需要提交REMS。所有根據(jù)新藥申請(qǐng)或生物制劑許可證申請(qǐng)批準(zhǔn)的藥品的REMS，會(huì)在REMS獲批后18個(gè)月、第3年和第7年被評(píng)估[8]。根據(jù)評(píng)估結(jié)果，如果產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)被充分認(rèn)知并且不再對(duì)患者的安全構(gòu)成威脅，企業(yè)可能不再需要執(zhí)行REMS。反之，如果某些產(chǎn)品在上市申請(qǐng)前未被要求REMS的，在批準(zhǔn)上市后暴露出預(yù)期之外的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)的話，可能會(huì)被要求提交REMS。

2我國(guó)新型抗腫瘤藥的藥物警戒體系情況

2.1藥品上市持有人的藥物警戒體系

從2011年7月1日《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》（衛(wèi)生部令第81號(hào)，以下簡(jiǎn)稱81號(hào)令）正式施行開始，我國(guó)的藥品生產(chǎn)和經(jīng)營(yíng)企業(yè)已逐步建立并運(yùn)行藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)制度。2017-2018年隨著我國(guó)加入人用藥品注冊(cè)技術(shù)國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）及其管委會(huì)，并承諾在中國(guó)轉(zhuǎn)化實(shí)施ICH的指導(dǎo)原則，一系列與藥物警戒相關(guān)的法規(guī)層出不窮，對(duì)我國(guó)制藥企業(yè)提出了更高的要求[9]。2018年7月發(fā)布的《藥品上市許可持有人直接報(bào)告不良反應(yīng)事宜的公告》中明確了“持有人是藥品安全的責(zé)任主體”。2019年新修訂的《中華人民共和國(guó)藥品管理法》中提出國(guó)家建立藥物警戒制度，并對(duì)藥品上市許可持有人（簡(jiǎn)稱“持有人”）實(shí)施藥物警戒提出了要求。2021年12月1日，我國(guó)的《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Pharmacovigilance Practice，GVP）正式施行，要求持有人和申辦者應(yīng)當(dāng)建立藥物警戒體系，通過體系的有效運(yùn)行和維護(hù)，監(jiān)測(cè)、識(shí)別、評(píng)估和控制藥品不良反應(yīng)及其他與用藥有關(guān)的有害反應(yīng)。持有人根據(jù)法規(guī)要求，從機(jī)構(gòu)人員與資源、質(zhì)量管理與文件記錄、監(jiān)測(cè)與報(bào)告、風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別與評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)控制等五大塊內(nèi)容進(jìn)行逐一梳理，升級(jí)原有的體系制度和工作機(jī)制。

新型抗腫瘤藥相對(duì)于傳統(tǒng)抗癌藥，靶點(diǎn)明確、作用機(jī)制清晰，臨床試驗(yàn)申辦者可以通過體外研究初步判斷藥品的有效性，通過附條件批準(zhǔn)程序、優(yōu)先審評(píng)審批程序等“快速通道”拿到批準(zhǔn)文件，不再需要像常規(guī)藥品那樣，累積上千樣本的臨床研究數(shù)據(jù)去驗(yàn)證有效性。然而，藥品安全性的問題必須通過足夠大的樣本量才能暴露[10]，因此，上市后風(fēng)險(xiǎn)管理體系的行之有效是新型抗腫瘤藥安全性保證的關(guān)鍵。GVP要求對(duì)于創(chuàng)新藥、改良型新藥、省級(jí)及以上藥品監(jiān)督管理部門或藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)要求關(guān)注的品種，持有人應(yīng)當(dāng)根據(jù)品種安全性特征加強(qiáng)藥品上市后監(jiān)測(cè)，在上市早期通過在藥品說明書、包裝、標(biāo)簽中進(jìn)行標(biāo)識(shí)等藥物警戒活動(dòng)，強(qiáng)化醫(yī)療機(jī)構(gòu)、藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)和患者對(duì)疑似藥品不良反應(yīng)信息的報(bào)告意識(shí)。不難發(fā)現(xiàn)，上市后安全性研究、藥品說明書、藥物警戒計(jì)劃都是持有人建立上市后藥物警戒體系，并且對(duì)藥品進(jìn)行全生命周期風(fēng)險(xiǎn)管理的重要手段。

2.1.1藥品上市后安全性研究（post-authorisation safety study，PASS）

PASS是為保障臨床用藥安全而進(jìn)行的對(duì)藥品上市后安全隱患識(shí)別與評(píng)估過程，是藥物警戒中重要的一環(huán)。2020年發(fā)布的《藥品注冊(cè)管理辦法》明確了藥品批準(zhǔn)上市后，持有人應(yīng)當(dāng)持續(xù)開展藥品安全性和有效性研究，根據(jù)有關(guān)數(shù)據(jù)及時(shí)備案或者提出修訂說明書的補(bǔ)充申請(qǐng)，不斷更新完善說明書和標(biāo)簽。目前，在缺少與PASS配套的技術(shù)指南的情況下，大部分持有人借鑒國(guó)外經(jīng)驗(yàn)，根據(jù)企業(yè)抗癌藥的安全性特征，同時(shí)結(jié)合81號(hào)令中對(duì)于藥品重點(diǎn)監(jiān)測(cè)工作開展的建議，制定品種的上市后安全性研究計(jì)劃，確定研究報(bào)告涵蓋的內(nèi)容[12]。

2.1.2藥品說明書

藥品說明書是載明藥品重要信息的法定文件，也是藥品風(fēng)險(xiǎn)控制的重要工具。說明書中涵蓋了藥品核心數(shù)據(jù)或核心安全信息，同時(shí)也為對(duì)比同類藥品臨床數(shù)據(jù)和非臨床數(shù)據(jù)提供了重要參考依據(jù)[10]。我國(guó)說明書中涉及安全性相關(guān)的內(nèi)容一般包括警示語、不良反應(yīng)、禁忌和注意事項(xiàng)。說明書黑框警告，如蘋果酸舒尼替尼膠囊的肝毒性。

目前，我國(guó)藥品說明書相關(guān)的法律法規(guī)包括《藥品管理法》《中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例》《進(jìn)口藥品管理辦法》《藥品注冊(cè)管理辦法》《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》等。此外，2022年4月CDE發(fā)布的《抗腫瘤藥物說明書不良反應(yīng)數(shù)據(jù)匯總指導(dǎo)原則》對(duì)于抗腫瘤藥物的說明書安全性信息描述進(jìn)行了規(guī)范3]。說明書不良反應(yīng)部分除了描述藥品本身通過關(guān)鍵研究、其他研究和上市后研究獲得的不良反應(yīng)，還會(huì)關(guān)注同靶點(diǎn)相同、免疫機(jī)制類似、藥理活性或結(jié)構(gòu)類似產(chǎn)品的不良反應(yīng)。此外，禁忌、注意事項(xiàng)和需要特別關(guān)注的安全性問題等部分，會(huì)根據(jù)企業(yè)對(duì)自己的藥品和同類產(chǎn)品的安全性評(píng)估，向醫(yī)生、護(hù)士和患者進(jìn)行提示，例如免疫毒性。

2.1.3藥物警戒計(jì)劃

藥物警戒計(jì)劃書作為藥品上市后風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃的一部分，是描述上市后藥品安全性特征以及如何管理藥品安全風(fēng)險(xiǎn)的書面文件。CDE腫瘤適應(yīng)證小組認(rèn)為，藥物警戒活動(dòng)的目的是在藥物上市后進(jìn)一步描述和量化風(fēng)險(xiǎn)特征、確認(rèn)或消除潛在風(fēng)險(xiǎn)、識(shí)別新的風(fēng)險(xiǎn)、收集缺失信息領(lǐng)域的信息以及評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)最小化行動(dòng)的有效性。我國(guó)要求在新藥上市申請(qǐng)前提交風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，由于上市前研究并不能窮盡所有風(fēng)險(xiǎn)，或者在某些風(fēng)險(xiǎn)上存有疑問或不確定性，就需要提出上市后藥物警戒計(jì)劃。申請(qǐng)人通過藥物警戒計(jì)劃對(duì)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行持續(xù)的觀察和分析，從而不斷調(diào)整風(fēng)險(xiǎn)最小化措施。進(jìn)行免疫腫瘤治療的創(chuàng)新藥大多存在重要風(fēng)險(xiǎn)藥品的固有特征，如藥物的免疫原性引起一定比例的患者產(chǎn)生中和性抗體，藥物警戒計(jì)劃通過對(duì)新型抗腫瘤藥品上市后臨床數(shù)據(jù)的收集、分析和評(píng)估，可以始終保證藥品獲益與風(fēng)險(xiǎn)相比溢出的部分具有臨床價(jià)值。

2.2醫(yī)療機(jī)構(gòu)的藥物警戒工作現(xiàn)狀

自81號(hào)令實(shí)施以來，醫(yī)療機(jī)構(gòu)一直是我國(guó)藥品不良反應(yīng)報(bào)告和數(shù)據(jù)收集的主體。新修訂的《藥品管理法》第八十一條明確了醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)疑似藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與報(bào)告的職責(zé)；第一百三十四條明確了醫(yī)療機(jī)構(gòu)未按照規(guī)定報(bào)告疑似藥品不良反應(yīng)等情況的法律責(zé)任4。GVP第三十三條、第三十九條、第八十八條以及第九十三條對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)收集和報(bào)告疑似藥品不良反應(yīng)、加強(qiáng)監(jiān)測(cè)、藥品使用限制和召回以及風(fēng)險(xiǎn)溝通等均提出了相關(guān)要求[15]。

目前，醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展藥物警戒工作主要集中在個(gè)例藥品不良反應(yīng)以及用藥錯(cuò)誤報(bào)告方面。大部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)都設(shè)立了藥品不良反應(yīng)報(bào)告聯(lián)絡(luò)員，主要由醫(yī)院藥師擔(dān)任不良反應(yīng)上報(bào)工作，通過國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)對(duì)不良反應(yīng)個(gè)例報(bào)告進(jìn)行自發(fā)呈報(bào)。對(duì)于其他與用藥有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)來源，如藥品質(zhì)量缺陷、濫用、誤用、療效缺乏等，醫(yī)療機(jī)構(gòu)通過國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)合理用藥國(guó)際網(wǎng)絡(luò)中國(guó)中心組臨床安全用藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)，對(duì)用藥風(fēng)險(xiǎn)來源，特別是用藥錯(cuò)誤進(jìn)行報(bào)告[16]。

隨著大量新型抗腫瘤藥物的獲批上市，針對(duì)臨床用藥的安全性出臺(tái)了一系列的專家共識(shí)和指導(dǎo)原則，如《EGFR-TKI不良反應(yīng)管理專家共識(shí)》專門對(duì)治療表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因突變陽性的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線治療藥物，如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼和阿法替尼等EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）常見的不良反應(yīng)提出了臨床識(shí)別、干預(yù)治療的指導(dǎo)意見（]；《抗血管生成藥物臨床不良反應(yīng)處理手冊(cè)》對(duì)于伴有不同類型合并癥的患者、老年患者使用靶向抑制劑發(fā)生不良反應(yīng)的臨床處理提出了建議[18]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1／PD-L1、CTLA-4）如納武利尤單抗、特瑞普利單抗、帕博利珠單抗等，針對(duì)臨床使用不斷拓展適應(yīng)證的情況，國(guó)內(nèi)外也發(fā)布了一系列的專家共識(shí)和技術(shù)指導(dǎo)原則，如《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性多學(xué)科診療協(xié)作組建設(shè)中國(guó)專家共識(shí)》《抗腫瘤治療的免疫相關(guān)不良事件評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》等等。

2022年7月，國(guó)家衛(wèi)健委醫(yī)政醫(yī)管局發(fā)文《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)用藥安全管理提升合理用藥水平的通知》（國(guó)衛(wèi)醫(yī)函〔2022〕122號(hào)）提出要進(jìn)一步加強(qiáng)用藥安全管理，應(yīng)對(duì)藥品不良反應(yīng)，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)報(bào)告和分析，提高合理用藥水平。

2.3藥物警戒監(jiān)管模式的轉(zhuǎn)型

隨著2017年國(guó)務(wù)院辦公廳發(fā)布《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，中國(guó)對(duì)標(biāo)ICH指導(dǎo)原則等一系列的變革，對(duì)新型抗腫瘤藥的監(jiān)管轉(zhuǎn)型也勢(shì)在必行。藥物警戒已經(jīng)不僅僅是收集和報(bào)告不良反應(yīng)，而是要進(jìn)行更高層次的藥品安全管理活動(dòng)。監(jiān)管的重心也從傳統(tǒng)的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和報(bào)告，向著企業(yè)是否建立并實(shí)施有效的風(fēng)險(xiǎn)管理體系轉(zhuǎn)移。藥物警戒檢查作為GxP檢查的一員，被納入省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門的年度工作計(jì)劃中。

從新修訂的《藥品管理法》實(shí)施起，一系列配套法規(guī)的出臺(tái)，為藥物警戒監(jiān)管模式的轉(zhuǎn)變提供了法規(guī)依據(jù)?！秶?guó)家藥監(jiān)局關(guān)于藥品上市許可持有人直接報(bào)告不良反應(yīng)事宜的公告》（2018年第66號(hào)）要求，省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門要高度重視持有人直接報(bào)告不良反應(yīng)工作，制定年度監(jiān)督檢查計(jì)劃，將監(jiān)督檢查納入日常監(jiān)管工作，并嚴(yán)厲查處持有人不履行直接報(bào)告責(zé)任的行為9]?！端幤窓z查管理辦法（試行）》和《藥物警戒檢查導(dǎo)原則》為省級(jí)及以上藥品監(jiān)管部門對(duì)持有人開展及其委托開展的藥物警戒活動(dòng)進(jìn)行檢查工作進(jìn)行了規(guī)定。此外，《藥物警戒檢查導(dǎo)原則》根據(jù)藥品的特性，將創(chuàng)新藥和批準(zhǔn)上市時(shí)有附加安全性條件的藥品作為常規(guī)檢查重點(diǎn)考慮的品種[20]?！端幤饭芾矸▽?shí)施條例（修訂草案征求意見稿）》中，對(duì)于藥品持有人或者其他單位未遵守藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范的情況提供了處罰依據(jù)[21]。

3需要思考的問題

一般而言，新型抗腫瘤藥品持有人或申辦者大多對(duì)歐美藥物警戒體系和法規(guī)文件非常熟悉，對(duì)于上市后的風(fēng)險(xiǎn)管理較重視，如一些跨國(guó)企業(yè)、具有外資背景的企業(yè)、企業(yè)主要負(fù)責(zé)人具有海外藥物研發(fā)經(jīng)驗(yàn)的情況。目前，中國(guó)對(duì)標(biāo)ICH指導(dǎo)原則的同時(shí)，也在根據(jù)國(guó)情建立適應(yīng)中國(guó)的藥物警戒制度，創(chuàng)新藥持有人需要時(shí)時(shí)跟進(jìn)我國(guó)最新的藥物警戒法規(guī)和規(guī)范文件，不斷完善企業(yè)的體系文件制度，明晰藥物警戒負(fù)責(zé)人的職責(zé)范圍，以確保藥物警戒體系在滿足中國(guó)法律法規(guī)和規(guī)范文件的要求下有效運(yùn)行和持續(xù)改進(jìn)[22]。

醫(yī)療機(jī)構(gòu)是我國(guó)藥品不良反應(yīng)報(bào)告的主要來源，由于部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)的工作人員對(duì)于藥物警戒的范疇、責(zé)任主體、自身擔(dān)負(fù)責(zé)任等認(rèn)知模糊，日常監(jiān)測(cè)、報(bào)告工作可能存在漏報(bào)、遲報(bào)、誤報(bào)或報(bào)告質(zhì)量不佳的情況，距形成完善的報(bào)告和管理體系，系統(tǒng)地監(jiān)測(cè)、分析、識(shí)別并防范相關(guān)不良事件的再發(fā)生還有一段距離。

隨著癌癥治療方案正趨向于個(gè)性化定制，根據(jù)患者的不同情況選擇多種療法（如放療、化療、靶向治療／免疫治療、輔助治療等）相結(jié)合的方式進(jìn)行治療，由于分子靶向藥物可能具有多種個(gè)體藥物遺傳學(xué)反應(yīng)，這可能加劇了藥物相互作用的潛在的風(fēng)險(xiǎn)。這些都為持有人、醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性判定增加了干擾因素，同時(shí)也為監(jiān)管藥物安全性增加了不確定因素[23]。

4未來展望

國(guó)家藥監(jiān)局指出，做好藥物警戒工作，重點(diǎn)是堅(jiān)持“一體兩翼”的監(jiān)測(cè)格局。所謂“一體兩翼”，一體是指藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)，兩翼指的是醫(yī)療機(jī)構(gòu)和藥品上市許可持有人。醫(yī)療機(jī)構(gòu)和藥品上市許可持有人承擔(dān)了不良反應(yīng)報(bào)告的主要任務(wù)，其中醫(yī)療機(jī)構(gòu)作為藥品的主要使用場(chǎng)所，可以第一時(shí)間發(fā)現(xiàn)藥品不良反應(yīng)，藥品上市許可持有人是藥品安全的責(zé)任主體，掌握藥品從審評(píng)到上市的相關(guān)信息，對(duì)藥品安全了解更為全面。醫(yī)療機(jī)構(gòu)和藥品上市許可持有人在不良反應(yīng)報(bào)告上優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，彰顯了我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的工作特色。

在新型腫瘤藥的藥物警戒工作中，改變推進(jìn)報(bào)告和管理制度的完善，規(guī)范臨床新型抗腫瘤藥物的使用，顯得尤為重要。《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥物警戒體系建設(shè)專家共識(shí)》提出，藥物警戒質(zhì)量管理應(yīng)納入醫(yī)療機(jī)構(gòu)的醫(yī)療質(zhì)量控制管理工作范疇，建議有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)設(shè)置藥物警戒負(fù)責(zé)人，并建議考慮將藥物警戒質(zhì)控情況納入醫(yī)療機(jī)構(gòu)科室績(jī)效考核指標(biāo)，進(jìn)行定期考核評(píng)估與管理。

使用近幾年非常熱門的真實(shí)世界數(shù)據(jù)（real worlddata，RWD）分析來加速數(shù)據(jù)流和大數(shù)據(jù)收集，如來自社交媒體、電子健康記錄、保險(xiǎn)索賠的數(shù)據(jù)。對(duì)接不同大型數(shù)據(jù)庫的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)，挖掘藥物-事件關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，從而發(fā)現(xiàn)藥物安全信號(hào)。隨著信息技術(shù)的飛躍，人工智能在處理不良事件報(bào)告和獲取真實(shí)世界數(shù)據(jù)上也已經(jīng)體現(xiàn)出一定的優(yōu)勢(shì)，如可以減少編碼和標(biāo)記不良事件報(bào)告的總體成和時(shí)間，提高文本處理、數(shù)據(jù)獲取等工作的效率等[23]。

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（收稿日期：2022-09-06）