（2020—05—20發(fā)布2020—07—01實施）

前言

本文件按照GB/T 1.1-2020《標準化工作導則 第1部分：標準化文件的結構和起草規(guī)則》的規(guī)定起草。

本文件是窄治療指數(shù)藥物質量評價及標準制訂的技術性指導文件。

本文件由上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會提出。

本文件由上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會歸口。

本文件起草單位：上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會、上海藥品審評核查中心、上海市第六人民醫(yī)院、賽諾菲（杭州）制藥有限公司。

本文件主要起草人：陳桂良、張景辰、陳莉莉、劉朋、陳志東、王子濤、阮克萍、林毅楠、黃一帆、夷征宇、肇暉、吳耀衛(wèi)、朱蓓芬。

本文件首批執(zhí)行單位：賽諾菲（杭州）制藥有限公司、上海復旦復華藥業(yè)有限公司、上海禾豐制藥有限公司、上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司、上海上藥中西制藥有限公司、上海上藥信誼藥廠有限公司、上海新亞藥業(yè)閔行有限公司、默克雪蘭諾有限公司。

本文件為首次發(fā)布。

引言

窄治療指數(shù)藥物是指當劑量或血藥濃度發(fā)生小的差異時，可能導致嚴重治療失敗和／或藥物不良反應（即可危及生命或導致持久的或嚴重傷殘）的藥物。

目前，我國尚未建立完善的針對窄治療指數(shù)藥物全生命周期管理的制度和技術規(guī)范。鑒于此，上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會提出制訂此標準，以期加強對窄治療指數(shù)藥物的管理，保證人民用藥安全。

由于窄治療指數(shù)藥物的特殊性，本文件4.3窄治療指數(shù)藥物的質量評價，重點對窄治療指數(shù)藥物人體生物等效性試驗和穩(wěn)定性研究兩方面進行了規(guī)定。

本文件附錄C窄治療指數(shù)藥物目錄中收載品種的遴選，參照了國內外相關目錄和文獻資料，且為首批執(zhí)行單位品種。

1范圍

本文件適用于窄治療指數(shù)藥物質量評價及標準制訂。

2規(guī)范性引用文件

下列文件中的內容通過文中的規(guī)范性引用而構成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件，僅該日期對應的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件。

中華人民共和國藥品管理法中華人民共和國第十三屆全國人民代表大會常務委員會

藥品生產質量管理規(guī)范中華人民共和國衛(wèi)生部

中華人民共和國藥典國家藥典委員會

人用藥品注冊技術要求協(xié)調會議指導原則QIE、Q6、Q10、Q12（Intemational Council for Harmonization guideline）

美國藥典（US Pharmacoepia）美國藥典委員會

英國藥典（British Pharmacoepia）英國藥品委員會

3術語和定義

下列術語和定義適用于本文件。

3.1半數(shù)致死量（Median Lethal Dose，簡稱LD50₅₀）能引起50%的實驗動物出現(xiàn)死亡反應時的藥物劑量。

3.2半數(shù)有效劑量（Median Effective Dose，簡稱ED₅₀）

能引起50%的實驗動物出現(xiàn)陽性反應時的藥物劑量。

3.3治療指數(shù)（Therapeutic Index，簡稱TI）

藥物的LD₅₀/ED₅₀的比值稱為治療指數(shù)，用于表示藥物的安全性。

3.4窄治療指數(shù)（Narrow Therapeutic Index，簡稱NTI）

TI小于2，或最小中毒血藥濃度和最小有效血藥濃度之比小于2。

3.5窄治療指數(shù)藥物（Narrow Therapeutic Index Drugs，簡稱NTIDs）

NTIDs是指當劑量或血藥濃度發(fā)生小的差異時，可能導致嚴重治療失敗和戚藥物不良反應（即可危及生命或導致持久的或嚴重傷殘）的藥物。一般情況是指符合TI小于2的藥物。

3.6藥物全生命周期（Life-Cycle Management）

藥物研發(fā)、技術轉移、商業(yè)生產、流通使用直至產品終止的生命周期。

4技術要求

4.1總則

4.1.1本技術的制定參考了有關窄治療指數(shù)藥物相關的法律、法規(guī)和技術要求，并以現(xiàn)有窄治療指數(shù)藥物的研發(fā)、生產、流通、使用的研究數(shù)據和臨床監(jiān)測數(shù)據為依據。

4.1.2基于NTIDs特性及臨床使用的風險，本文件以質量管理為核心，從質量評價和質量標準的建立等方面進行了規(guī)定。

4.2窄治療指數(shù)藥物的質量管理

4.2.1應當對NTIDs的全生命周期進行嚴格的質量管理，確保藥物的關鍵質量屬性在全生命周期各個環(huán)節(jié)都能夠得到有效的維護和傳遞。

4.2.2 NTIDs全生命周期質量管理的核心是建立質量保證體系，用于確保藥物的安全性、有效性和質量可控性。

4.2.2.1質量保證體系的設計、建立和文件編制應當具有可執(zhí)行性且清晰明確，以確保理解和執(zhí)行的一致性。

4.2.2.2質量保證體系應當有效地運用全生命周期的知識管理和質量風險管理，為產品質量提供相關的科學和風險的決策方法。通過對質量保證體系的持續(xù)改進，降低藥物質量的波動，推動產品質量不斷提升。

注：知識管理是指從產品的開發(fā)到產品的商業(yè)生命周期，直至產品停產，都應該對產品和過程知識進行管理。例如，科學方法指導的開發(fā)活動為理解產品和開發(fā)過程提供了知識。知識管理是獲取、分析、存儲和傳播與產品、制造過程和部件有關的信息的系統(tǒng)方法。知識來源包括但不限于先前的知識（公開文件或內部文件）、藥物開發(fā)研究、技術轉讓活動、產品生命周期的過程驗證研究、制造經驗、創(chuàng)新、持續(xù)改進和變更管理活動。

4.2.2.3質量保證體系應重點關注對工藝性能、劑型劑量、藥代動力學、生物等效性評價等質量評價核查，以及產品質量監(jiān)測系統(tǒng)、糾正和預防措施系統(tǒng)、變更管理系統(tǒng)、工藝性能和產品質量的管理評審、藥物警戒、臨床合理應用、用藥安全監(jiān)測、藥品信息化追溯等方面的管理。

4.2.2.4應當定期對質量體系運行的適宜性、充分性、有效性進行回顧，并做出評價，確保質量體系持續(xù)得到改進。

4.2.3 NTIDs的上市許可持有人，應建立良好質量評價體系和風險防控體系，確保在全生命周期中能夠有效地進行監(jiān)測、評價和控制。

4.2.3.1應當制定藥物上市后風險管理計劃，主動開展藥物上市后研究，對藥物的安全性、有效性和質量可控性進行進一步確證。

4.2.3.2應當加強對已上市藥物的持續(xù)管理，主動收集、跟蹤分析疑似藥物不良反應信息，遇到特殊情況能夠及時采取有效的措施確保藥物質量和風險最小化。

4.2.4 NTIDs在研發(fā)過程中，應重點關注用藥劑量與血藥濃度檢測相關資料（包括藥劑、藥理、毒理、生物等效性試驗數(shù)據），須充分證明藥物劑量、藥物釋放行為和含量控制范圍的合理性。

4.2.5 NTIDs在生產過程中，應建立良好的質量保證體系，用于確保能夠持續(xù)生產出嚴格符合質量目標的藥品。

4.2.6 NTIDs在流通過程中，采購、保管、調配宜實行嚴格管理。應建立良好的質量保證體系，確保藥物在流通過程中持續(xù)符合質量要求，全程可追溯。

4.2.7應當加強NTIDs的臨床使用管理，以確保臨床使用安全。

4.2.7.1 NTIDs在臨床使用過程中，各醫(yī)療機構應當建立標準化的管理制度、有明確的藥物警戒報告制度和藥物安全監(jiān)測實施方案，同時加強對相關責任人的教育培訓。

4.2.7.2 NTIDs處方的醫(yī)生，應按照藥品說明書用藥。特殊情況下的超說明書用藥，必須要符合有關規(guī)定。謹慎選擇與替換不同廠家的NTIDs。

4.2.7.3藥師針對NTIDs為患者提供藥學服務，應明確告知藥物的用法用量、不良反應風險及所需開展的用藥安全監(jiān)測方案，加強處方的審核、調配等技術服務。

4.3窄治療指數(shù)藥物的質量評價

4.3.1窄治療指數(shù)藥物人體生物等效性試驗

4.3.1.1 NTIDs人體生物等效性試驗，一般包括試驗前期設計、受試者選擇、參比制劑選擇、單次給藥研究、穩(wěn)態(tài)研究、餐后生物等效性研究、生物樣品分析、用于評價生物等效性的藥代動力學參數(shù)及生物等效性試驗實施過程及數(shù)據統(tǒng)計分析等。

4.3.1.2 NTIDs生物等效性試驗推薦考慮四向、全重復、交叉研究設計，以評估受試制劑與參比制劑的個體內變異情況（within-subject variability， WSV），并使用參比制劑標度平均生物等效性（reference-scaled averagebioequivalence，RSABE）方法，對相關藥代動力學參數(shù)進行統(tǒng)計比較。

4.3.1.3對比受試制劑和參比制劑的WSV情況，同時保留非標度的平均生物等效評價來確定各個藥代動力學參數(shù)的生物等效，即生物等效性所有的研究既要通過參比制劑標定的生物等效限，又必須通過常規(guī)的非標定生物等效限。

4.3.1.4 RSABE方法下，應根據藥物的WSV特性，適當縮窄900/0置信區(qū)間范圍，具體范圍值可通過RSABE方法計算得出。

4.3.2窄治療指數(shù)藥物穩(wěn)定性研究

4.3.2.1 NTIDs穩(wěn)定性研究是質量控制研究的重要組成部分，應當按照《中華人民共和國藥典》四部9001原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗指導原則開展。

4.3.2.2穩(wěn)定性試驗通常包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗。

4.3.2.2.1影響因素試驗主要是了解其對光、濕、熱、酸、堿、氧化等環(huán)境的敏感性，主要的降解途徑及降解產物，并據此為進一步驗證所用分析方法的專屬性、確定加速試驗的放置條件及選擇合適的包裝材料提供參考。

4.3.2.2.2加速試驗是考察原料藥或制劑在高于長期貯藏溫度和濕度條件下的穩(wěn)定性，為處方工藝設計、偏離實際貯藏條件其是否依舊能保持質量穩(wěn)定提供依據，并根據試驗結果確定是否需要進行中間條件下的穩(wěn)定性試驗及確定長期試驗的放置條件。

4.3.2.2.3長期試驗則是考察原料藥或制劑在擬定貯藏條件下的穩(wěn)定性，為確認包裝、貯藏條件及有效期提供數(shù)據支持。

4.3.2.3 NTIDs穩(wěn)定性研究試驗條件的選擇應當充分考慮其特性，確保涵蓋生產、流通、使用過程中的實際存放條件。

4.3.2.4 NTIDs應當根據其具體的臨床使用情況，對“臨用現(xiàn)配”的制劑或“多劑量包裝”開啟后，有一定的使用期限的制劑，進行配伍穩(wěn)定性試驗或開啟后使用的穩(wěn)定性試驗。

4.3.2.5對穩(wěn)定性試驗結果進行分析評估時，應當考慮NTIDs原料藥和制劑關鍵質量屬性的變化趨勢和批次間的質量波動。

4.3.2.6如果穩(wěn)定性數(shù)據顯示原料藥和制劑關鍵質量屬性存在變化趨勢且批次間有一定的質量波動，則應采用統(tǒng)計分析的方法對這些差異進行評估。應當重點關注數(shù)據變化趨勢的合理性，數(shù)據發(fā)生異常變化的時間點及試驗條件等。

4.3.2.7進行評估的定量指標應當考慮活性成分的含量、含量均勻度、降解產物的水平、溶出度或釋放度及其他有關的質量屬性。重點關注與參比制劑穩(wěn)定性數(shù)據變化趨勢之間的差異。必要時，還應關注質量守恒原則、穩(wěn)定性試驗數(shù)據波動和降解特性。

4.3.2.8根據穩(wěn)定性試驗數(shù)據分析的結果，持續(xù)完善NTIDs的處方、工藝及質量標準。

4.3.2.9對會隨時間變化的定量指標進行統(tǒng)計分析，具體方法參照ICH QIE或國家發(fā)布的相關指導原則。

4.3.2.10穩(wěn)定性試驗數(shù)據應充分分析，并通過統(tǒng)計分析的方法確定NTIDs的有效期。應當將平均曲線的95%單側或雙側置信限與認可標準的相交點所對應的時間點作為有效期。如果分析結果表明批次間的波動較小，可將數(shù)據合并進行整體分析評估。如果批次間的波動較大（P值≤0.25），則不能合并分析，有效期應當依據其中最短時間確定。

注：P值是用來判定假設檢驗結果的一個參數(shù)，P值≤0.25說明假設檢驗的兩個批次間具有較大差異。P值的計算可參考統(tǒng)計分析方法的介紹。

4.4窄治療指數(shù)藥物質量標準的建立

4.4.1 NTIDs應建立科學合理的質量標準。

4.4.2根據NTIDs的特性，并結合體內外研究和臨床使用監(jiān)測數(shù)據，制定其質量標準。

4.4.3 NTIDs質量標準應當充分考慮活性成分的釋放行為。

4.4.3.1應當關注溶出度或釋放度等有可能與體內藥物釋放量相關的有效成分限度控制范圍，特別是內控范圍。

4.4.3.2按照《中華人民共和國藥典》四部0931溶出度與釋放度測定法要求，參考本文件的附錄A，并基于藥代動力學模型分析，充分考慮個體內血藥濃度波動情況、藥物穩(wěn)定性情況和商業(yè)化生產控制需要，制定溶出度或釋放度等合理限度指標。必要時應設置多個時間點或溶出（釋放）度上限和下限來控制釋藥行為。

4.4.4 NTIDs質量標準應合理規(guī)定藥物有效成分含量控制范圍，特別是內控范圍。

4.4.5按照《中華人民共和國藥典》四部0941含量均勻度檢查法和ICHQ6要求，見附錄B，并基于藥代動力學模型分析，充分考慮個體內血藥濃度波動情況、藥物穩(wěn)定性情況和商業(yè)化生產控制要求，根據不同情況適度收緊NTIDs有效成分含量的控制范圍。

4.4.6含量分析方法的準確度及精密度應當與限度要求相匹配。

4.4.7 NTIDs在制劑處方、工藝開發(fā)及相應的驗證工作中應當重點評估含量均勻度。

4.4.7.1必要時建立內控標準或含量均勻度檢查方法，并不得低于《中華人民共和國藥典》四部0941含量均勻度檢查法相應要求。

4.4.7.2產品質量回顧中應當重點關注批次間活性成分含量和／或含量均勻度、溶出（釋放）度、穩(wěn)定性等趨勢分析，設定放行標準，及時發(fā)現(xiàn)異常趨勢，開展調查和啟動糾正預防措施，持續(xù)提升產品質量控制水平。

4.4.8應當對NTIDs開展持續(xù)性評價工作，跟蹤分析疑似藥物不良反應與藥物質量的相關性，對藥物質量定期進行回顧分析，持續(xù)更新和完善質量標準。

附錄A

（規(guī)范性）

窄治療指數(shù)藥物溶出度與釋放度試驗方法的建立與驗證

A.1概述

A.1.1本附錄旨在為建立一個科學、耐用和具有適度區(qū)分力的溶出度或釋放度試驗方法提供技術指導，為溶出度或釋放度分析方法驗證提供通用性的規(guī)范。溶出度與釋放度試驗不僅是藥物研發(fā)和質量控制的重要手段，而且在藥物全生命周期質量管理中起到關鍵作用。

A.1.2溶出度或釋放度試驗分析方法驗證應符合《中華人民共和國藥典》四部9101分析方法驗證指導原則的要求。溶出度或釋放度的判定標準應符合《中華人民共和國藥典》四部0931溶出度與釋放度測定法。

A.1.3溶出度或釋放度試驗方法的建立應主要考慮藥物本身的理化性質、溶出介質、溶出裝置和分析步驟等方面的內容。

A.1.4良好的溶出度或釋放度試驗方法應具有區(qū)分處方、生產工藝和生物利用度等因素顯著變化的能力。

A.1.5 NTIDs溶出度或釋放度試驗方法應當達到一定的精密度要求。

A.2適用范圍

A.2.1本附錄主要適用于口服固體制劑溶出度或釋放度試驗方法的建立和分析方法的驗證。其他劑型可根據具體情況，選擇合適的溶出裝置和溶出介質，參考本附錄建立溶出度或釋放度試驗方法。

A.2.2未列入《中華人民共和國藥典》的其他溶出度或釋放度方法，研究者可參考本附錄和其他國家藥典，建立與制劑相適應的溶出度或釋放度試驗方法。

A.3具體要求

A.3.1前期試驗的準備

A.3.1.1前期試驗準備應重點關注原料藥溶解度和穩(wěn)定性、溶出介質和體積以及溶出裝置的選擇。

A.3.1.2可根據原料藥的溶解度等性質以及藥物在體內的環(huán)境，選擇多種溶出介質進行研究。應當關注緩沖液或酸的濃度對藥物溶解度的影響。

A.3.1.3可使用介質模擬胃液和腸液的組成，用于模擬制劑在體內的溶出行為。

A.3.1.4應當確保藥物在溶出介質中可以穩(wěn)定存在。如活性成分的降解不可避免，且降解可形成穩(wěn)定的降解物，應測定降解產物或測定降解產物與藥物的總和。

A.3.1.5通常溶出介質體積應當保持在《中華人民共和國藥典》各品種正文項下或相關標準規(guī)定的范圍內，且應當滿足漏槽條件。

A.3.1.6 NTIDs的溶出度或釋放度檢查一般不采用表面活性劑。如確需使用，則應當首選十二烷基硫酸鈉等常用表面活性劑。使用濃度應當選擇達到漏槽條件所需的最低濃度，應關注不同來源的表面活性劑質量可能會有差異。

A.3.1.7應當根據藥物處方設計和制劑的體外行為選擇裝置，首選《中華人民共和國藥典》四部0931溶出度與釋放度測定法規(guī)定的裝置，見表A.1。

A.3.2試驗方法的建立

A.3.2.1脫氣

A.3.2.1.1常見的脫氣方法有加熱介質、過濾和短時間抽真空。

A.3.2.1.2含有表面活性劑的介質通常不需要脫氣。

A.3.2.1.3通常采用減少溶出介質的表面張力降低溶解氣體對溶出過程的影響。

A.3.2.2沉降籃

使用槳法測定時，沉降籃常用于調整漂浮劑型的浮力，保持供試品在溶出杯底部或避免供試品粘附溶出杯（如薄膜衣片等），沉降籃應當與劑型相適應。

A.3.2.3轉速

A.3.2.3.1對于普通膠囊或片劑，籃法常用轉速為50～100r/min，槳法常用轉速為50或75r/min，小杯法常用轉速為25～100r/min。

A.3.2.3.2槳法和籃法通常不采用25～150r/min以外的轉速。

A.3.2.3.3流池法的標準流速為4、8和16 mL/min。選擇其它流速應提供依據。

A.3.2.4取樣時間點

A.3.2.4.1溶出取樣時間點一般是基于對溶出曲線的數(shù)據分析來確定的。

A.3.2.4.2對于在15min內釋放85%以上的藥物，單點或崩解就可滿足要求。

A.3.2.4.3對于在約30～45min內才逐漸達到850/0以上的藥物，通常需要足夠多的時間點來表征溶出行為。

A.3.2.4.4緩控釋制劑通常至少選擇三個時間點來確定體外釋放曲線，并要求藥物累積釋放量不少于80%。

A.3.2.5觀察

在方法建立過程中應重點關注以下現(xiàn)象：

a）顆粒在溶出杯內分布不均，如顆粒粘附在溶出杯壁上，在杯底有錐狀堆積現(xiàn)象，顆粒漂浮于介質表面，薄膜衣片粘附在溶出杯上；

b）氣泡在容器內、裝置上或單片制劑上，儀器上的光澤也可能是空氣的氣泡.當評價介質需要脫氣時，應記錄觀察的內容；

c）樣品搖晃或者旋轉，或溶出槳碰撞到樣品；

d）試驗結束，去掉攪拌設備，觀察顆粒是否粘附于槳或籃內；

e）是否存在薄膜或類似的結構；

f）在溶出介質表面，是否存在大量的漂浮顆?；驂K狀物；

g）觀察崩解的速度；

h）緩釋包衣或腸溶包衣的復雜崩解；

I）樣品是否位于溶出杯的中心還是偏離中心，如果偏離中心，是否發(fā)生了粘附；

j）膠囊殼完全溶出或片劑崩解所需的時間。

A.3.2.6取樣

A.3.2.6.1取樣的位置必須符合《中華人民共和國藥典》四部093 1溶出度與釋放度測定法的規(guī)定。

A.3.2.6.2當轉速較慢時，如50r/min的籃法，應當注意在容器中的同一位置取樣。

A.3.2.6.3應當確定每一時間點是否進行補液，一般不推薦補液，但當不滿足漏槽條件時，則必須進行補液。

A.3.2.6.4溶出介質抽出放回，在整個時間點用于計算的體積是一樣的，但每一個樣品取出的藥物在計算時應當考慮進去。

A.3.2.7清洗

A.3.2.7.1應當重點評估每次試驗之間的清洗是否充分。

A.3.2.7.2應當觀察容器壁上是否有吸附的殘留物。

A.3.2.8數(shù)據處理

A.3.2.8.1溶出結果通過累積溶出量和/或溶出速率表示。

A.3.2.8.2溶出度結果的計算見表A.2。

A.3.2.8.3溶出速率通常以指定試驗時間的標示溶出百分數(shù)來表示。

A.3.2.9溶出度試驗方法的評估

A.3.2.9.1溶出度試驗方法由儀器、溶出介質和試驗條件組成。

A.3.2.9.2溶出度試驗方法應當靈敏度高、耐用性強、重復性好，可用于日常測定和方法轉移。

A.3.2.9.3篩選可以顯著提高方法區(qū)分力的溶出度試驗條件，如濃度、轉速和脫氣等。具有良好區(qū)分力的溶出度方法，應當能夠反映制劑的關鍵質量屬性（如輔料比例、粒徑大小、壓力等）的變化。

A.4分析

分析包括樣品處理和檢測兩個步驟

A.4.1樣品處理

A.4.1.1取出樣品后，需要進行過濾以除去未溶解的顆粒，必要時進一步處理樣品，以符合檢測要求。

A.4.1.2應當根據抽取溶出液的體積和需濾除微粒的量來選擇濾膜尺寸，不推薦對樣品進行離心。

A.4.1.3如需要稀釋樣品，一般使用溶出介質或流動相來稀釋樣品。

A.4.2檢測

A.4.2.1溶出樣品含量測定常用分光光度法或高效液相色譜法。

A.4.2.2分光光度計的比色皿光程一般為0.2～4cm。如果NTIDs的測定濃度較小時也可以使用光程較大的比色皿增加檢測靈敏度，注意藥物降解和輔料干擾。

A.4.2.3高效液相色譜法需考慮溶出介質對色譜峰的影響。如果目標峰響應值較低，溶劑的干擾可能會影響響應值的準確度和精確度。如果進樣量較大則影響會更為明顯。對照品溶液一般應用溶出介質稀釋至方法線性范圍內的濃度。在某些情況下，樣品可以用流動相稀釋以改善峰形。

A.4.2.4對照品和樣品溶液應在線性濃度范圍內并用相同波長測定。

A.5自動化

A.5.1試驗的準備、取樣、清洗建議采用自動化裝置。

A.5.2介質一般通過稀釋濃溶液來制備，應關注濃溶液的穩(wěn)定性以及稀釋液的均一性。

A.5.3取樣使用取樣針或者光纖取樣針，需要進行充分的驗證以保證取樣針不對藥物的溶出速率產生顯著影響，取樣方式通常包括程序取樣和循環(huán)取樣。

A.5.3.1程序取樣體積應充分考慮管路、試管和其它設備的死體積。

A.5.3.2循環(huán)取樣可以棄去也可保留取樣點間的管路溶液，應當考慮死體積和剩余溶液的影響。多個取樣時間點的取樣消耗可用等體積的新鮮介質進行補液。

A.6驗證

A.6.1溶出度方法的驗證包括分析方法和溶出過程的驗證。

A.6.2分析方法驗證包括準確度、精密度（包括重復性、中間精密度和重現(xiàn)性）、專屬性、檢測限、定量限、線性、范圍和耐用性，供試品溶液及對照品溶液的穩(wěn)定性。

A.6.3溶出過程是指藥物在溶出介質中的溶出和取樣。溶出過程的驗證主要是評估供試品溶液制備的精密度和耐用性。

A.6.4分析方法的驗證和溶出過程的驗證可以同時進行，驗證研究應包含溶出曲線的時間點。

A.6.5根據研究階段或預期數(shù)據的要求不同，驗證參數(shù)和驗證要求會有所不同。

A.7判定標準

A.7.1判定標準應當依據NTIDs特性，按照《中華人民共和國藥典》四部0931溶出度與釋放度測定法的要求制定。

A.7.2 NTIDs溶出的試驗結果應當與臨床試驗結果相關，溶出試驗和判定標準應當能區(qū)分臨床使用不可接受的批次。

A.7.3當制劑處方和工藝過程發(fā)生顯著改變影響溶出度時，溶出度試驗和判定標準也應當能區(qū)分這些改變。

A.7.4對于NTIDs，必要時應當設置多個時間點或溶出（釋放）度上限來控制釋藥行為。

附錄B

（規(guī)范性）

窄治療指數(shù)藥物含量及含量均勻度限度設定

B.1概述

B.1.1藥物的含量限度一般需要根據藥物的性質、商業(yè)化生產控制能力、測定方法的準確度及臨床使用劑量要求綜合考慮，以制定一個合理可行、風險可控的質量控制范圍。

B.1.2基于NTIDs在臨床使用時，劑量或血藥濃度有小的差異就可能導致嚴重治療失敗和／或藥物不良反應的特點，因此應當嚴格控制限度范圍。

B.1.2.1根據藥代動力學模型分析，充分考慮個體內血藥濃度變化情況、藥物穩(wěn)定性情況、產品批次間與批內的含量差異情況，參考各國藥典相關品種標準及相應的技術指導原則，合理制定NTIDs的有效成分含量控制范圍，詳見圖B.1。

B.1.2.2 NTIDs仿制藥含量限度一般應與參比制劑保持一致或收緊限度范圍。

B.2窄治療指數(shù)藥物含量測定方法的選擇和研究

B.2.1對于原料藥和制劑含量測定，應選擇準確度高、專屬性強、能穩(wěn)定反映產品質量的方法。

B.2.2含量測定和有關物質測定通常可以選用同一種方法（如高效液相色譜法）。

B.2.3如采用的方法是《中華人民共和國藥典》收載方法，無需再驗證但需要進行方法學確認。

B.2.4如采用的方法非《中華人民共和國藥典》收載方法，則需要按照《中華人民共和國藥典》和相關指導原則的技術要求進行方法學驗證，并符合要求。

B.2.5應當關注NTIDs特殊劑型的含量控制標準，結合商業(yè)化生產能力來合理制定，確保含量可以持續(xù)符合標準要求。

B.2.6 NTIDs注射劑需要過量灌裝的增量應參考《中華人民共和國藥典》四部0102注射劑的相關要求。

B.2.7 NTIDs制劑處方和工藝開發(fā)及相應的驗證工作中，建議評估含量均勻度標準制定的必要性，必要時建立相關檢測方法。

B.2.8含量均勻度的限度，應當不低于《中華人民共和國藥典》四部0941含量均勻度檢查法的要求。

附錄C（規(guī)范性）窄治療指數(shù)藥物目錄