（2021-01-06發(fā)布2021-02-08實(shí)施）

前言

本文件按照GB/T1.1-2020《標(biāo)準(zhǔn)化工作導(dǎo)則第1部分：標(biāo)準(zhǔn)化文件的結(jié)構(gòu)和起草規(guī)則》的規(guī)定起草。

請注意本文件的某些內(nèi)容可能涉及專利。本文件的發(fā)布機(jī)構(gòu)不承擔(dān)識(shí)別專利的責(zé)任。

本文件由上海藥品審評(píng)核查中心提出。

本文件由上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會(huì)歸口。

本文件起草單位：上海藥品審評(píng)核查中心、上海市食品藥品包裝材料測試所、上海樂純生物技術(shù)有限公司、上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會(huì)。

本文件主要起草人：李香玉、吳浩、張景辰、王沖、成殷、曹萌、劉芬、蔡榮、張芳芳、丁豪、秦孫星、楊雄、夷征宇、吳耀衛(wèi)、朱蓓芬。

本文件為首次發(fā)布。

本文件首批執(zhí)行單位：上海樂純生物技術(shù)有限公司、上海澤潤生物科技有限公司、科濟(jì)生物醫(yī)藥（上海）有限公司、上海復(fù)宏漢霖生物醫(yī)藥有限公司、上海君實(shí)生物工程有限公司。

1范圍

本文件規(guī)定了生物工藝中一次性使用系統(tǒng)生產(chǎn)及技術(shù)要求，包括儲(chǔ)存系統(tǒng)、一次性無菌取樣系統(tǒng)及一次性灌裝系統(tǒng)等生產(chǎn)及技術(shù)要求。但本文件定義的生物工藝中一次性使用系統(tǒng)技術(shù)要求不涵蓋電子控制、攪拌等部件的技術(shù)要求。

本文件適用于生物工藝中一次性使用系統(tǒng)的生產(chǎn)及質(zhì)量控制。

2規(guī)范性引用文件

下列文件中的內(nèi)容通過文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件，僅該日期對應(yīng)的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件。

GB/T 6682 分析實(shí)驗(yàn)室用水規(guī)格和實(shí)驗(yàn)方法

GB/T 18280（所有部分） 醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌輻射

GB/T 16886（所有部分） 醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)

YBB 00012003-2015 國家藥包材標(biāo)準(zhǔn) 細(xì)胞毒性檢查法

YBB 00112005—2015 國家藥包材標(biāo)準(zhǔn) 五層共擠輸液用膜（I）、袋

YBB 00122003—2015 國家藥包材標(biāo)準(zhǔn) 熱合強(qiáng)度測定法

YBB 00262004—2015 國家藥包材標(biāo)準(zhǔn) 包裝材料紅外光譜測定法

YBB 00272004—2015 國家藥包材標(biāo)準(zhǔn) 包裝材料不溶性微粒測定法

T/CNPPA 3005—2019 藥包材生產(chǎn)質(zhì)量管理指南

ISO 9001質(zhì)量管理體系要求

USPlt;87gt; 生物體外反應(yīng)測定法（BiologicalReactivity Tests， In Vitro）

USPlt;88gt;

生物體內(nèi)反應(yīng)測定法（Biological Reactivity Tests，In Vivo）

3術(shù)語和定義

下列術(shù)語和定義適用于本文件，

3.1生物工藝中一次性使用系統(tǒng)single-use system of bioprocess

生物工藝中一次性使用系統(tǒng)，同時(shí)也稱作藥用一次性使用技術(shù)（ Single Use Technologies，SUT），是一種工藝耗材解決方案，通常由聚合材料組件裝配而成，形成一個(gè)系統(tǒng)或單元操作，用于單次或一個(gè)階段性生物工藝或制藥生產(chǎn)活動(dòng)。

3.2可提取物extractables

通過提取試驗(yàn)獲得的從包裝材料中溶出的物質(zhì)。用浸提溶劑在一定條件下對某種材料或接觸系統(tǒng)進(jìn)行提取而能夠被提取出的物質(zhì)，使用的溶劑和浸提條件模擬藥物活性成分與材料實(shí)際接觸情況。

4生產(chǎn)要求

4.1人員

企業(yè)應(yīng)當(dāng)配備具有生物工藝中一次性使用系統(tǒng)相應(yīng)專業(yè)知識(shí)的生產(chǎn)、質(zhì)量、管理人員和技術(shù)人員，其中生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人及質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)符合ISO 9001《質(zhì)量管理體系要求》相關(guān)人員資質(zhì)要求，并具有相關(guān)專業(yè)知識(shí)和工作經(jīng)驗(yàn)，能夠在生產(chǎn)、質(zhì)量管理中履行職責(zé)。

4.2廠房與設(shè)施

4.2.1生物工藝中一次性使用系統(tǒng)生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級(jí)別應(yīng)不低于藥品生產(chǎn)過程中應(yīng)用一次性使用系統(tǒng)的空氣潔凈度級(jí)別。

4.2.2廠房與設(shè)施標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合T/CNPPA 3005-2019《藥包材生產(chǎn)質(zhì)量管理指南》第6章中對廠房和設(shè)施的要求。

4.3物料控制

一次性生產(chǎn)系統(tǒng)生產(chǎn)商應(yīng)對所選材料的質(zhì)量充分把關(guān)，避免使用有毒有害的添加劑，做到從源頭控制風(fēng)險(xiǎn)。生產(chǎn)用原材料和輔料應(yīng)按照風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)分級(jí)控制，所有接觸藥液的原材料和輔料均經(jīng)過生物性評(píng)價(jià)，符合USPVI級(jí)，不使用動(dòng)物源性的原材料，并且所有原材料和輔料都能夠溯源。

4.4文件管理

4.4.1工藝規(guī)程

各型號(hào)生物工藝中一次性使用系統(tǒng)均應(yīng)建立相應(yīng)的生產(chǎn)工藝規(guī)程，其基本內(nèi)容應(yīng)包含工藝流程、關(guān)鍵設(shè)備操作要求、中間控制方法及、合格標(biāo)準(zhǔn)以及物料平衡計(jì)算方法和限度，應(yīng)有相關(guān)程序規(guī)定工藝規(guī)程的制，修訂、審核和批準(zhǔn)流程。

4.4.2批生產(chǎn)記錄

每批產(chǎn)品均應(yīng)有相應(yīng)的批生產(chǎn)記錄，以記錄生產(chǎn)關(guān)鍵工藝參數(shù)，并可追溯該批產(chǎn)品生產(chǎn)歷史及與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的情況，填寫要求應(yīng)符合ISO 9001《質(zhì)量管理體系要求》相關(guān)規(guī)定。

4.5過程控制

4.5.1批次劃分和批號(hào)編制

4.5.1.1應(yīng)建立劃分產(chǎn)品批次的操作規(guī)程，生產(chǎn)批次的劃分應(yīng)能夠確保同一批次產(chǎn)品質(zhì)量和特性的均一性和一致性。

4.5.1.2應(yīng)建立編制生物工藝中一次性使用系統(tǒng)批號(hào)和生產(chǎn)日期的操作規(guī)程，每批產(chǎn)品應(yīng)編制唯一的批號(hào)，在確保批產(chǎn)品均一性和一致性的情況下，提供給客戶的商業(yè)批可以由多個(gè)生產(chǎn)批組成，但必須明確批量的制定原則。

4.5.2標(biāo)識(shí)和可追溯性

使用的物料、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的容器、主要設(shè)備及必要的生產(chǎn)車間均應(yīng)貼簽標(biāo)識(shí)或以其他方式標(biāo)明生產(chǎn)中的物料名稱、規(guī)格和批號(hào)，應(yīng)能追溯產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)的全過程。

4.5.3潔凈生產(chǎn)管理

潔凈生產(chǎn)管理應(yīng)符合T/CNPPA 3005—2019《藥包材生產(chǎn)質(zhì)量管理指南》中10.3的要求。

4.5.4產(chǎn)品滅菌

生物工藝中一次性使用系統(tǒng)應(yīng)經(jīng)過一個(gè)驗(yàn)證過的滅菌過程輻射滅菌方式滅菌，應(yīng)達(dá)到10-6無菌保障水平，輻照滅菌過程管理應(yīng)符合GB/T 18280（所有部分）《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌輻射》規(guī)定。

4.6變更管理

生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立有效的變更管理規(guī)程，對變更進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并根據(jù)評(píng)估結(jié)果將變更通知應(yīng)用方。

4.7驗(yàn)證管理

4.7.1驗(yàn)證內(nèi)容

生物工藝中一次性使用系統(tǒng)應(yīng)經(jīng)過完整有效的驗(yàn)證，證明其安全性和有效性，驗(yàn)證內(nèi)容包括但不限于：生物相容性驗(yàn)證、可提取物驗(yàn)證、輻照滅菌驗(yàn)證、完整性驗(yàn)證。

4.7.2生物相容性驗(yàn)證

4.7.2.1生物工藝中一次性使用系統(tǒng)生物相容性測試分為體外生物測試和體內(nèi)生物測試。體外生物測試包括溶血、細(xì)胞毒性、細(xì)菌內(nèi)毒素；體內(nèi)生物測試包括生物活性體內(nèi)測定法、皮膚致敏、皮內(nèi)刺激、急性全身毒性。

4.7.2.2生物工藝中一次性使用系統(tǒng)中所有與物料接觸的材料需進(jìn)行生物相容性驗(yàn)證，應(yīng)符合生物安全的標(biāo)準(zhǔn)。按照《中華人民共和國藥典》、GB 16886（所有部分）《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)》以及USPlt;87gt;《生物體外反應(yīng)測定法》、USPlt;88gt;《生物體內(nèi)反應(yīng)測定法》進(jìn)行產(chǎn)品生物相容性等級(jí)驗(yàn)證試驗(yàn)。

4.7.3提取研究

4.7.3.1為了確保生物工藝中一次性使用系統(tǒng)其化學(xué)溶出的成分不會(huì)對藥品質(zhì)量產(chǎn)生不可預(yù)測的風(fēng)險(xiǎn)，提取試驗(yàn)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品自身特點(diǎn)，對提取方式、溶劑、提取比例、溫度、時(shí)間等進(jìn)行合理選擇和設(shè)計(jì)。有機(jī)提取物檢測結(jié)果的分析及評(píng)估可參考《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等相關(guān)指南，需注意選擇適當(dāng)?shù)姆治龇椒?，設(shè)置合理的報(bào)告限度，關(guān)注提取物的全面分析。

4.7.3.2元素測試結(jié)果分析和評(píng)估可參考ICHQ3D（R1）《元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則》。

4.7.4輻照滅菌驗(yàn)證

應(yīng)按照GB/T 18280（所有部分）《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌輻射》進(jìn)行產(chǎn)品定義、過程定義及劑量場分布測試，確認(rèn)最小滅菌劑量和最大可接受滅菌劑量，并對過程和結(jié)果進(jìn)行記錄。

4.7.5密封性驗(yàn)證

生物工藝中一次性使用系統(tǒng)密封性（又稱容器密封完整性）應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，提供在最嚴(yán)格條件下密封完整性的證據(jù)，驗(yàn)證樣品通常模擬工藝最差條件進(jìn)行生產(chǎn)。檢測樣品應(yīng)包括模擬最差工藝條件下生產(chǎn)的樣品，且還應(yīng)考慮產(chǎn)品的儲(chǔ)運(yùn)、使用等對包裝系統(tǒng)密封性的影響。

4.8供應(yīng)商管理

應(yīng)根據(jù)一次性使用系統(tǒng)特點(diǎn)，建立對供應(yīng)商的選擇標(biāo)準(zhǔn)、流程以及管理（包括審計(jì)）規(guī)范。

5技術(shù)要求

5.1材料要求

5.1.1袋體外觀

按照附錄A.1.1測定，袋體表面應(yīng)光潔平整、無破損、無明顯可見異物；袋體的熱封部位應(yīng)平整、無虛封。

5.1.2管路外觀

按照附錄A.1.2測定，材質(zhì)顏色均一，無雜質(zhì)，無破損，無毛刺，內(nèi)外表面平整無凹槽和凸起及氣泡，無連續(xù)氣泡帶。

5.1.3連接件外觀

按照附錄A.1.3測定，袋口應(yīng)無破損，與薄膜熱合完全封閉、牢固、平整，焊接圈不可偏出袋口邊緣；連接器及其它塑料配件無破損，無毛刺，無明顯可見異物。

5.1.4鑒別

按照附錄A.1.4測定，一次性使用系統(tǒng)用袋每一層紅外光譜應(yīng)分別與對照圖譜一致。

5.2物理性能

5.2.1截流夾性能

按照附錄A.2.1測定，經(jīng)輻照后掰直無裂紋出現(xiàn)，關(guān)閉后應(yīng)不能自行彈開。

5.2.2完整性

按照附錄A.2.2測定，一定壓力條件下，保持特定壓力，在一定時(shí)間內(nèi)壓力衰減。各規(guī)格產(chǎn)品最大允許壓降及測試時(shí)間見表A.1。

5.2.3連接牢固度

按照附錄A.2.3測定，各連接件之間應(yīng)能承受15N的靜態(tài)軸向拉力持續(xù)15 s，應(yīng)不脫落或斷裂。

5.2.4不溶性微粒

按照附錄A.2.4測定，每毫升供試品中粒子直徑≥5μm、10μm、25μm的微粒數(shù)分別不應(yīng)超過100、20、2個(gè)。

5.2.5熱合強(qiáng)度

按照附錄A.2.5測定，每個(gè)熱合部位的強(qiáng)度應(yīng)不低于20N/15 mm。

5.3化學(xué)性能

5.3.1 pH變化值

按照附錄A.3.3測定，供試液pH值與空白溶液pH值，二者之差不應(yīng)超過1.0。

5.3.2紫外吸收度

按照附錄A.3.4測定，在波長220～350 nm范圍內(nèi)進(jìn)行掃描，220～240 nm范圍內(nèi)最大吸收值不應(yīng)超過0.08，241～350 nm范圍內(nèi)最大吸收值不應(yīng)超過0.05。

5.3.3還原物質(zhì)（易氧化物）

按照附錄A.3.5測定，供試液與空白液消耗硫代硫酸鈉滴定液（0.01 mol/L）之差不應(yīng)超過1.5 mL。

5.3.4重金屬

按照附錄A.3.6測定，不得過百萬分之一。

5.4生物性能

5.4.1細(xì)菌內(nèi)毒素

按照附錄A.4.1測定，供試液細(xì)菌內(nèi)毒素應(yīng)小于0.25EU/mL。

5.4.2細(xì)胞毒性

按照附錄A.4.2測定，應(yīng)符合《國家藥包材標(biāo)準(zhǔn)》YBB 00112005-2015五層共擠輸液用膜（I）、袋要求。

附錄A（規(guī)范性）檢驗(yàn)方法

A.1材料要求

A.1.1袋體外觀

將袋體置于自然光線處目測。

A.1.2管路外觀

將管路置于自然光線處目測。

A.1.3連接件外觀

將連接件置于自然光線處目測。

A.1.4鑒別

取薄膜適量，用切片器切成厚度適宜（小于50μm）薄片，置于顯微紅外儀上觀察樣品橫截面，按照《國家藥包材標(biāo)準(zhǔn)gt; YBB 00262004-2015包裝材料紅外光譜測定法第五法測定。

A.2物理性能

A.2.1截流夾

經(jīng)gt;25kGy劑量輻照后將管夾向開啟的方向掰直，檢查是否出現(xiàn)裂紋，按下表將截流夾與對應(yīng)規(guī)格的管路匹配，關(guān)閉后是否自行彈開。

A.2.2完整性

采用壓力衰減法，將產(chǎn)品充氣至規(guī)定的壓力，保持一段時(shí)間，并測試該時(shí)間內(nèi)壓力衰減值。

A.2.3連接牢固度

將生物工藝中一次性使用系統(tǒng)連接部分一端固定，對連接部分進(jìn)行靜態(tài)軸向拉力拉伸測試，檢查連接部分是否脫落和斷裂。

A.2.4不溶性微粒

取一次性使用系統(tǒng)用袋加入注射用水，加液體積按照供試品內(nèi)表面積與浸提介質(zhì)比例為6 cm²/mL計(jì)算。

加液后，搖晃潤濕袋子的每一個(gè)角落，保證注射用水浸潤供試品，翻轉(zhuǎn)20次后開啟取樣，按照《國家藥包材標(biāo)準(zhǔn)》YBB 00272004—2015包裝材料不溶性微粒測試法第一法光阻法測定。取同批適量的注射用水，作為空白對照液。

注1：當(dāng)加液體積lt; 500 mL時(shí)，加入500mL的注射用水。

注2：當(dāng)標(biāo)識(shí)裝量lt; 500 mL時(shí)，加入標(biāo)識(shí)裝量的注射用水。

A.2.5熱合強(qiáng)度

按照《國家藥包材標(biāo)準(zhǔn)》YBB 00122003—2015熱合強(qiáng)度測定法進(jìn)行取樣測定。

A.3化學(xué)性能

A.3.1供試液S1和空白液制備

A.3.1.1供試液Sl

取輻照滅菌后的成品，按照《國家藥包材標(biāo)準(zhǔn)》YBB00112005-2015五層共擠輸液用膜（I）、袋，取平整部分內(nèi)表面積600 cm²，切成5 cm*0.5 cm的小片，置具塞錐形瓶中，加水適量，振搖洗滌，棄去水，重復(fù)操作兩次后，加水200 mL，密封，置高壓蒸汽滅菌器中，121℃、30 min，放冷至室溫。

A.3.1.2空白液

取上述同樣方法提取的不含薄膜的200 mL溶液作為空白液。

A.3.2供試液S2和空白液制備

A.3.2.1供試液S2

取輻照滅菌的成品，按照6 cm2/mL比例加入符合GB/T 6682《分析實(shí)驗(yàn)室用水規(guī)格和實(shí)驗(yàn)方法》的二級(jí)水，室溫下放置24 h后，將供試品輕輕倒轉(zhuǎn)10次，將水倒出250 mL至硼硅玻璃燒瓶內(nèi)。

A.3.2.2空白液

將上述同批次二級(jí)水250 mL倒至硼硅玻璃燒瓶內(nèi)，室溫下放置24 h后作為空白液。

A.3.3 pH值

取供試液S1及空白溶液各20 mL分別加入氯化鉀溶液（1→1000） 1mL，按照pH值測定法測定，見《中華人民共和國藥典》通則0631。

A.3.4紫外吸收度

取供試液S2，以空白液為對照，按照紫外-可見分光光度法，在220 nm～350 nm波長范圍內(nèi)掃描，見《中華人民共和國藥典》通則0401。

A.3.5還原物質(zhì)（易氧化物）

精密量取供試液S 220 mL，精密加入高錳酸鉀滴定液（0.002 mol/L） 10 mL和稀硫酸10 mL，加熱微沸3分鐘，冷卻至室溫。加碘化鉀0.1 g，在暗處放置5 min，用硫代硫酸鈉滴定液（0.01 mol/L）滴定至淺棕色，再加入5滴淀粉指示液后繼續(xù)滴定至無色。同時(shí)進(jìn)行空白液試驗(yàn)，對比供試液與空白液消耗的硫代硫酸鈉滴定液（0.01 mol/L）體積之差。

A.3.6重金屬

精密量取供試液S 220 mL，加醋酸鹽緩沖液（pH3.5）2mL，按照重金屬檢查法第一法測定，見《中華人民共和國藥典》通則0821。

A.4生物性能

A.4.1細(xì)菌內(nèi)毒素

A.4.1.1供試液制備

取一次性使用系統(tǒng)用袋加入注射用水，加液體積按照供試品內(nèi)表面積與浸提介質(zhì)比例為6cm²/mL計(jì)算。

加液后，搖晃潤濕袋子的每一個(gè)角落，保證注射用水浸潤供試品，翻轉(zhuǎn)20次后開啟取樣。

注1：當(dāng)加液體積lt; 500 mL時(shí)，加入500 mL的注射用水。

注2：當(dāng)標(biāo)識(shí)裝量lt; 500 mL時(shí)，加入標(biāo)識(shí)裝量的注射用水。

A.4.1.2細(xì)菌內(nèi)毒素檢測

取供試液，按細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法方法1凝膠法測定，見《中華人民共和國藥典》通則1143。

A.4.2細(xì)胞毒性

按照《國家藥包材標(biāo)準(zhǔn)》YBB 00012003—2015細(xì)胞毒性檢查法第一法測定，以含血清培養(yǎng)基為浸提介質(zhì)，樣品表面積與浸提介質(zhì)比例為6cm²/mL。