Prevention and treatment advances of oral mucositis caused by radiotherapy and chemotherapy

ZHAN Yaqing，SHI FenghuaThe Third Affiliated Hospital of the Naval Medical University of the Chinese People′s Liberation Army，Shanghai 201805 ChinaCorresponding Author SHI Fenghua，E-mail：3275456380@qq.com

Keywords radiotherapy;chemotherapy;oral mucositis;treatment;review

摘要 對放化療所致口腔黏膜炎的發(fā)病機制、危險因素、臨床表現(xiàn)及防治進行綜述，以期為臨床醫(yī)護人員提供參考。

關鍵詞 放療;化療;口腔黏膜炎;治療;綜述

doi：10.12102/j.issn.2095-8668.2024.17.009

放化療是腫瘤治療的重要手段，口腔黏膜炎（oral mucositis，OM）是放化療常見并發(fā)癥，尤其是行頭頸部放療者，OM發(fā)病率高達80%［1］。國外有研究顯示，接受頭頸部超分割放療的病人（每日2次或更多照射劑量）OM發(fā)病率達100%［2-3］。在化療病人中，常規(guī)劑量化療病人OM發(fā)生率為15%～30%；大劑量氨甲蝶呤化療病人OM發(fā)生率為90%～100%；造血干細胞移植大劑量化療病人OM發(fā)生率為70%～100%［4］。OM病人因口腔黏膜完整性受損，可引起口腔疼痛、味覺減退、吞咽困難，進而導致病人營養(yǎng)不良和溝通障礙，使生活質量下降，嚴重者還會引起全身感染，不得不延遲或終止治療，影響病人的生存結局［5］。現(xiàn)圍繞OM的發(fā)病機制、危險因素、臨床表現(xiàn)及防治進行綜述，以期為臨床醫(yī)護人員提供參考。

1 OM發(fā)病機制

OM的發(fā)病機制分為直接機制和間接機制。直接機制為口腔黏膜對細胞毒性藥物的直接敏感性，一般出現(xiàn)在化療開始2 周左右［6-7］。間接機制主要為一些對口腔黏膜有間接毒性的促炎因子的釋放和抗炎因子的減少。

1.1 Sonis的5階段病理模型

目前，公認的為Sonis的5階段病理模型［8］，即啟動階段、信號傳導階段、信號放大階段、潰瘍階段、愈合階段。

1.1.1 啟動階段

放化療開始后會產(chǎn)生大量的活性氧，從而誘導氧化應激并破壞生物大分子（脫氧核糖核酸、核糖核酸、蛋白質和脂質），導致細胞凋亡或引發(fā)正常細胞的惡性轉化。在此階段，黏膜功能正常。

1.1.2 信號傳導階段

此階段核轉錄因子-KＢ等被激活，從而導致促炎細胞因子［包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）和白細胞介素-6（IL-6等）］的產(chǎn)生。

1.1.3 信號放大階段

在信號傳導階段產(chǎn)生的炎性因子在其他細胞中放大或進一步激活核轉錄因子，從而導致編碼絲裂原活化蛋白激酶、環(huán)氧陰性酶2和酪氨酸激酶的轉錄，使上皮細胞和固有層細胞中基質金屬蛋白酶1和3激活，最終導致組織損傷。在此階段，黏膜炎有可能出現(xiàn)臨床癥狀［9］。

1.1.4 潰瘍階段

此階段出現(xiàn)黏膜潰瘍、微生物入侵、巨噬細胞及中性粒細胞等活化，進一步增加促炎因子的產(chǎn)生。

1.1.5 愈合階段

黏膜細胞被破壞的同時上皮細胞會遷移、增殖及分化，當引起黏膜持續(xù)損傷信號消失后，黏膜會逐步愈合。

1.2 中醫(yī)病因病機

現(xiàn)代中醫(yī)認為，腫瘤病人多正虛邪實，抗邪無力，放化療攻伐之力過甚，易損傷臟腑，五臟失調，邪郁日久化熱，火氣燔灼，且抗腫瘤藥屬藥毒，性熱，耗傷人體氣血津液；放射線為火熱毒邪，耗氣傷陰，化火灼津，從而誘發(fā)口瘡［10］。

2 OM發(fā)生的危險因素

2.1 放/化療所用射線/藥物劑量

同一部位放療所用放射線劑量越高，發(fā)生OM概率越大，同種化療藥物所用劑量越大，發(fā)生OM概率也越大。

2.2 放療部位及化療所用藥物

同樣劑量的射線，行頭頸部放療者OM發(fā)生率最高，甚至高達100%［2-3］。在化療病人中，有研究報道，接受順鉑治療的病人OM發(fā)病率最高，其次是5-氟尿嘧啶［11］。1項研究報道，化療藥中抗代謝藥和烷化劑類更易誘發(fā)OM，但該結論需要基礎研究來進一步證實［12］。

2.3 年齡、性別與營養(yǎng)狀況

兒童、年齡gt;60歲、女性、營養(yǎng)狀況差被認為是OM發(fā)生的危險因素。Gebri等［13］報道，女性OM發(fā)病率是男性的1.03倍，可能與激素對牙周組織與免疫力的影響有關。與成年人相比，10歲以下和60歲以上的病人更容易發(fā)生OM［14-15］，年齡越小有絲分裂越旺盛，黏膜越容易受藥物干擾，使OM發(fā)生率增高；腎功能下降，牙周組織出現(xiàn)退行性病變，可能是老年病人更易發(fā)生OM的原因［16］。營養(yǎng)不良病人因機體免疫力降低等因素更容易發(fā)生OM。良好的營養(yǎng)支持有利于維持黏膜的完整性，增強黏膜組織修復能力，防止OM進一步惡化［17］。

2.4 口腔環(huán)境

既往有口腔疾患、有義齒、口腔衛(wèi)生環(huán)境差時，更容易受真菌和細菌入侵，導致OM發(fā)生［15］。有研究顯示，如果口腔分泌唾液減少，口腔過干，會導致口腔潤養(yǎng)、清潔功能下降［18］，為真菌和細菌等的繁殖創(chuàng)造條件。口腔微生物環(huán)境發(fā)生變化，菌落平衡被打破，從而誘發(fā)或加重OM癥狀［19-20］。

2.5 其他

如機體免疫功能、病人精神狀態(tài)、吸煙及飲酒史、糖尿病史、白細胞計數(shù)、肥胖等都是影響OM發(fā)生的重要危險因素［21］。據(jù)報道，稱遺傳因子可能在頭頸部癌癥放療病人OM風險中起主導作用，具體原因還有待進一步確定［22］。

3 OM臨床表現(xiàn)

OM表現(xiàn)為口腔黏膜充血、糜爛和潰瘍，可引起疼痛、口干、進食和味覺障礙，嚴重者還能導致發(fā)熱、乏力和全身炎性反應，增加敗血癥發(fā)生的風險［22］。世界衛(wèi)生組織將OM分為5個等級。0級：黏膜無變化；Ⅰ級：黏膜紅斑和疼痛；Ⅱ級：紅斑、潰瘍、疼痛，病人可以吃固體食物；Ⅲ級：大面積紅斑及潰瘍、疼痛，只能進流質飲食；Ⅳ級：多發(fā)潰瘍，劇烈疼痛，病人不能通過口腔進食任何東西［23］。如果OM有繼發(fā)感染，要注意早期識別。OM繼發(fā)感染征象如下。1）白色念珠菌感染：好發(fā)于唇、舌、頰、腭。通常表現(xiàn)為黏膜充血、水腫，伴灼熱、干燥、刺痛，1～2 d后出現(xiàn)散在白色斑點，隨后融合成片，呈奶酪樣、珍珠白色，覆蓋在舌體、上顎、頰部，容易刮掉，露出潰瘍面，偶有出血。2）病毒感染：發(fā)病初期表現(xiàn)為口腔黏膜及口角處軟組織腫脹，可見多個散在或成簇的皰疹樣水皰，疼痛劇烈，可伴有或不伴有乏力、發(fā)熱等全身癥狀；水皰破潰后形成大小不等潰瘍，形狀不規(guī)則，周圍黏膜紅腫充血，潰瘍表面可見滲液?；謴推跐儽砻婵尚纬牲S白色假膜并形成血痂。3）細菌感染：口腔黏膜充血，局部形成邊界清楚的糜爛或潰瘍，表面覆蓋一層黃色、灰黃色或黃白色假膜，潰瘍伴疼痛，可伴發(fā)熱［24］。王顯文等［25］報道1例頜面部惡性腫瘤放療后發(fā)生口腔黏膜非典型血管增生的病例，表現(xiàn)為口腔黏膜廣泛紅色丘疹樣病損?？谇粰z查：雙側舌腹、舌背、硬腭、軟腭大面積充血，黏膜表面完整，黏膜下可見廣泛毛細血管增生；舌背前份絲狀乳頭萎縮；口腔內濕潤度差。但此病人為左舌口腔鱗狀細胞癌術后行頜面部放療者，不具有代表性。

4 OM的預防與治療

4.1 口腔原有疾病的治療

如果病人本身有口腔相關疾病，在放化療前一定要充分評估，積極治療口腔原有疾病，嚴重者暫緩放化療。

4.2 保持口腔清潔、濕潤

每天至少早、晚各刷牙1次，使用軟毛牙刷刷牙，牙刷置于清潔干燥處，牙刷頭朝上，勤換牙刷，每月至少更換1次。飯后及時漱口，如用漱口液，使用無乙醇漱口液漱口。戒煙酒，避免進食辣椒等辛辣刺激食物，多飲水，保持口腔清潔濕潤。佩戴義齒者每餐后必須沖洗，每天至少徹底清洗義齒2次。

4.3 營養(yǎng)支持

營養(yǎng)不良病人因免疫力低下等原因可促進OM的形成與發(fā)展，影響OM的創(chuàng)面修復，延長其愈合時間，同時OM病人因疼痛等影響進食進一步加劇了營養(yǎng)不良癥狀，如不及時處理會形成惡性循環(huán)。鼓勵病人經(jīng)口進食，必要時給予腸內或腸外營養(yǎng)支持。詹紅霞等［26］通過營養(yǎng)篩查與評估、營養(yǎng)供給、營養(yǎng)支持、營養(yǎng)隨訪、運動干預5個方面營養(yǎng)管理方案的構建改善了病人的營養(yǎng)狀況，能很好地預防OM的發(fā)生，同時促進口腔黏膜創(chuàng)面修復。

4.4 蜂蜜

蜂蜜具有高糖特性，所以有很好的吸濕性能，易脫水，阻止細菌和其他微生物生長，表現(xiàn)出抗菌性能。蜂蜜pH值為3.2～4.5，呈酸性，最適于細菌生長的pH值為7.2～7.4，蜂蜜能夠抑制大多數(shù)細菌生長，防止繼發(fā)感染［27］。蜂蜜具有的高滲透性和較強的殺菌作用使其廣泛應用于機體創(chuàng)面的愈合［28］，包括促進口腔黏膜炎的愈合［29］。Sonis等［30］指出，因蜂蜜可抑制TNF-α、IL-1和IL-6的分泌而起到鎮(zhèn)痛作用。中醫(yī)《本草綱目》指出，蜂蜜“甘而和平，能解毒；柔而濡澤，能潤燥”。生蜂蜜性涼，能清熱，熟蜂蜜性溫，能“補中”。但糖尿病病人禁用，乳腺癌病人慎用［17］。Khanjani等［31］讓首次接受化療的急性髓細胞白血病病人每餐前后和睡前口腔清潔后使用蜂蜜漱口液漱口，每次持續(xù)30 s，蜂蜜與水的比例為1∶20，起到了良好的預防化療性OM的效果。蘇群等［32］讓鼻咽癌行放療者在放療前后15 min、放療后6 h口腔清潔后含服20 mL蜂蜜，在口腔內循環(huán)至少2 min，然后緩慢吞咽入胃，很好地預防了OM的發(fā)生。Singh等［33］每天分別于08：00、12：00、20：00將1～2 mL蜂蜜涂抹于接受化療且患有OM的患兒的口腔黏膜上發(fā)現(xiàn)OM的嚴重程度低于采用常規(guī)鎮(zhèn)痛和抗菌凝膠治療者（Plt;0.01）。關于蜂蜜治療OM的效果國內報道相對較少，國外研究雖然取得了一定成果，但研究對象與設計方法還存在一定局限性［27］，所以有關蜂蜜治療OM的效果還需開展更多高質量的研究來進一步探討，以期為臨床提供更可靠的依據(jù)。

4.5 口腔冷療

口腔遇冷血管收縮，血流速度減慢，口腔黏膜內局部藥物分布濃度降低，藥物對口腔黏膜毒性減弱；降溫時細胞的反應減弱，對藥物毒性作用不產(chǎn)生應答；溫度降低時，細胞代謝、耗氧量降低，中和了一部分因藥毒性而引起的細胞代謝障礙，使黏膜細胞得到保護。這樣可以在一定程度上減輕化療藥物帶來的不良反應［34］。放療時，正常組織的損傷與氧有密切關系，口腔溫度降低，口腔內血流減少，口腔內黏膜的含氧量降低，可減輕放射線引起的口腔黏膜損傷［35］。口腔溫度低也會降低細菌的繁殖速度，能很好地預防OM的發(fā)生?？谇焕浏熯€能通過降低局部口腔黏膜的溫度，減慢神經(jīng)末梢信號的傳遞，從而減少炎癥介質的釋放，起到止血、止痛、消腫的作用［36］。王燕青等［37］使用0 ℃漱口液為白血病應用多柔比星脂質體治療的兒童漱口，起到良好防治OM的效果。邱云香等［38］將口含綠茶冰塊應用于鼻咽癌行放療的病人中，明顯改善了其OM癥狀，并使疼痛緩解，提高了口腔舒適度。國外也有研究報道，使用冷療法能預防OM的發(fā)生、發(fā)展［39-40］。

冷療法具有低成本、低風險、實用性強的優(yōu)點，在防治OM研究中取得一定成就。值得注意的是，口腔冷療會有頭痛、口周麻木、口腔黏膜損傷等不良反應，嚴重者會出現(xiàn)心率減慢等［41］，也容易受季節(jié)、病人耐受情況［42］和某些藥物（如奧沙利鉑等）禁忌的影響，也不能將口腔冷療作為單一治療OM的方法，一般需和藥物混合進行治療，所以口腔冷療法存在一定的局限性。

4.6 光生物調節(jié)

光生物調節(jié)過去稱為低劑量激光照射，是通過激光或非相干光源的照射，改變細胞代謝，減輕炎癥反應，促進組織黏膜修復的技術，波長一般為632～650 nm［43-44］，常被用于各種皮膚或黏膜創(chuàng)面的治療，如壓迫性潰瘍、輻射性潰瘍、糖尿病足潰瘍及口腔黏膜炎等［45］。Silva等［46］使用波長660 nm，功率40 mW，能量密度4 J/cm2的激光照射口腔，降低了大劑量化療后行造血干細胞移植的病人OM的發(fā)生率；李菲［47］用小劑量He-Ne激光（波長632.8 nm，輸出功率為10 nW）對口腔癌放療病人進行口腔黏膜照射降低了Ⅱ級及以上OM發(fā)生率；Vitale等［48］將低能量激光［（970±15） nm，3.2 W，35～6 000 Hz］應用于化療后行首次自體干細胞移植的OM患兒起到良好效果。雖然光生物調節(jié)具有非侵入性、低成本、無全身不良反應等特點，但目前仍沒有可靠的研究支持其安全性，且對不同程度OM的治療參數(shù)的選擇也需要大量研究的支持［49］。

4.7 藥物應用

4.7.1 常見漱口液

包括生理鹽水、碳酸氫鈉、復方硼酸、康復新液、鹽酸芐達明漱口液等。有研究表明，氯化鋅漱口液可以促進免疫細胞活性，也能起到很好的預防OM發(fā)生的效果［50］。氯己定含漱液可用于預防化療引起的OM，而不用于放療引起的OM［51-52］。漱口液種類多樣，醫(yī)護人員可根據(jù)病人口腔狀態(tài)、經(jīng)濟狀況、個人喜好等挑選合適的漱口液。

4.7.2 黏膜保護劑

黏膜保護劑可在黏膜上形成一層薄薄的保護性涂層，阻擋致病菌的侵犯。臨床常用的有口腔凝膠（益普舒）、口腔潰瘍防護劑（利膜平）［53］、自由基清除劑、必需氨基酸、硫糖鋁及過飽和鈣磷酸鹽等。近年來，有學者將蒙脫石散應用于口腔潰瘍病人起到較好效果，其原理可能因為蒙脫石散可在病人口腔處形成有效的保護膜，也可吸附和固定病人口腔潰瘍處的毒素，幫助病人在潰瘍處抵抗炎癥［54］。但其說明書中適應證僅用于腹瀉，并沒標明能用于治療口腔潰瘍或OM，所以蒙脫石散用于治療口腔潰瘍或OM還需更多研究去驗證。

4.7.3 細胞因子

主要有生長因子和抗炎性細胞因子。生長因子包括上皮生長因子、血管內皮生長因子、堿性成纖維細胞生長因子、轉化生長因子等。上皮生長因子可調節(jié)上皮細胞的增殖、生長和遷移，維持上皮屏障，參與修復受損黏膜［55］。與其類似的生長因子，如角質細胞生長因子（如帕利夫明）、粒細胞集落刺激因子等也被用于防治OM［56］。Logan等［57］將含重組表皮生長因子的漱口水用于自體干細胞移植病人的口腔護理起到很好的預防OM的效果。王知剛等［20］將重組人表皮生長因子與重組人粒細胞刺激因子聯(lián)合使用，明顯提高了臨床療效，緩解了口腔疼痛。白細胞介素-10和白細胞介素-11等屬于抗炎細胞因子，可抑制過度炎性反應，保護黏膜，降低黏膜損傷［2］。姚偉偉等［58］將重組人白細胞介素-11聯(lián)合康復新液用于頭頸部惡性腫瘤行放療病人中，對防治OM起到良好效果。綜上所述，細胞因子可促進表皮細胞生長、增殖，促進黏膜修復，提高機體免疫力，有效防治OM，但其價格相對較貴，在臨床使用時要充分結合的病人經(jīng)濟情況和其意愿選擇性使用。

4.7.4 糖皮質激素

激素具有加速潰瘍愈合、抗炎、抗過敏、止痛的作用。國外一項研究發(fā)現(xiàn)，將含50 mg曲安奈德的貼膜貼于放療所致OM病人的患處，每日4次，能降低OM分級和疼痛程度［59］。吳舒等［60］將地塞米松5 mg+甘露醇250 mL+利多卡因10 mg配制成漱口液讓肝臟惡性腫瘤靶向治療引起的OM病人于進食前后、睡前含漱1～2 min，每次含漱量15～30 mL，起到良好效果。雖然激素類藥物抗炎、止痛效果明顯，但長時間使用可能會繼發(fā)感染。

4.7.5 抗感染藥

OM造成的黏膜損傷可能會導致細菌定植從而繼發(fā)二重感染，如不及時治療會引起嚴重后果?？拐婢谝嚎捎糜谀钪榫腥?，新唑漱口液、制霉菌素聯(lián)合碳酸氫鈉溶液對OM有良好的治療效果［61］。如果感染嚴重需留取標本，根據(jù)化驗結果選擇合適抗感染藥，必要時全身抗感染治療。劉洪訓等［62］將左氧氟沙星注射液聯(lián)合復方苦參注射液應用于咽喉癌放化療后OM病人，有效緩解了OM癥狀，提高了病人的生活質量。

4.7.6 止痛劑

OM病人潰瘍疼痛會影響進食，從而影響其營養(yǎng)狀況。常用的止痛劑有2%利多卡因、0.5%～1.0%普魯卡因、苯佐卡因糊劑等，如疼痛嚴重，可局部給予2%嗎啡含漱劑、0.5%多塞平含漱劑［63］。

4.7.7 中藥制劑

中醫(yī)認為在放化療等腫瘤治療過程中，常在祛邪的同時損傷人體正氣而出現(xiàn)OM。人體歲金之氣不及則火氣旺盛，多患口舌生瘡，用藥常以滋陰清熱為主。藥物組合有清熱解毒、健脾益氣等不同側重的配伍［64］。中國學者根據(jù)OM特性，研制出多種中藥制劑，如竹葉石膏湯合升麻鱉甲散、清熱斂陰湯、口愈靈方等［65-67］。此外，洋甘菊［68］、口炎清顆粒、養(yǎng)陰解毒含漱液、喉咽清口服液等含漱能很好地預防OM的發(fā)生、發(fā)展［69］。中醫(yī)藥防治OM方式繁多，能有效緩解OM癥狀，減輕病人痛苦。但因大部分中醫(yī)藥研究樣本量少，所以在臨床上的應用受限，還有待于進一步研究探討。

4.7.8 其他

如維生素、谷氨酸衍生物——沙利度胺［70］、小分子化合物——1，2-丙二醇［1］、通過基因重組技術得到的單鏈多肽——金因肽［71］等，均被報道用于臨床OM的防治。

4.8 口腔定位支架的應用

口腔定位支架通過推離正?？谇唤M織遠離靶區(qū)，減少射線輻射，從而預防頭頸部腫瘤行放療不良反應的發(fā)生［72］?？谇欢ㄎ恢Ъ苡袀鹘y(tǒng)型和數(shù)字化兩種。有研究顯示，佩戴傳統(tǒng)型口腔定位支架Ⅲ級OM發(fā)生率比不佩戴者降低了2.52%［73］。但傳統(tǒng)型口腔定位支架設計復雜、制作煩瑣、技術敏感性強，我國僅有個別放療研究機構使用［74］。現(xiàn)在更多機構將數(shù)字化口腔定位支架應用于頭頸部腫瘤放療病人中，起到良好效果［75］。但數(shù)字化口腔定位支架在預防并發(fā)癥方面仍需要更大樣本、更長時間和更高質量的隨訪研究予以驗證。

4.9 病人健康教育

醫(yī)護人員要向病人宣教放化療所致OM的相關知識，引起病人重視。在給病人做好口腔評估的同時指導其正確進行口腔的自我評估。指導病人正確的漱口方法，保持口腔清潔濕潤；指導病人進食高蛋白、高維生素、高熱量、清淡飲食，避免堅硬、粗糙、辛辣、過咸和酸性食物，戒煙、戒酒。告知病人使用口腔冷療法有頭痛、牙痛、口腔麻木、心搏加速等不適反應發(fā)生時及時告知醫(yī)護人員。做好病人心理健康教育，使病人保持樂觀、積極的心態(tài)應對自身疾病，必要時請專業(yè)心理醫(yī)師進行指導。

5 小結

惡性腫瘤放化療病人承受著巨大的身心壓力，如并發(fā)OM導致病人疼痛和進食障礙甚至感染會進一步影響病人的生活質量。目前，國內外關于如何防治OM的文獻報道較多，不同的臨床試驗采用的入組標準、療效評價指標等各不相同，可能會對試驗結果可靠性有所影響。醫(yī)護人員要充分評估病人情況，結合病人意愿制定可行性高、適用性強的個性化治療與護理措施，降低放化療病人OM的發(fā)生率及嚴重程度，提高病人生活質量。

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（收稿日期：2024-04-23；修回日期：2024-08-08）

（本文編輯張建華）