【摘要】目的 探討克立硼羅軟膏治療特應(yīng)性皮炎（AD）患兒的臨床療效，為治療該疾病提供參考依據(jù)。方法 選取張家港市第六人民醫(yī)院2021年12月至2023年12月收治的120例AD患兒，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為兩組，對(duì)照組（60例，采用他克莫司軟膏治療）和觀察組（60例，采用克立硼羅軟膏治療）。兩組患兒均持續(xù)治療14 d。觀察比較兩組患兒癥狀改善時(shí)間，治療前后皮膚狀況、炎癥因子水平，以及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 觀察組患兒瘙癢、水腫、紅斑改善時(shí)間均較對(duì)照組更短；與治療前比，治療后兩組患兒特應(yīng)性皮炎積分指數(shù)（SCORAD）、濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（EASI）、瘙癢峰值數(shù)字評(píng)定量表（NRS）評(píng)分及嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）、免疫球蛋白E（IgE）、白細(xì)胞介素-31（IL-31）、白細(xì)胞介素-4（IL-4）水平均降低，觀察組均較對(duì)照組更低（均Plt;0.05）；兩組患兒不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論 克立硼羅軟膏治療AD患兒的效果顯著，能夠促進(jìn)癥狀緩解，改善皮膚狀況，降低炎癥因子水平，用藥安全性好。

【關(guān)鍵詞】克立硼羅軟膏 ; 特應(yīng)性皮炎 ; 他克莫司軟膏 ; 炎癥因子

【中圖分類(lèi)號(hào)】R751 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-3718.2024.15.0008.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.15.003

特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一種常見(jiàn)的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病，臨床以反復(fù)發(fā)作的慢性濕疹樣皮疹為主要表現(xiàn)，其特征為嚴(yán)重瘙癢、紅斑、丘疹和皮膚干燥，顯著影響患兒的生活質(zhì)量和心理健康，AD的病因復(fù)雜，遺傳、免疫和環(huán)境均為其影響因素。目前的治療手段包括局部用藥、系統(tǒng)治療和輔助療法，其中局部用藥是臨床上最常采用的治療方式。他克莫司是一種強(qiáng)效的局部免疫抑制劑，其通過(guò)抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的活性來(lái)發(fā)揮其作用，具有較好的皮膚滲透性，能夠有效地經(jīng)皮吸收，但在使用中仍會(huì)發(fā)生不良反應(yīng)，如敏感性增高、毛細(xì)血管擴(kuò)張等[1]。近年來(lái)，克立硼羅軟膏作為一種新型的局部磷酸二酯酶-4（PDE-4）抑制劑，逐漸被應(yīng)用于AD的治療?？肆⑴鹆_是一種無(wú)激素的外用處方藥，其可避免糖皮質(zhì)激素帶來(lái)的一些不良反應(yīng)，通過(guò)抑制PDE-4，能夠有效改善AD患者的癥狀，從而減少炎癥介質(zhì)的釋放，發(fā)揮抗炎作用，與傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素和鈣調(diào)磷酸酶抑制劑相比，克立硼羅軟膏具有良好的安全性和耐受性，尤其適用于輕中度AD患兒[2]。盡管克立硼羅軟膏在臨床應(yīng)用中表現(xiàn)出一定的效果，但其在臨床中的療效和安全性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。基于此，本研究旨在分析克立硼羅軟膏治療AD患兒的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取張家港市第六人民醫(yī)院2021年12月至2023年12月收治的120例AD患兒，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為兩組，對(duì)照組（60例）和觀察組（60例）。對(duì)照組中男患兒23例，女患兒37例；年齡3～12歲，平均（5.65±2.28）歲；病程3～18個(gè)月，平均（10.50±3.86）個(gè)月。觀察組中男患兒24例，女患兒36例；年齡3～12歲，平均（5.73±2.31）歲；病程

3～18個(gè)月，平均（10.61±3.79）個(gè)月。兩組患兒一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《中國(guó)特應(yīng)性皮炎診療指南（2020版）》 [3]中AD的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵初次發(fā)作。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴既往有激素或免疫治療史；⑵合并其他皮膚疾病；⑶對(duì)本研究中藥物過(guò)敏。本研究經(jīng)張家港市第六人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患兒法定監(jiān)護(hù)人均已簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 對(duì)照組采用他克莫司軟膏[湖北人福成田藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20183377，規(guī)格：0.03%（10 g∶3 mg）]治療，涂抹患處皮膚至完全覆蓋，2次/d。觀察組采用克立硼羅軟膏（Pharmacia and Upjohn Company LLC，注冊(cè)證號(hào)HJ20200022，規(guī)格：30 g/支）治療，涂抹患處皮膚至完全覆蓋，2次/ d。兩組患兒均連續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴癥狀改善情況。記錄兩組患兒瘙癢、水腫、紅斑改善時(shí)間。⑵皮膚狀況。使用特應(yīng)性皮炎積分指數(shù)（SCORAD） [4]、濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（EASI） [5]、瘙癢峰值數(shù)字評(píng)定量（NRS） [6]評(píng)估兩組患兒治療前后的皮膚恢復(fù)情況，SCORAD評(píng)分分值為

0～103分，評(píng)分越高表示患兒癥狀越嚴(yán)重；EASI評(píng)分范圍0～72分，評(píng)分越高表示皮損癥狀越嚴(yán)重；NRS評(píng)分

0～10分，評(píng)分越高表示患兒皮膚瘙癢程度越嚴(yán)重。⑶血清學(xué)指標(biāo)。于治療前后采集兩組患兒空腹靜脈血3 mL，采用全自動(dòng)血液細(xì)胞分析儀[深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，粵械注準(zhǔn)20202220342，型號(hào)：BC-7500（NR）CRP]檢測(cè)嗜酸性粒細(xì)胞（EOS），另抽取兩組患兒空腹靜脈血3 mL，離心處理（3 000 r/min，10 min），取上層血清，使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)免疫球蛋白E（IgE）、白細(xì)胞介素-31（IL-31）、白細(xì)胞介素-4（IL-4）水平。⑷不良反應(yīng)。觀察治療期間兩組患兒色素沉著、皮膚灼熱、血管擴(kuò)張的發(fā)生情況。不良反應(yīng)總發(fā)生率為各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率之和。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料經(jīng)S-W檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒癥狀改善時(shí)間比較 觀察組患兒瘙癢、水腫、紅斑改善時(shí)間均較對(duì)照組更短，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患兒皮膚狀況比較 與治療前比，治療后兩組患兒SCORAD、EASI、NRS評(píng)分均降低，觀察組均較對(duì)照組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見(jiàn)

表2。

2.3 兩組患兒血清學(xué)指標(biāo)比較 與治療前比，治療后兩組患兒血清EOS、IgE、IL-31、IL-4水平均降低，且觀察組均較對(duì)照組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Plt;0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組患兒不良反應(yīng)比較 兩組患兒不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

AD是一種常見(jiàn)的慢性、復(fù)發(fā)性皮膚病，臨床以反復(fù)發(fā)作的慢性濕疹樣皮疹為主要表現(xiàn)，伴有顯著的皮膚干燥和瘙癢，由于患者常合并過(guò)敏性鼻炎、哮喘等特應(yīng)性疾病，故被認(rèn)為是一種系統(tǒng)性疾病，其發(fā)病機(jī)制涉及遺傳、免疫和環(huán)境因素。AD有明顯的家族聚集性，遺傳傾向在其發(fā)病中起到關(guān)鍵作用，多個(gè)基因變異（如FLG基因的突變）與皮膚屏障功能減弱相關(guān)聯(lián)，增加了患AD的風(fēng)險(xiǎn)。AD患兒的皮膚表現(xiàn)出過(guò)敏性和免疫反應(yīng)異常，包括T細(xì)胞和抗體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，IL-4、IL-13等Th2細(xì)胞相關(guān)的炎癥介質(zhì)過(guò)度表達(dá)，導(dǎo)致皮膚炎癥和免疫細(xì)胞浸潤(rùn)[7]。他克莫司是一種強(qiáng)效的局部免疫抑制劑，通過(guò)抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的活性來(lái)發(fā)揮其作用，他克莫司通過(guò)與胞內(nèi)特異性受體FKBP-12結(jié)合形成復(fù)合物，該復(fù)合物進(jìn)一步抑制了鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的活性，鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶在T淋巴細(xì)胞中參與了信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，尤其是IL-2的產(chǎn)生和T細(xì)胞的活化，因此他克莫司能夠抑制T細(xì)胞的免疫活性。通過(guò)抑制T細(xì)胞的活化，他克莫司能夠減少多種炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，包括IL-2、IL-3、TNF-α等，這些炎癥因子在AD的發(fā)病過(guò)程中起到了重要作用[8]。盡管他克莫司在治療AD中顯示出明顯的效果，但也存在一些不足之處和局限性，如他克莫司的常見(jiàn)不良反應(yīng)局部灼燒感、刺痛感等，這些不適感在紅斑皮損或皮膚薄嫩處更為明顯，可能影響患兒的治療依從性和舒適感，盡管局部使用的他克莫司相較于全身免疫抑制劑風(fēng)險(xiǎn)更低，但長(zhǎng)期大面積使用仍可能引發(fā)局部或全身性不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，如皮膚萎縮、毛發(fā)增長(zhǎng)異常等[9]?？肆⑴鹆_軟膏是一種用于治療輕度至中度AD患兒的非類(lèi)固醇外用藥物，不含糖皮質(zhì)激素，其作用機(jī)制主要是通過(guò)抑制PDE-4來(lái)減少炎癥反應(yīng)，PDE-4是一種酶，分解細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷酸腺苷（cAMP），cAMP是一種重要的細(xì)胞信號(hào)分子，能夠調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能，從而起到較好的止癢作用，治療效果較好[10]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患兒瘙癢、水腫、紅斑改善時(shí)間均較對(duì)照組更短；與治療前比，治療后觀察組患兒SCORAD、EASI、NRS評(píng)分均較對(duì)照組更低，這提示克立硼羅軟膏治療AD患兒的效果顯著，能夠促進(jìn)癥狀緩解，改善皮膚狀況。分析其原因?yàn)锳D患兒常伴隨有皮膚屏障功能的損害，導(dǎo)致皮膚容易受到外界刺激和感染，克立硼羅軟膏通過(guò)減輕炎癥和恢復(fù)皮膚屏障的完整性，且能夠降低皮膚的水分流失，改善皮膚的水合狀態(tài)和

光滑度[11]。

EOS在AD患兒的皮膚炎癥部位累積，釋放多種炎癥介質(zhì)，如主要堿性蛋白（MBP）、白三烯和趨化因子，其能進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致皮膚損傷和瘙癢。血液中EOS的數(shù)量與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)，高水平的EOS通常預(yù)示著更嚴(yán)重的皮損和更強(qiáng)的炎癥反應(yīng)。IgE是AD患兒過(guò)敏反應(yīng)的重要介質(zhì)，當(dāng)過(guò)敏原進(jìn)入體內(nèi)時(shí)，IgE與其結(jié)合，誘發(fā)細(xì)胞釋放組胺等過(guò)敏介質(zhì)，導(dǎo)致瘙癢和紅斑，AD患兒常常表現(xiàn)出血清IgE水平升高，這與疾病的活動(dòng)程度和皮損的嚴(yán)重程度相關(guān)[12]。IL-31在AD的瘙癢病理機(jī)制中起重要作用，IL-31可以直接作用于皮膚的感覺(jué)神經(jīng)元，誘發(fā)瘙癢感，導(dǎo)致患兒不斷搔抓，進(jìn)一步加重皮膚損傷和炎癥。IL-31還可以促進(jìn)多種炎癥細(xì)胞的聚集和激活，進(jìn)一步加重皮膚的炎癥反應(yīng)，皮膚中IL-31水平的升高通常與AD的嚴(yán)重程度和瘙癢程度相關(guān)；IL-4是Th2細(xì)胞的主要細(xì)胞因子，促進(jìn)B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為產(chǎn)生IgE的漿細(xì)胞，從而加劇過(guò)敏反應(yīng)，IL-4還刺激多種炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放，增強(qiáng)AD的炎癥反應(yīng)，IL-4可以影響皮膚屏障相關(guān)基因的表達(dá)，導(dǎo)致皮膚屏障功能減弱，使皮膚更容易受到外界刺激和感染[13]。EOS、IgE、IL-31和IL-4水平的升高均與AD的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，表明疾病活動(dòng)度高，癥狀

加重。

本研究結(jié)果顯示，與治療前比，治療后觀察組患兒血清EOS、IgE、IL-31、IL-4水平均較對(duì)照組更低，兩組患兒治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示克立硼羅軟膏治療AD患兒能夠降低炎癥因子水平，且安全性良好。分析其原因?yàn)?，克立硼羅軟膏是一種選擇性的PDE-4抑制劑，通過(guò)抑制PDE-4，克立硼羅軟膏可以增加細(xì)胞內(nèi)cAMP的濃度，從而抑制了多種炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，包括TNF-α、IL-4、IL-5、IL-13等，這些細(xì)胞因子在AD的病理過(guò)程中起到關(guān)鍵作用。因此，減少這些炎癥因子的釋放有助于降低皮膚炎癥和瘙癢的程度。cAMP的增加還能影響免疫細(xì)胞的功能，如減少炎癥細(xì)胞的遷移和活化，從而調(diào)節(jié)局部免疫反應(yīng)，減輕皮膚炎癥和紅腫，克立硼羅軟膏通過(guò)減少I(mǎi)L-4的釋放，有助于減少I(mǎi)gE水平和過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生，從而改善患兒的癥狀[14]。

綜上，克立硼羅軟膏治療AD患兒的效果顯著，能夠促進(jìn)癥狀緩解，改善皮膚狀況，降低炎癥因子水平，用藥安全性好。但本研究中克立硼羅軟膏的臨床試驗(yàn)主要集中在短期使用的效果評(píng)估上，長(zhǎng)期使用的安全性和療效尚需更多長(zhǎng)期、大樣本的研究來(lái)確認(rèn)；盡管克立硼羅軟膏相對(duì)于類(lèi)固醇的不良反應(yīng)較輕，但某些患兒仍可能出現(xiàn)輕微的局部不良反應(yīng)，如灼熱感或刺痛，長(zhǎng)期使用時(shí)，是否會(huì)出現(xiàn)其他未知的不良反應(yīng)仍需進(jìn)一步觀察和研究；對(duì)于一些地區(qū)或患兒群體而言，克立硼羅軟膏的高價(jià)可能限制了其廣泛應(yīng)用，需要進(jìn)行成本效益分析，以確保其在醫(yī)療資源有限的情況下合理使用。

參考文獻(xiàn)

馮華， 陳自學(xué)， 唐娟. 他克莫司軟膏外涂聯(lián)合度普利尤單抗治療特應(yīng)性皮炎的臨床效果[J]. 海南醫(yī)學(xué)， 2024， 35（11）： 1617-1622.

王珊， 王星宇， 舒虹， 等. 克立硼羅軟膏早期緩解兒童特應(yīng)性皮炎臨床癥狀及改善緩解期臨床癥狀的多中心臨床研究[J]. 中華皮膚科雜志， 2023， 56（9）： 815-821.

中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)免疫學(xué)組， 特應(yīng)性皮炎協(xié)作研究中心. 中國(guó)特應(yīng)性皮炎診療指南（2020版）[J]. 中華皮膚科雜志， 2020， 53（2）： 81-88.

陳達(dá)燦， 劉熾， 朱海莉， 等. 特應(yīng)性皮炎積分指數(shù)的可靠性評(píng)價(jià)[J]. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)雜志， 2009， 8（5）： 296.

于男， 陶陽(yáng)， 朱忠. 紫云膏聯(lián)合地奈德乳膏對(duì)慢性濕疹患者EASI評(píng)分及皮損面積的影響[J]. 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床， 2023， 20（15）： 2247-2249， 2255.

YOSIPOVITCH G， REANEY M， MASTEY V， et al. Peak pruritus numerical rating scale： Psychometric validation and responder definition for assessing itch in moderate-to-severe atopic dermatitis[J]. Br J Dermatol， 2019， 181（4）： 761-769.

劉巖， 凌琬茗， 趙瑞雪， 等. 特應(yīng)性皮炎患兒血清長(zhǎng)鏈非編碼RNA母系表達(dá)基因3和微小RNA-23b-3p水平檢測(cè)及意義[J]. 陜西醫(yī)學(xué)雜志， 2023， 52（9）： 1245-1248， 1253.

姚超， 馬倩. 除濕止癢軟膏聯(lián)合0.03%他克莫司乳膏治療兒童特應(yīng)性皮炎的臨床研究[J]. 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)雜志， 2023， 22（4）： 352-354.

殷勇. 他克莫司軟膏聯(lián)合氯雷他定片治療特應(yīng)性皮炎患者的臨床研究[J/CD]. 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與健康研究（電子版）， 2021， 5（21）： 42-44.

林楊楊， 廉佳， 宮澤琨， 等. 克立硼羅軟膏治療兒童輕中度特應(yīng)性皮炎65例療效觀察[J]. 中國(guó)實(shí)用兒科雜志， 2021， 36（9）： 693-696.

崔宏， 蔡秋晗，李梅芳， 等. 克立硼羅軟膏治療特應(yīng)性皮炎的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J]. 藥物評(píng)價(jià)研究， 2024， 47（5）： 1100-1110.

于浩淼， 夏群力. 克立硼羅軟膏聯(lián)合度普利尤單抗注射液治療特應(yīng)性皮炎的療效分析及對(duì)血IgE、EOS水平的影響[J]. 現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué)， 2023， 35（5）： 675-678.

劉冬冬， 曹瑞祥， 范團(tuán)起， 等. 克立硼羅軟膏治療兒童特應(yīng)性皮炎的臨床效果及對(duì)IL-4、IL-31的影響[J]. 河南醫(yī)學(xué)研究， 2023， 32（14）： 2620-2624.

鞠妍. 克立硼羅治療炎癥性皮膚病的研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生， 2024， 62（10）： 114-117.

1 作者簡(jiǎn)介：褚丹葉，大學(xué)本科，主治醫(yī)師，研究方向：小兒內(nèi)科。