[摘要]"目的"探討受教育程度與慢性腎臟?。ò阅I小球腎炎、腎病綜合征、糖尿病腎病、慢性腎衰竭等慢性腎臟病臨床診斷）的因果關(guān)系，為不同人群防治慢性腎臟病提供針對性指導(dǎo)支持。方法"研究采用逆方差加權(quán)法（inverse-variance"weighted，IVW）、MR-Egger回歸、加權(quán)中位數(shù)法、加權(quán)模型4種回歸模型對受教育程度與慢性腎臟病的因果關(guān)系進(jìn)行孟德爾隨機(jī)化分析。結(jié)果"4種回歸模型均顯示慢性腎臟病、慢性腎小球腎炎、腎病綜合征3種模型，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均gt;0.05）。糖尿病腎病模型可見除IVW法（OR=0.520，Plt;0.05）以外的其余3種方法差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而散點(diǎn)圖顯示所有方法的總效應(yīng)值方向一致，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05）。慢性腎衰竭模型IVW法（OR=0.487，Plt;0.001）、加權(quán)中位數(shù)法（OR=0.503，Plt;0.001）顯示效應(yīng)顯著，且散點(diǎn)圖顯示所有方法的總效應(yīng)值方向一致，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論"利用兩樣本孟德爾隨機(jī)化方法排除混雜因素和反向因果關(guān)聯(lián)后，得到無偏估計的結(jié)果，即受教育程度與總體慢性腎臟病發(fā)病無關(guān)，但對其中糖尿病腎病、慢性腎衰竭具有反向因果關(guān)系。

[關(guān)鍵詞]"慢性腎臟?。唤逃潭?；糖尿病腎病；慢性腎衰竭；孟德爾隨機(jī)化

[中圖分類號]"R593.22""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.23.001

Association"between"education"level"and"chronic"kidney"disease"："A"Mendelian"randomization"study

ZHANG"Xinyue，"XU"Yizeng，"ZHENG"Yu，WANG"Meng，"WANG"Chen

Department"of"Nephrology，"Shuguang"Hospital"Affiliated"to"Shanghai"University"of"Traditional"Chinese"Medicine，"Institution"of"Nephropathy"of"Shanghai"University"of"Traditional"Chinese"Medicine，"Key"Laboratory"of"Liver"and"Kidney"Diseases，"Ministry"of"Education，"Shanghai"201203，"China

[Abstract]"Objective"To"explore"the"causal"relationship"between"educational"attainment"and"chronic"kidney"disease"（including"chronic"glomerulonephritis，"nephrotic"syndrome，"diabetic"nephropathy，"chronic"renal"failure，"and"other"clinical"diagnoses"of"chronic"kidney"disease），"and"provide"targeted"guidance"support"for"different"populations"in"the"prevention"and"treatment"of"chronic"kidney"disease."Methods"The"study"used"four"regression"models，"random-effects"inverse-variance"weighted"（IVW），"MR-Egger"regression，"weighted"median"method，"and"weighted"model，"to"perform"Mendelian"randomization"analysis"of"the"causal"relationship"between"educational"attainment"and"chronic"kidney"disease."Results"All"four"regression"models"showed"no"statistical"significance"for"the"three"models"of"chronic"kidney"disease，"chronic"glomerulonephritis，"and"nephrotic"syndrome"with"Pgt;0.05."The"diabetic"nephropathy"model"was"seen"to"be"statistically"significant"as"the"results"of"the"three"methods"except"IVW"method"（OR=0.520，"Plt;0.05）"were"not"significant，"while"the"scatter"plot"showed"that"the"direction"of"the"total"effect"value"was"the"same"for"all"methods."Chronic"renal"failure"model"IVW"method"（OR=0.487，"Plt;0.001），"weighted"median"method"（OR=0.503，"Plt;0.001）"showed"a"significant"effect"and"the"scatter"plot"showed"that"the"direction"of"the"total"effect"value"was"the"same"in"all"methods，"which"was"statistically"significant."Conclusion"Using"two-sample"Mendelian"randomization"method"to"exclude"confounding"factors"and"reverse"causal"associations，"unbiased"estimation"results"were"obtained"to"get"that"the"education"level"is"not"related"to"the"overall"chronic"kidney"disease"incidence，"but"has"reverse"causality"for"diabetic"nephropathy"and"chronic"renal"failure"among"them.

[Key"words]"Chronic"kidney"disease;"Educational"attainment;"Diabetic"nephropathy;"Chronic"renal"failure;"Mendelian"randomization

慢性腎臟病（chronic"kidney"disease，CKD）是臨床常見病、疑難病，全球CKD患病率為13.4%，給家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。雖然我國在過去10年中CKD患病率下降了30%，但當(dāng)前仍有1.1億患者。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)在以年齡較大、居住農(nóng)村、受教育程度較低、不良生活習(xí)慣以及存在肥胖、高血壓、糖尿病等危險因素的組別中觀察到較高的CKD患病率，且總體CKD認(rèn)知率僅為10.0%[2]。因此CKD在我國仍迫切需要增加預(yù)防及宣教。

既往研究發(fā)現(xiàn)，較高的教育程度與較低的CKD患病風(fēng)險相關(guān)[3]。然而CKD作為各種原因引起的腎臟一系列疾病總稱，研究尚缺乏對教育程度與CKD臨床分類診斷的因果性研究。流行病學(xué)調(diào)查顯示，CKD中慢性腎小球腎炎（chronic"glomerulonephritis，CGN）在中國等發(fā)展中國家占主導(dǎo)地位，糖尿病腎?。╠iabetic"nephropathy，DN）則是全球?qū)е侣阅I衰竭（chronic"renal"failure，CRF）及終末期腎病的主要原因[4-5]。故本研究對CKD進(jìn)行孟德爾隨機(jī)化方法（mendelian"randomization，MR）檢測時，還納入腎病綜合征（nephrotic"syndrome，NS）、CGN、DN、CRF等臨床腎臟病診斷。

本研究以全基因組關(guān)聯(lián)分析（genome-wide"association"study，GWAS）匯總數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，采用兩樣本MR，利用單核苷酸多態(tài)性（single"nucleotide"polymorphisms，SNPs）作為工具變量（instrumental"variable，IV）來推斷受教育程度與CKD、NS、CGN、DN、CRF之間因果關(guān)系，并消除混雜因素并得到無偏倚結(jié)果[6-7]。

1""資料與方法

1.1""數(shù)據(jù)來源

本研究暴露因素定義受教育程度（以所受教育年限為參考標(biāo)準(zhǔn)），結(jié)局變量為是否患有CKD（包含CGN、NS、DN、CRF"4類CKD疾病亞分類）。通過GWAS"catalog網(wǎng)站（www.ebi.ac.uk/gwas/）進(jìn)行相應(yīng)檢索，得到受教育年限（ieu-a-1001）SNP合計8"146nbsp;841個；CKD（ieu-a-1102）SNP合計2"191"877個；NS（ebi-a-GCST90018884）SNP合計24"196"233個；CGN（ebi-a-GCST90018820）SNP合計24"199"034個；DN（ebi-a-GCST90018832）SNP合計24"190"738個；CRF（ebi-a-GCST90018822）SNP合計24"185"976個，以上共6個GWAS數(shù)據(jù)。

1.2""工具變量篩選

在進(jìn)行MR估計之前，首先設(shè)置Plt;5×10-8為篩選條件進(jìn)行SNPs位點(diǎn)篩選，設(shè)置連鎖不平衡系數(shù)r2=0.001，區(qū)域?qū)挾葹?0"000kb，以剔除連鎖不平衡的SNP[8]。計算F以評估SNPs的強(qiáng)度（設(shè)定Fgt;10），剔除弱工具變量對暴露因素與結(jié)局之間的高估情況[9]。對暴露SNP和結(jié)果SNP進(jìn)行協(xié)調(diào)，以保持效應(yīng)等位基因的一致性，并剔除回文序列，最終得到的數(shù)據(jù)集為本研究需要的工具變量[10]。

1.3""統(tǒng)計學(xué)方法

采用R軟件4.1.3版本中TwoSampleMR包檢測，應(yīng)用逆方差加權(quán)法（inverse-variance"weighted，IVW）、MR-egger回歸法、加權(quán)中位數(shù)法以及加權(quán)模型4種方法，進(jìn)行驗(yàn)證受教育程度與CKD的因果關(guān)系。其中以公認(rèn)最有效的IVW為主要方法，其原理是在保證所有SNP都是有效的前提下將每1個工具變量方差的倒數(shù)作為權(quán)重進(jìn)行加權(quán)計算[11]。除IVW外，加權(quán)中位數(shù)法則假設(shè)超過一半的SNP是有效的，而MR-Egger假設(shè)所有的SNP都是無效的[12]。采用MR-Egger截距檢測水平多效性，當(dāng)MR-Egger截距分析中截距項(xiàng)與0比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Plt;0.05），則該研究存在水平多效性[13]。采用Cochran’s"Q檢驗(yàn)檢測異質(zhì)性，"若Cochran’s"Q檢驗(yàn)中Plt;0.05則表明存在異質(zhì)性，需重點(diǎn)關(guān)注隨機(jī)效應(yīng)IVW法的結(jié)果[14]。最后，進(jìn)行留一法分析分別剔除各SNP以評估MR估計值是否受某些SNP的影響，確保MR結(jié)果穩(wěn)健[15]。

2""結(jié)果

2.1""工具變量選擇

本研究剔除了存在連鎖不平衡和回文結(jié)構(gòu)的SNP，保證所有SNP"F均gt;10（23.65～702.89），排除弱工具偏倚對結(jié)局的影響。最終共納入SNPCKD57個；SNPNS、SNPCGN、SNPDN、SNPCRF各69個工具變量進(jìn)行MR分析。

2.2""MR分析

4種方法的回歸結(jié)果見表1。CKD、NS、CGN"3種模型差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均gt;0.05），散點(diǎn)圖示各方法的總效應(yīng)值方向不齊，見圖1。DN模型可見除了IVW法（OR=0.520，Plt;0.05）以外的其余3種方法差異無統(tǒng)計學(xué)意義，所有方法的總效應(yīng)值方向一致。

2.3""多效性、異質(zhì)性與敏感性檢驗(yàn)

進(jìn)行MR-Egger回歸模型截距檢驗(yàn)，即篩選出各CKD診斷SNP與受教育年限不存在基因多效性，因此采用MR方法在本研究中為因果推斷的有效方法，詳見表2。納入的SNP基本對稱，漏斗圖見圖2。尤其是IVW檢測方法，可證明本研究在推斷因果效應(yīng)受到潛在影響較小。然而Cochran’s"Q檢驗(yàn)顯示CRF模型SNP間有異質(zhì)性（Plt;0.001），應(yīng)關(guān)注隨機(jī)效應(yīng)IVW模型。見表３。對MR陽性結(jié)果診斷（DN、CGN）進(jìn)行“留一法”分析，逐個剔除各SNP后，未發(fā)現(xiàn)有較大影響的SNPs位點(diǎn)，顯示MR研究結(jié)果具有穩(wěn)健性。

3""討論

高教育年限一直被認(rèn)為是預(yù)防CKD進(jìn)展的保護(hù)因素。然而，受教育程度是否與各CKD臨床診斷存在因果關(guān)系尚不清楚。本研究應(yīng)用GWAS數(shù)據(jù)庫，利用4種互補(bǔ)MR檢驗(yàn)方法對兩者因果關(guān)系進(jìn)行檢測。發(fā)現(xiàn)受教育程度與總體CKD發(fā)病并無因果關(guān)系（Pgt;0.05）。IVW法結(jié)果（β=-0.655，Plt;0.05）顯示受教育程度與DN存在負(fù)向因果關(guān)聯(lián)；IVW（β=-0.720，Plt;0.001）和加權(quán)中位數(shù)（β=-0.688，Plt;0.001）結(jié)果顯示，受教育年限與CRF之間存在負(fù)向因果關(guān)聯(lián)。且通過觀察以上兩中模型所有方法的總效應(yīng)值方向一致。而與MR-Egger分析比較，IVW與加權(quán)中位數(shù)的估計結(jié)果更加精確[16]。

CKD作為一系列慢性腎臟疾病總稱，包含各原發(fā)性、繼發(fā)性的腎病，尤其包含DN、CRF等易受其他因素影響的繼發(fā)性腎病。這也是本研究納入各CKD臨床診斷，拓寬相關(guān)性檢測面的因素。雖然本研究未能闡明教育程度與總體CKD的因果關(guān)系，這可能與CKD這一概括性診斷包含大量原發(fā)腎臟疾病的因素有關(guān)，但研究中對教育程度與DN、CRF的負(fù)向因果關(guān)系依然值得關(guān)注。本研究注意到教育程度與DN、CRF的關(guān)聯(lián)是由許多中間表型介導(dǎo)的，是兩者之間影響的橋梁，但介導(dǎo)這種關(guān)聯(lián)的整體機(jī)制仍然未知。這些中介表型大致可分為不良生活習(xí)慣（如吸煙、飲酒、肥胖、缺少日常活動等[17]）及原發(fā)性疾?。ǜ哐獕?、糖尿病、脂肪肝等[18-19]）兩類，對DN、CRF起到促進(jìn)作用。研究表明，教育是收入、職業(yè)的強(qiáng)預(yù)測因子。大學(xué)畢業(yè)生的生活方式通常比受教育程度較低的人更健康，而避免不良生活方式也可對高血壓、糖尿病等影響DN與CRF的原發(fā)疾病產(chǎn)生積極影響，也與本研究中教育程度與DN、CRF的負(fù)向相關(guān)性吻合[20-21]。

事實(shí)上，影響CKD發(fā)病率的教育不平等現(xiàn)象早已被注意到，此前的觀察性研究表明，高教育程度與CKD的發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)[3]。Xie等[22]的全球性研究則揭示更多的CKD負(fù)擔(dān)（63%）發(fā)生在低收入和中低收入國家，這與當(dāng)?shù)氐氖芙逃潭燃凹膊≈獣月示^低密切相關(guān)。顯然，更好的教育程度對增強(qiáng)CKD疾病認(rèn)知，加強(qiáng)疾病管理起到正向作用。CRF作為CKD進(jìn)展的重要過程，涉及長期的門診隨訪、藥物劑量調(diào)整、避免腎毒性物質(zhì)攝入、自我監(jiān)測并發(fā)癥等措施[23]。這需要患者具備一定的教育程度以便配合治療，這也與對教育程度與CRF的MR分析結(jié)果一致。值得注意的是，CKD患者已被證實(shí)易發(fā)生認(rèn)知障礙的風(fēng)險，與代謝物清除受損、抑郁、睡眠障礙、貧血和多藥治療密切相關(guān)，繼而成為影響患者疾病知曉及隨訪的又一大因素[24]。在我國，相應(yīng)的隨訪及護(hù)理研究已有開展，仍需要對CKD患者、尤其是DN和出現(xiàn)CRF的患者積極開展健康宣教，提高疾病認(rèn)知，落實(shí)社區(qū)隨訪[25-26]。

本研究利用R軟件Two"Sample"MR"包對篩選出SNPs位點(diǎn)進(jìn)行整合，運(yùn)用遺傳性隨機(jī)效應(yīng)防止傳統(tǒng)觀察性研究中普遍存在的反向因果和潛在的混雜因素[27]。擴(kuò)充了CKD疾病譜與教育程度相關(guān)性研究的廣度，補(bǔ)充了國外相關(guān)研究的缺失。此外研究采用嚴(yán)格的質(zhì)控條件和分析方法，運(yùn)用"4種互補(bǔ)的MR分析方法探究其因果效應(yīng)，且利用多效性、異質(zhì)性、留一法分析方法驗(yàn)證結(jié)果是否具有穩(wěn)健性。與任何MR分析一樣，本研究中也應(yīng)該考慮到一些局限性。首先，納入研究的所有性狀的GWAS數(shù)據(jù)都來源于歐洲人，并且很難按性別或年齡進(jìn)行分層分析，可能導(dǎo)致研究結(jié)果產(chǎn)生偏倚。因此該研究結(jié)論是否可以推廣到其他人群還需要證實(shí)。此外，目前使用的遺傳變異只能解釋個體之間受教育程度的一小部分差異。然而，這種差異足以在社會流行病學(xué)研究中發(fā)揮作用，因?yàn)樯鐣餍胁W(xué)研究關(guān)注的是人群的平均行為，而不是個體的結(jié)果[28]。另一個潛在的偏見來源是配偶之間的非隨機(jī)匹配（既交叉性狀分類匹配，例如受過高等教育的女性選擇較高的男性），由于分類匹配引起的偏差會隨著幾代人的積累而累積，其受教育程度對疾病的判斷也會產(chǎn)生影響[29]。

臨床隨機(jī)對照研究被廣泛用來探索疾病的因果關(guān)系問題，但其成本較高。并且由于暴露與疾病發(fā)生之間的潛伏期一直較長，因此不適合也不可能研究所有這些因果關(guān)聯(lián)[30]。需要從其他變量中收集證據(jù)，以用于探索并證明疾病的因果關(guān)系。本研究則從一種新型的研究設(shè)計中提供證據(jù)（先天隨機(jī)化的GWAS），并支持了教育程度與DN、CRF之間的反向關(guān)系。改善不良生活習(xí)慣、控制CKD原發(fā)疾病是延緩CKD進(jìn)展的關(guān)鍵。這提示可以采取加強(qiáng)健康宣教、提升患者疾病認(rèn)知、督促健康隨訪來延緩CRF進(jìn)展并降低各CKD原發(fā)病的發(fā)病風(fēng)險?？傊?，本研究提供了較高的教育程度在降低DN、CRF方面起著正向因果作用。由于CKD疾病譜復(fù)雜、CKD與教育程度之間依然存在許多中介因素，還需要更多的工作來闡明受教育程度與CKD之間的潛在機(jī)制。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2024–04–26）

（修回日期：2024–06–12）