摘要：目的 探討兒童川崎?。↘D）并發(fā)胸腔積液（PE）的臨床特點并構建臨床預測模型。方法 回顧性收集462例KD患兒的臨床資料，以并發(fā)PE的11例患兒為KD-PE組，采用傾向性評分匹配選取未并發(fā)PE的KD患兒118例為KD對照組。分析患兒臨床表現(xiàn)、輔助檢查、治療經(jīng)過及預后等臨床資料，采用單因素及Lasso-Logistic回歸分析KD患兒并發(fā)PE的影響因素。構建預測KD-PE的列線圖模型，并評價模型的預測效能。結果 KD-PE組患兒呼吸道癥狀均較輕，10例為少量PE。Lasso-Logistic回歸篩選出C反應蛋白（CRP，OR=1.045，95%CI：1.009～1.082）及白蛋白（ALB，OR=0.755，95%CI：0.591～0.964）2個變量構建預測模型，回歸方程為Logit（P）= 2.221+0.044×CRP-0.281×ALB。預測模型受試者工作特征（ROC）曲線下面積為0.957（95%CI：0.911～1.000）。Hosmer-Lemeshow檢驗顯示校準模型曲線與實際模型曲線重合良好（χ2=4.320，P=0.827），具有較好的區(qū)分度和校準度，采用臨床決策曲線及臨床影響曲線評估模型具有良好的臨床適用性。結論 CRP升高是KD并發(fā)PE的危險因素，ALB升高是保護因素，本模型準確度、辨識能力及凈獲益均較高。

關鍵詞：黏膜皮膚淋巴結綜合征；胸腔積液；C反應蛋白質；血清白蛋白；列線圖

中圖分類號：R725.4 文獻標志碼：A DOI：10.11958/20240256

Clinical characteristics and risk prediction model construction of children with Kawasaki disease complicated with pleural effusion

YANG Hu1， LEI Jun2， YANG Li2， PENG Xiaotong1△

1 Department of Pediatrics， the Central Hospital of Shaoyang， Shaoyang 422000， China; 2 the Affiliated Shaoyang Hospital， Department of Pediatrics， Hengyang Medical School， University of South China

△Corresponding Author E-mail： 805850049@qq.com

Abstract：Objective To investigate the clinical features of pediatric Kawasaki disease （KD） complicated with pleural effusion （PE） and construct a clinical prediction model. Methods A retrospective review was conducted on clinical data of 462 children with KD from June 2017 to June 2023. Eleven KD children with PE were selected as the KD-PE group， and 118 patients without PE were selected as the KD control group. Using propensity score matching， the clinical data including clinical manifestation， auxiliary examination， treatment process and complications were collected and analyzed. Univariate and Lasso-Logistic regression were used to analyze influence factors of PE in children with KD. A line chart model for predicting KD-PE was constructed， and the prediction efficiency of the model was evaluated. Results The respiratory symptoms were generally mild in the KD-PE group， with 10 cases exhibiting mild PE. Two variables of C-reactive protein （CRP， OR=1.045， 95%CI： 1.009-1.082） and albumin （ALB， OR=0.755， 95%CI： 0.591-0.964） were screened out by Lasso regression and multi-factor Logistic regression to construct the prediction model. The regression equation was Logit （P）=2.221+0.044×CRP-0.281×ALB. The area under the ROC curve of the prediction model was 0.957 （95%CI： 0.911-1.000）， and the Hosmer-Lemeshow test showed that the curve of the calibration model was well coincident with the curve of the actual model （χ2=4.320， P=0.827）. The evaluation model using clinical decision curve and clinical impact curve had good clinical applicability. Conclusion KD complicated with PE in children is rare， elevated CRP is a risk factor for KD-complicated PE， and elevated ALB is a protective factor. The model has higher accuracy， discriminatory power and net benefit.

Key words： mucocutaneous lymph node syndrome; pleural effusion; C-reactive protein; serum albumin; nomograms

川崎?。↘awasaki disease，KD）又稱黏膜皮膚淋巴結綜合征，是一種多見于5歲以下兒童的全身性血管炎，主要影響全身中小動脈，尤其是冠狀動脈。該病是發(fā)達國家兒童獲得性心臟病的主要原因，由于及時有效地靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG），目前冠狀動脈動脈瘤的發(fā)生率較前明顯下降［1］。KD的主要臨床特征為發(fā)熱、皮疹、眼結膜充血、口唇改變、頸部淋巴結腫大和手足指/趾端改變，少部分患者可表現(xiàn)為呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及泌尿生殖系統(tǒng)受累［1-2］。KD出現(xiàn)明顯的肺部受累較少見，而并發(fā)胸腔積液（pleural effusion，PE）更罕見。目前關于KD合并PE的發(fā)病機制暫不明確，其是否更容易并發(fā)冠狀動脈病變也尚不清楚。本文通過回顧性分析KD并發(fā)PE患兒的臨床資料，構建KD并發(fā)PE的列線圖預測模型，以便為早期預測及干預提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017年6月—2023年6月邵陽市中心醫(yī)院兒科收治的462例KD患兒，其中11例（2.3%）通過肺部CT檢查確診PE，納入KD-PE組。采用傾向性評分匹配法選取未并發(fā)PE的KD患兒150例，排除臨床資料缺失32例（未使用IVIG治療6例，有咳嗽癥狀、未完善肺部影像學檢查19例，實驗室檢查數(shù)據(jù)不全7例），最終118例納入KD對照組。本研究試驗設計及相關內容經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會審批通過，并豁免患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 診斷標準 KD診斷參考2017年美國心臟病協(xié)會（AHA）制定的KD診斷標準［1］。發(fā)熱5 d以上，伴以下5項臨床表現(xiàn)中4項者可診斷完全性川崎病（complete Kawasaki disease，CKD）：（1）口唇充血皸裂、草莓舌、口腔黏膜彌漫充血。（2）雙眼球結膜非滲出性充血。（3）皮疹，丘疹、彌漫性多形性紅斑等。（4）手足硬性水腫、指/趾端膜狀脫皮。（5）頸部淋巴結腫大（直徑≥1.5 cm），單側多見。不完全性川崎病（incomplete Kawasaki disease，IKD）診斷參考2017年AHA指南［1］。冠脈損害診斷標準［3］：（1）冠脈內徑，＜3歲者＞2.5 mm，3～9歲者＞3.0 mm，＞9～14歲者＞3.5 mm；遠端冠狀動脈及其他非冠狀動脈血管超過相鄰內徑的1.5倍。（2）2017年版AHA指南中冠狀動脈病變（coronary artery lesions， CAL）嚴重程度Z評分≥2分［1］。IVIG無應答型KD：KD標準初始治療結束后36 h，體溫仍高于38 ℃；或用藥后2周內體溫再次高于37.5 ℃，并出現(xiàn)至少1項KD主要臨床表現(xiàn)者，排除其他可能導致發(fā)熱的原因后，稱為IVIG無應答［4］。Kobayashi評分［5］：主要包含7項，血鈉≤133 mmol/L（2分），天冬氨酸轉氨酶（AST）≥100 U/L（2分），中性粒細胞百分比（NEU）≥80%（2分），治療前發(fā)熱天數(shù)≤4 d（2分），C反應蛋白（CRP）≥100 mg/L（1分），血小板計數(shù)（PLT）≤300×109/L（1分），年齡≤12個月（1分）?？偡?1分，≥7分為高危。Formosa評分［5］：白蛋白（ALB）＜35 g/L（1分），NEU≥60%（2分），淋巴結腫大（1分）。評分≥3分為高危。PE診斷均經(jīng)胸部影像學（胸X線片或者胸部CT、胸腔超聲檢查）確診。排除標準：（1）結核、寄生蟲等特殊類型感染。（2）先天性疾病、遺傳代謝性疾病、免疫缺陷、腎病、血液腫瘤等因素引起的PE。

1.2.2 資料收集 通過病案管理系統(tǒng)收集KD患兒臨床資料，包括所有患兒的基本資料（性別、年齡等）；主要臨床表現(xiàn)（發(fā)熱持續(xù)時間、結膜充血、頸淋巴結腫大、口唇改變、皮疹、肢端改變、卡疤紅、肛周改變等）。IVIG治療前實驗室檢查結果：白細胞計數(shù)（WBC）、NEU、淋巴細胞百分比（LYM）、血紅蛋白（Hb）、紅細胞壓積（HCT）、血小板計數(shù)（PLT）、紅細胞沉降率（ESR）、CRP、降鈣素原（PCT）、丙氨酸轉氨酶（ALT）、AST、血清ALB、球蛋白（GLB）、鈉離子（Na+）、D-二聚體（D-dimer）、免疫球蛋白G（IgG）、乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）。病原學檢測結果、影像學檢查（超聲心動圖、肺部CT、胸X線片等）結果、KD類型、診療方案、IVIG治療反應、住院過程中冠狀動脈病變等臨床資料。

1.2.3 病原學檢測 （1）呼吸道病毒檢測：患兒入院后第1天（病程≤7 d）清除患兒鼻腔內鼻涕，持專用鼻咽拭子采集鼻咽部分泌物并放入采樣管中，立即送檢呼吸道病毒抗原檢測。采用直接免疫熒光法檢測呼吸道常見7種病毒，包括：呼吸道合胞病毒、腺病毒、流感病毒A及B型、副流感病毒1—3型。觀察抗原和抗體是否發(fā)生特異性反應并判定結果。（2）細菌培養(yǎng)及鑒定：收集合格的痰標本或肺泡灌洗液直接接種于相應的培養(yǎng)基中，如發(fā)現(xiàn)有細菌生長，用微生物鑒定儀鑒定并報告細菌種類結果，連續(xù)培養(yǎng)5 d仍未見細菌生長鑒定為陰性。（3）非典型病原體檢測：采集患兒血清標本，采用間接免疫熒光法檢測肺炎支原體、肺炎衣原體的IgM抗體，抗體滴度＞1∶160判定為陽性。（4）宏基因組二代測序（mNGS）病原體檢測：部分患兒呼吸道病毒、痰培養(yǎng)與血培養(yǎng)檢查均陰性，且治療效果欠佳，經(jīng)家屬同意送檢鼻咽拭子或者痰標本行mNGS檢測病原體（由廣州金域醫(yī)學檢驗集團股份有限公司代檢）。

1.2.4 治療方案 所有患兒在診斷為KD后采用IVIG（規(guī)格2.5 g/瓶，國藥準字S20013005，南岳生物制藥有限公司）2 g/kg治療，并加用阿司匹林（30～50 mg·kg-1·d-1），熱退后48～72 h阿司匹林劑量減為3～5 mg·kg-1·d-1，并持續(xù)6～8周，如果后續(xù)超聲心動圖未顯示任何冠狀動脈異常，則停用阿司匹林。所有并發(fā)PE的患兒在明確特定病原菌感染后，則給予相應抗感染治療。本研究所有PE患兒未予以胸腔引流。

1.3 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 26.0和R4.3.3軟件進行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布計量資料以[[x] ±s

]表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗。風險因素分析先對各組的高危因素進行單因素分析，同時應用Lasso回歸分析篩選出影響PE發(fā)生的變量，再進行多因素Logistic回歸分析構建預測模型并繪制列線圖，繪制受試者工作特征（ROC）曲線進行診斷效能評估，采用Bootstrap法進行內部驗證，繪制校準曲線、臨床決策曲線及臨床影響曲線。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 KD-PE組中男8例，女3例，中位發(fā)病年齡27（18，48）個月，包括月齡＜12個月2例（18.2%），12～60個月8例（72.7%），≥60個月1例（9.1%）。對照組男71例，女47例，中位發(fā)病年齡24（16，39）個月。2組患兒發(fā)病年齡（Z=0.448）及性別（χ2=0.244）比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。KD對照組有17例（14.4%）存在呼吸道癥狀（咳嗽），80例（67.8%）完善了肺部影像學檢查，包括胸X線片或肺部CT檢查。

2.2 KD-PE患兒的臨床特征 11例KD-PE患兒均有發(fā)熱表現(xiàn)，口唇和口腔改變10例（90.9%），頸部淋巴結非化膿性腫大10例（90.9%），雙側球結膜充血9例（81.8%），四肢末梢改變7例（63.6%），皮疹或者卡介苗接種處紅腫7例（63.6%）。呼吸系統(tǒng)癥狀包括咳嗽8例（72.7%），肺部出現(xiàn)啰音3例（27.2%），出現(xiàn)陣發(fā)性氣促1例（9.1%），無呼吸困難及胸痛等表現(xiàn)。PE均發(fā)生在雙側胸腔，主要表現(xiàn)為少量PE 10例（90.9%），中等量PE 1例（9.1%）。其他系統(tǒng)癥狀包括雙眼瞼浮腫1例，腹痛、嘔吐及腹瀉2例，高血壓及腹腔積液1例，無菌性腦炎1例。11例患兒中有4例（36.3%）病原學檢查陽性（包括2例肺炎支原體、1例肺炎鏈球菌、1例腺病毒）。發(fā)熱持續(xù)時間為8（6，9）d。有2例（18.2%）診斷為IKD，9例（81.8%）為CKD，CKD中有1例并發(fā)川崎病休克綜合征（Kawasaki shock syndrome，KDSS）。11例患兒予以IVIG 2 g/kg治療后2例（18.2%）發(fā)生IVIG無應答。Formosa評分3.5（3.0，4.0）分；Kobayashi評分4.6（3.0，6.0）分。住院期間發(fā)生冠狀動脈病變2例（18.2%），均為冠狀動脈擴張，未見冠狀動脈瘤發(fā)生。

2.3 KD-PE組與KD對照組臨床資料比較 2組患兒KD診斷類型、IVIG治療無應答發(fā)生率、住院期間冠脈病變發(fā)生率、病原學檢測陽性率等比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。在實驗室檢查方面，與KD對照組相比，KD-PE組患兒NEU、CRP、ESR、PCT、ALT、AST均明顯升高，LYM、ALB水平均明顯下降（P＜0.05）；而WBC、Hb、HCT、PLT、GLB、Na+、D-dimer、IgG、LDH、CK-MB與KD對照組相比差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

2.4 Lasso回歸篩選KD-PE預測變量 以KD并發(fā)PE為因變量，將年齡、性別及表1中22個變量均納入Lasso回歸模型分析，通過交叉驗證法篩選出納入模型的最佳變量，最終共有5個預測因子納入到預測模型的構建中，分別為NEU、LYM、CRP、ESR及ALB，見圖1。

2.5 KD并發(fā)PE的多因素回歸分析結果 根據(jù)Lasso回歸分析結果，將實驗室指標NEU、LYM、CRP、ESR及ALB水平作為自變量，KD是否并發(fā)PE為因變量，行多因素Logistic回歸分析。結果顯示，CRP升高是KD并發(fā)PE的危險因素，ALB升高是保護因素，見表2。基于此結果，構建預測模型的回歸方程為Logit（P）= 2.221+0.044×CRP-0.281×ALB。

2.6 預測模型的構建與評估 根據(jù)多因素Logistic回歸分析結果，將CRP及ALB利用R軟件構建列線圖模型使其可視化，每個預測變量先在評分軸找到對應的分數(shù)值，然后將各預測變量的分數(shù)值相加可獲得總分，在總評分軸上找到對應位置，向KD-PE風險軸上垂直投射的數(shù)值即為該研究對象的風險概率，見圖2。為驗證模型準確性，運用Bootstrap內部抽樣驗證，1 000次為自抽樣次數(shù)，列線圖預測模型應用ROC曲線預測，其曲線下面積（AUC）為0.957（95%CI：0.911～1.000），見圖3。內部驗證的C-index為0.957，Hosmer-Lemeshow檢驗預測模型的校準模型曲線與實際模型曲線重合良好（χ2=4.320，P=0.827），說明該模型具有較好的區(qū)分度及校準度，見圖4。采用臨床決策曲線及臨床影響曲線評估模型的臨床適用性，當閾概率大于5%，預測模型的凈收益顯著高于均發(fā)生及均未發(fā)生兩種極端情況，見圖5A；臨床影響曲線直觀顯示各個閾概率下預測模型所劃分的高風險人數(shù)與真實情況之間的比較，提示使用本模型有良好的臨床適用性，見圖5B。

3 討論

KD是兒童時期最常見的血管炎疾病，主要累及冠狀動脈，但很少累及呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和泌尿生殖系統(tǒng)［1］。盡管KD并發(fā)肺部病變相對罕見，但支氣管肺炎是其最常見的肺部表現(xiàn)，還可出現(xiàn)肺結節(jié)、氣胸、PE和膿胸等。有研究發(fā)現(xiàn)在KD嬰兒中，胸部高分辨CT顯示肺部受累的發(fā)生率達13.7%，PE的發(fā)生率約為2.8%［6］，與本研究PE發(fā)病率（2.3%）基本一致。目前KD并發(fā)PE大多為罕見病例報告［7-10］。KD的病因目前仍不清楚，感染被認為是重要的誘發(fā)因素之一，常見病原體包括肺炎支原體、腺病毒、流感病毒、鏈球菌等［11-12］。同時，PE也可能與感染有關，因此早期識別KD患兒并發(fā)PE及明確PE的病因非常重要。KD早期以肺部癥狀為首發(fā)表現(xiàn)時大多會使用抗生素治療，如果同時出現(xiàn)發(fā)熱和其他相應癥狀，則應考慮診斷為KD，由于KD診斷及IVIG使用不及時，可導致肺部受累的患者更易發(fā)生冠狀動脈損害［13］。

胸膜液是在呼吸運動時起潤滑作用的一層很薄的液體，存在于臟層胸膜和壁層胸膜表面，任何原因導致胸膜腔內液體產(chǎn)生增多或吸收減少，即可產(chǎn)生PE。PE主要分為肺炎旁PE、惡性PE、結核性PE以及其他病因所致的PE，如血胸、乳糜胸和假性乳糜胸［14］。本研究納入11例KD-PE患兒中10例為雙側少量PE，積極治療后PE均可自行吸收好轉，1例患兒為中等量PE，有陣發(fā)性氣促表現(xiàn)，經(jīng)KD原發(fā)病治療（大劑量IVIG及阿司匹林）后病情無好轉，PE吸收不良，診斷為IVIG無應答型KD。完善mNGS病原學檢測提示肺炎支原體及肺炎鏈球菌感染，最終予以再次使用IVIG（2 g/kg）及甲潑尼龍（2 mg·kg-1·d-1），同時加用阿奇霉素治療后，患兒病情逐漸好轉，復查肺部CT提示PE明顯吸收，但由于患兒家屬拒絕胸腔穿刺故未完善PE檢測，其性質也不明確，筆者推測肺炎及胸膜間隙感染可能對并發(fā)PE有一定的促進作用。目前KD累及肺部并發(fā)PE原因暫不明確，可能是由于血管炎癥導致血管通透性增加所致，然而，KD患兒的所有肺部影像表現(xiàn)并不能完全用血管炎癥來解釋［13］，因此其病因及發(fā)病機制尚待進一步研究。

目前，血清和胸水中的多種標志物已被證實在肺炎旁PE的診斷和分層中具有重要價值，如CRP、可溶性髓樣細胞觸發(fā)受體-1（sTREM-1）、PCT等［15］。CRP是肝細胞在各種刺激作用下合成和分泌的急性期反應物，促炎介質，如白細胞介素-6和腫瘤壞死因子-α可誘發(fā)肝臟中CRP的合成，其在血液中的水平因各種感染性或非感染性炎癥過程而升高。胸腔液中的CRP水平主要取決于其在血液中的水平，血清CRP水平和胸腔液CRP水平在鑒別滲出性PE和漏出性PE中具有一定診斷價值［16-17］。同時CRP升高也是KD患兒IVIG無應答的重要危險因素［18］。本研究通過單因素分析發(fā)現(xiàn)炎性標志物CRP、PCT及ESR較對照組明顯升高，多因素Logistic回歸分析提示CRP是KD并發(fā)PE的危險因素，因此肺炎旁PE可能是KD-PE患兒的病因之一。

除冠狀動脈損傷外，肝酶及肝功能的異常也是急性KD的常見并發(fā)癥，其特征為血清轉氨酶升高、低白蛋白血癥和高膽紅素血癥等。研究發(fā)現(xiàn)90.95%（191/210）的KD患者至少有1項肝功能檢查指標異常，低白蛋白血癥是最常見的肝功能障礙類型，其次分別是AST升高、血清總蛋白下降、ALB/GLB比值降低和高膽紅素血癥［19］。目前，已有研究確定低白蛋白血癥是冠脈病變風險的獨立預測因子［20］。KD引起低白蛋白血癥的原因可能是在全身性炎癥狀態(tài)下肝細胞產(chǎn)生更多的急性期蛋白，如CRP和磷脂酶A2，隨后ALB的產(chǎn)生減少；其次，全身性血管炎相關的毛細血管通透性增加導致血清ALB滲漏增加。本研究發(fā)現(xiàn)KD-PE患兒ALT、AST較KD對照組均明顯升高，ALB明顯下降，血清ALB升高是KD并發(fā)PE的保護因素，提示相對于對照組，KD-PE患兒全身血管炎性反應更嚴重，血管通透性更高，導致毛細血管滲漏增加引起PE。LDH幾乎可存在于機體的所有組織中，在感染、溶血、惡性腫瘤等疾病中可表現(xiàn)為不同程度升高，如發(fā)生PE時LDH＞1 500 U/L提示惡性程度較高且預后較差［14］。LDH作為IVIG治療無反應的重要預測因子，對預測并發(fā)巨噬細胞活化綜合征及CAL的發(fā)生亦具有重要意義［21］。目前用于IVIG治療無反應的預測模型主要包括Egami評分、Formosa評分、Kobayashi評分和Sano風險評分，F(xiàn)ormosa評分在預測IVIG無反應方面敏感度最高（76%），而特異度僅為46%［5］。本研究KD-PE組Formosa評分均提示為高風險，然而KD-PE組患兒LDH水平及冠脈病變發(fā)生率與對照組無明顯差異，考慮與樣本量太少、及時使用IVIG治療以及隨訪時間過短等有一定關系。

綜上所述，KD并發(fā)肺部表現(xiàn)尤其是PE相對罕見，但KD-PE患兒全身血管炎性反應更嚴重，CRP升高是KD并發(fā)PE的危險因素，ALB升高是保護因素，構建的預測模型具有較好的預測能力。然而由于本研究樣本量過少，且缺乏外部驗證，需要增加樣本量或者多中心研究來進一步驗證當前模型的預測價值。

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（2024-03-02收稿 2024-04-08修回）

（本文編輯 胡小寧）

作者單位：1邵陽市中心醫(yī)院兒科（郵編422000）；2南華大學附屬邵陽醫(yī)院兒科

作者簡介：楊湖（1988），男，主治醫(yī)師，主要從事兒童免疫性疾病治療方面研究。E-mail：250328995@qq.com

△通信作者 E-mail：805850049@qq.com