摘要：抑郁癥是一種常見(jiàn)的精神障礙，但其發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，至今仍不完全清楚。研究表明代謝性谷氨酸受體5（mGluR5）在抑郁癥的病理生理學(xué)中起關(guān)鍵作用。抑郁動(dòng)物模型研究及體外放射自顯影技術(shù)為mGluR5在抑郁癥的變化提供了的見(jiàn)解，但由于其向臨床轉(zhuǎn)化的局限性限制了進(jìn)一步了解抑郁癥。隨著PET及放射性配體的不斷發(fā)展，核素非介入性受體顯像使得在體研究抑郁癥mGluR5的可用性成為可能。本綜述總結(jié)了mGluR5 PET放射性配體的發(fā)展，提供了支持mGluR5參與抑郁癥病理生理過(guò)程的臨床和臨床前PET在體研究結(jié)果，討論了mGluR5 PET顯像在抑郁癥中的潛在價(jià)值。

關(guān)鍵詞：抑郁癥；mGluR5；氯胺酮；PET；放射性配體

The potential value of metabolic glutamate receptor 5 PET imaging in the diagnosis and

treatment monitoring of depression

TIAN Qingwen 1 ， ZHAI Luoping 2 ， MA Le 2 ， LIU Ye 2 ， ZHANG Wanchun 2

1 Department of Medical Imaging， Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， China;" 2 Department of Nuclear Medicine， Third Hospital of

Shanxi Medical University， Shanxi Bethune Hospital， Shanxi Academy of Medical Sciences， Tongji Shanxi Hospital，Taiyuan 030032， China

Abstract： Depression is a common mental disorder， but its pathogenesis is intricate and there is still only a partialunderstanding of its underlying pathophysiology. Studies have shown that metabolic glutamate receptor 5 （mGluR5） plays akey role in the pathophysiology of depression. Depression animal model studies and in vitro radiotracer autoradiographyhave provided insights into the changes of mGluR5 in depression，but limitations in its translation to the clinic have restrictedfurther understanding of depression. With the continued development of PET and radiotracers， nuclide noninvasive receptorimaging has made it possible to study the availability of mGluR5 for depression in vivo. This review summarised thedevelopment of the mGluR5 PET radioligand， provided the results of clinical and preclinical PET in vivo studies supportingthe involvement of mGluR5 in the pathophysiological processes of depression， and discussed the potential value of mGluR5PET imaging in depression.

Keywords： depression; mGluR5; ketamine; PET; radioligand

抑郁癥是一種常見(jiàn)的精神障礙，其特征為發(fā)作性情緒低落、快感缺失、認(rèn)知功能受損等及身體癥狀。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，抑郁癥影響著全球約5 %的人口，是導(dǎo)致殘疾和全球健康挑戰(zhàn)的主要原因［1］ 。然而，抑郁癥的發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，目前抑郁癥的診斷主要依據(jù)臨床癥狀及自評(píng)量表篩查，缺乏客觀指標(biāo)進(jìn)行有效識(shí)別。且抑郁癥目前廣泛使用的以單胺能系統(tǒng)為靶點(diǎn)的傳統(tǒng)抗抑郁藥物具有明顯的局限性：起效延遲、約三分之一的患者表現(xiàn)出耐藥等［2］ 。證據(jù)表明，谷氨酸能神經(jīng)調(diào)節(jié)異常在抑郁癥的病理生理中發(fā)揮重要作用，其中最有說(shuō)服力的證據(jù)是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑氯胺酮被發(fā)現(xiàn)在抑郁癥治療中具有快速而持久的抗抑郁作用，且大量研究證實(shí)氯胺酮對(duì)難治性抑郁癥患者具有安全性和有效性，但濫用可能和潛在擬精神作用限制了氯胺酮在臨床上的廣泛使用［2， 3］ 。NMDAR通過(guò)谷氨酸門(mén)控陽(yáng)離子通道介導(dǎo)快速興奮性突觸傳遞，而代謝性谷氨酸受體5（mGluR5）已被證明可以通過(guò)G蛋白偶聯(lián)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路調(diào)節(jié)突觸傳遞，并影響NMDA受體介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞［4， 5］ 。且研究發(fā)現(xiàn)突觸后致密區(qū)（PSD）的NMDAR 和周?chē)膍GluR5通過(guò)Shank和Homer等支架蛋白間接偶聯(lián)，激活I(lǐng)P 3 R與細(xì)胞內(nèi)鈣信號(hào)通路，從而實(shí)現(xiàn)NMDAR和mGluR5在結(jié)構(gòu)和功能上的相互影響。以上發(fā)現(xiàn)表明mGluR5可能通過(guò)調(diào)節(jié)NMDAR而間接參與抑郁癥的病理生理過(guò)程［2， 6］ 。mGluR5與腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和5-羥色胺能信號(hào)的功能關(guān)系也提示了mGluR5與抑郁癥的潛在機(jī)制［7］ 。MGluR5s主要位于突觸后和突觸周?chē)g隙的膠質(zhì)細(xì)胞上，在海馬密度最高，尾狀核/殼核、大腦皮層和丘腦居中，小腦密度最低［8］。已有大量臨床前研究顯示了mGluR5參與抑郁癥的病理生理過(guò)程，慢性社會(huì)隔離后表現(xiàn)出典型抑郁和焦慮樣行為的大鼠，紋狀體中mGluR5蛋白水平升高［9］ 。mGluR5拮抗劑如MPEP和MTEP具有潛在的抗抑郁作用，這些化合物在幾種抑郁癥模型中誘導(dǎo)了抗抑郁樣作用［10］ 。MGluR5基因敲除小鼠表現(xiàn)出抑郁樣行為 ［11］ 。此外，在抑郁癥模型和抑郁癥患者的死后大腦組織多個(gè)腦區(qū)發(fā)現(xiàn)mGluR5密度降低。然而在人體死后研究中，對(duì)抑郁癥中mGluR5密度的檢測(cè)顯示了研究結(jié)果的區(qū)域差異［12-14］ 。mGluR5被認(rèn)為是很有前途的靶點(diǎn)，但其在抑郁癥患者中的參與程度仍沒(méi)有定論。

PET技術(shù)能夠?qū)ι砗筒±頎顟B(tài)下受體的分布、濃度和功能進(jìn)行成像，從而可視化分析受體的表達(dá)。這一技術(shù)為在生理和病理?xiàng)l件下觀察抑郁癥患者體內(nèi)mGluR5的變化提供了新的視角。因此，開(kāi)發(fā)具有高特異性和選擇性的PET放射性配體，以可視化分析抑郁癥患者mGluR5的表達(dá)，并監(jiān)測(cè)治療過(guò)程中mGluR5的變化，對(duì)于深入理解抑郁癥的發(fā)病機(jī)制和抗抑郁藥物的作用機(jī)制具有重要意義。本文綜述了PET在體研究結(jié)果，這些結(jié)果支持mGluR5在抑郁癥病理生理過(guò)程中的參與；還介紹了mGluR5 PET放射性配體的發(fā)展，并探討了mGluR5 PET在抑郁癥的診斷和治療監(jiān)測(cè)中的潛在價(jià)值，以及它如何促進(jìn)未來(lái)抑郁癥研究的進(jìn)展。

1 mGluR5 PET放射性配體

成功的神經(jīng)系統(tǒng)放射性配體應(yīng)滿(mǎn)足幾個(gè)的通用標(biāo)準(zhǔn)，包括：對(duì)目標(biāo)受體有高選擇性和親和力，低分子量（lt;450）、親脂性好（logD 2～3），以便能夠通過(guò)血腦屏障到達(dá)靶點(diǎn)；代謝率低，且易于用合適的PET同位素如 11 C或 18 F進(jìn)行快速放射性標(biāo)記及非P-gp底物等［15］。最早報(bào)道 的 高 選 擇 性 mGluR5 拮 抗 劑 是（2-methyl-6-（phenylethynyl）-pyridine）MPEP，MPEP 結(jié) 合 在mGluR5跨膜區(qū)的一個(gè)位點(diǎn)，但因其中等親和力和高親脂性，導(dǎo)致基于MPEP的衍生物在體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究中表現(xiàn)不佳［16］。

有學(xué)者發(fā)現(xiàn)并研究了 11 C-ABP688，證實(shí)了其出色的放射化學(xué)產(chǎn)率（35%±8%）、較高的比活度（100～200GBq/μmol）、適中的親脂性（logD=2.4±0.1 nmol/L），以及在體內(nèi)外均對(duì) mGluR5受體具有高親和力和特異性，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，通過(guò)共注射mGluR5拮抗劑MPEP和 11 C-ABP688，觀察到了顯著的結(jié)合降低。在動(dòng)物和人腦中，11 C-ABP688的分布與mGluR5的分布模式一致，且沒(méi)有腦穿透性代謝物，顯示出快速的外周代謝。通過(guò) PET動(dòng)態(tài)掃描，發(fā)現(xiàn)在已知的海馬和紋狀體等富含 mGluR5的腦區(qū)，11 C-ABP688 的放射性攝取較高，而在小腦（mGluR5密度極低區(qū)）的放射性攝取則顯著較低［17-19］ 。11 C-ABP688已成為多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的PET示蹤劑。與 11 C示蹤劑相比，18 F示蹤劑的半衰期更長(zhǎng)（ 18 F為110min，11 C為20 min），有利于在無(wú)法現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)的情況下保持較高的摩爾活度。研究者對(duì)一些 18 F標(biāo)記的 ABP688衍生物進(jìn)行了研究，但由于藥代動(dòng)力學(xué)不利和快速脫氟現(xiàn)象，這些衍生物未能進(jìn)一步應(yīng)用［15］。

18 F-FPEB在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與 11 C-ABP688 相似，同樣能夠與 mGluR5 受體的變構(gòu)位點(diǎn)結(jié)合。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均證實(shí)了 18 F-FPEB 對(duì) mGluR5 展現(xiàn)出較高的特異性，其信號(hào)可被 mGluR5 拮抗劑 MPEP 和 MTEP 所阻斷。在體外實(shí)驗(yàn)中，與 11 C-ABP688（K D = 1.7±0.2 nmol/L）相比，18 F-FPEB （KD = 0.04±0.02～0.15±0.11 nmol/L）對(duì)mGluR5 的親和力更強(qiáng)［20］ ，因此被認(rèn)為是一種具有更高特異性的放射性示蹤劑。與 11 C-ABP688 類(lèi)似，18 F-FPEB 展現(xiàn)出了優(yōu)異的藥代動(dòng)力學(xué)特性，包括快速的腦部攝取和緩慢的清除過(guò)程，并且沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何腦穿透性代謝物的跡象［15， 21， 22］ 。在人體研究中， 18 F-FPEB 顯示出良好的安全性和耐受性，并且在大腦區(qū)域的結(jié)合模式與死后組織的分布相一致。此外，18 F-FPEB 在嚙齒類(lèi)動(dòng)物模型和人類(lèi)中均展現(xiàn)出了可接受的重測(cè)信度，兩項(xiàng)關(guān)于重測(cè)穩(wěn)定性的研究均顯示了較低的變異性［23， 24］ 。然而，18 F-FPEB 的傳統(tǒng)放射性氟化合成產(chǎn)率相對(duì)較低（4%±0.6%），并且在一項(xiàng)持續(xù)150 min的掃描研究中，觀察到了 18 F-FPEB 的輕微脫氟現(xiàn)象，這引發(fā)了對(duì)使用與顱骨相鄰的小腦作為參考區(qū)域的合理性的質(zhì)疑［22］ 。這些發(fā)現(xiàn)提示在進(jìn)一步的臨床應(yīng)用中，可能需要對(duì) 18 F-FPEB 的合成方法和參考區(qū)域的選擇進(jìn)行優(yōu)化。

除了 18 F-FPEB，還有其他幾種 18 F標(biāo)記的放射性示蹤劑被開(kāi)發(fā)用于測(cè)量 mGluR5，包括 18 F-FMTEB、18 F-SP203和 18 F-PSS232等。 18 F-SP203以其極高的親和力（IC 50 = 36 pmol/L）和高達(dá)87%的放射化學(xué)收率脫穎而出，能夠有效地對(duì)人類(lèi)大腦中的mGluR5進(jìn)行成像。它展現(xiàn)出了較高的腦放射性配體攝取率和可量化的特異性信號(hào)。然而，18 F-SP203在不同物種間的代謝特性存在顯著差異，在人體中的脫氟作用可以忽略，但在猴和大鼠中存在廣泛的脫氟現(xiàn)象，導(dǎo)致了骨骼和顱骨的高放射性攝取，這影響了對(duì)鄰近腦區(qū)mGluR5密度的準(zhǔn)確測(cè)量［25， 26］ 。幸運(yùn)的是，通過(guò)使用 11 C標(biāo)記，可以消除大鼠和猴體內(nèi)的放射性脫氟作用，而且 11 C標(biāo)記的放射性配體的較短半衰期允許在同一天內(nèi)進(jìn)行基線(xiàn)和給藥后的顯像，這對(duì)于評(píng)估藥物的靶向性和占有率等參數(shù)非常有用。然而，11 C-SP203雖然能夠在猴腦中提供大量的mGluR5特異性信號(hào)，并避免了放射性在骨骼中的積聚，但其不穩(wěn)定性限制了應(yīng)用，主要產(chǎn)生親脂性較低的放射性代謝物并在大腦中積累［27， 28］ 。另一方面， 18 F-PSS232作為ABP688的氟化衍生物，在嚙齒類(lèi)動(dòng)物和人類(lèi)中進(jìn)行了驗(yàn)證，顯示出可能比 18 F-FPEB更易于生產(chǎn)且產(chǎn)率更高。經(jīng)過(guò)衰變校正后，其最大放射化學(xué)產(chǎn)率達(dá)到37%，比活度為80～400 GBq/μmol，并且擁有更長(zhǎng)的半衰期［29］ 。 18 F-PSS232在人腦中的驗(yàn)證結(jié)果與 11 C-ABP688的腦分布模式一致，顯示出其作為PET放射性示蹤劑的潛力［30］ 。最近，有研究通過(guò)體內(nèi)動(dòng)態(tài) PET 成像和體外腦放射自顯影技術(shù)，對(duì) 18 F-FMTEB 進(jìn)行了評(píng)估，18 F-FMTEB是與 18 F-FPEB 同期開(kāi)發(fā)的，研究結(jié)果表明，盡管 18 F-FMTEB 的放射化學(xué)產(chǎn)率相對(duì)較低（1.5%±1.2%），但研究顯示它在體內(nèi)外對(duì)mGluR5具有顯著的特異性。代謝物分析進(jìn)一步證實(shí)了該示蹤劑在血漿中的快速代謝特性。值得注意的是，小腦區(qū)域未顯示出特異性攝取，且沒(méi)有脫氟現(xiàn)象，這表明小腦可以安全地用作參考組織［31］。

總體而言，多種mGluR5放射性配體已被開(kāi)發(fā)用于PET成像，其中 11 C-ABP688和 18 F-FPEB因其優(yōu)良性能已用于多種神經(jīng)精神疾病研究。盡管存在一些限制，如 11 C的短半衰期、11 C-ABP688一天內(nèi)重測(cè)信度較低 ［20］和 18 F-FPEB的低產(chǎn)率等。隨著化學(xué)合成技術(shù)的進(jìn)步，獲得更高放射化學(xué)產(chǎn)率的 18 F-FPEB已經(jīng)成為可能［32］ ，而 18 F-PSS232 的 出 色 性 能 也 使 其 成 為 臨 床 定 量mGluR5的潛在PET示蹤劑。

在PET定量研究中，分布容積（V T ）是一個(gè)關(guān)鍵的測(cè)量指標(biāo)，它反映了感興趣區(qū)域內(nèi)放射性示蹤劑與血漿中示蹤劑的比率。V T 能夠同時(shí)捕捉到特異性和非特異性的結(jié)合情況。盡管目前沒(méi)有證據(jù)顯示非特異性結(jié)合在疾病狀態(tài)和健康對(duì)照之間存在差異，但這一點(diǎn)仍需進(jìn)一步研究。然而，動(dòng)脈采樣技術(shù)可能面臨一些挑戰(zhàn)。在不進(jìn)行動(dòng)脈采樣的情況下，常用的替代指標(biāo)包括DVR（分布容積比，衡量感興趣區(qū)域與參考區(qū)域的結(jié)合比例）和BP ND （非特異性結(jié)合比率，描述感興趣區(qū)域的特異性結(jié)合與參考區(qū)域的非特異性結(jié)合之間的關(guān)系）。計(jì)算DVR和BP ND 時(shí)，需要選擇一個(gè)假定不含mGluR5受體的參考區(qū)域，但這樣的區(qū)域?qū)嶋H上很難找到，因此應(yīng)用這些指標(biāo)時(shí)必須謹(jǐn)慎［21， 33］。

2 mGluR5 PET在抑郁癥診斷和治療監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用

眾多基于動(dòng)物模型及抑郁癥患者死后的體外研究已經(jīng)表明，mGluR5與抑郁癥的病理生理過(guò)程密切相關(guān)。然而，將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用存在局限，這限制了我們對(duì)抑郁癥發(fā)病機(jī)制的深入理解。因此，使用PET技術(shù)在活體中可視化分析抑郁癥患者mGluR5的表達(dá)情況，以及在治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)mGluR5的變化，對(duì)于揭示抑郁癥的發(fā)病機(jī)制極為關(guān)鍵。

由于技術(shù)和倫理的限制，許多抑郁癥相關(guān)的研究需要依賴(lài)動(dòng)物模型。例如，在脊神經(jīng)結(jié)扎大鼠模型中，該模型用于探究神經(jīng)病理性疼痛引發(fā)的抑郁樣行為。通過(guò) 11 C-ABP688 PET成像，研究人員發(fā)現(xiàn)在內(nèi)側(cè)前額葉皮層和軀體感覺(jué)等區(qū)域mGluR5的可用性（BP ND ）有所增加，而在島葉、梨狀皮層、嗅結(jié)節(jié)、胼胝體和伏隔核等區(qū)域的受體可用性則有所降低［34］ 。在伴有tau和Aβ病變的6xTg阿爾茨海默病小鼠模型中，這種模型能夠引發(fā)抑郁樣行為和記憶損傷。利用micro-PET成像、組織學(xué)分析和蛋白印跡分析進(jìn)行，結(jié)果表明，與野生型小鼠相比，6xTg小鼠大腦皮層和海馬中的mGluR5水平有所下降，且6xTg小鼠的抑郁樣行為與mGluR5蛋白水平之間存在顯著的負(fù)相關(guān)性［35］ 。抑郁動(dòng)物模型只能復(fù)制抑郁癥的一些癥狀，無(wú)法復(fù)制抑郁癥最復(fù)雜的特征，也無(wú)法解釋某些藥物干預(yù)與其臨床效果之間的時(shí)間滯后等現(xiàn)象。但使用抑郁動(dòng)物模型的臨床前研究可以提供與某些抑郁癥癥狀相關(guān)的生物學(xué)過(guò)程的有用見(jiàn)解，并且隨著與PET等非侵入性分子成像技術(shù)的結(jié)合，可以在體、動(dòng)態(tài)的觀察到受體的變化情況，進(jìn)一步促進(jìn)臨床前研究結(jié)果向臨床的轉(zhuǎn)化。這些臨床前的抑郁動(dòng)物模型研究表明，特定腦區(qū)mGluR5的可用性降低可能與抑郁癥的發(fā)生有關(guān)。這為進(jìn)一步探索mGluR5在抑郁癥中的作用提供了重要的線(xiàn)索，并為開(kāi)發(fā)新的治療策略奠定了基礎(chǔ)。

在人體中，抑郁癥mGluR5可用性的方向性因研究而異。抑郁癥 mGluR5 可用性的首次在體研究（使用 11 C-ABP688 PET，抑郁癥患者及健康受試者各11例）發(fā)現(xiàn)，抑郁癥個(gè)體前額葉、扣帶回、島葉、丘腦和海馬區(qū)域的mGluR5結(jié)合降低10%～20%（DVR），且抑郁嚴(yán)重程度與海馬區(qū)mGluR5結(jié)合呈負(fù)相關(guān)［13］ 。Esterlis等使用相同的示蹤劑、相似的隊(duì)列規(guī)模（抑郁癥患者及健康受試者各13例）和結(jié)果測(cè)量指標(biāo)（V T ），得出了類(lèi)似的結(jié)果［33］ 。然而，后續(xù)他們使用 11 C-ABP688 PET對(duì)老年抑郁癥患者mGluR5可用性進(jìn)行研究（老年抑郁癥患者20例，老年健康受試者22例），并未證實(shí)老年抑郁癥患者與對(duì)照組間各腦區(qū) mGluR5 變化的顯著差異（V T 或DVR）［36］ 。一項(xiàng)關(guān)于年齡對(duì)多個(gè)腦區(qū)18 F-FPEBmGluR5 PET的探索性分析表明，年齡與mGluR5的可用性呈更廣泛的負(fù)相關(guān)關(guān)系，但在校正部分容積效應(yīng)后，這種關(guān)系并不顯著。隨著年齡的增長(zhǎng)，mGluR5的可用性降低似乎主要是由組織損失介導(dǎo)的［37］ 。可能因此在老年抑郁癥患者間，mGluR5的變化變得不顯著。另外一組的兩項(xiàng)研究中，類(lèi)似的隊(duì)列規(guī)模、相同的示蹤劑，在非吸煙的青年抑郁癥患者組及青年健康對(duì)照組中在額葉皮層的所有亞區(qū)并未觀察到 11 C-ABP688 BP ND 的顯著差異，但在亞組分析中發(fā)現(xiàn)不同社交回避水平的額葉皮層mGluR5可用性存在顯著差異［7， 38］ 。而目前發(fā)現(xiàn)尼古丁攝入者比健康對(duì)照在前額葉和前扣帶回中的mGluR5可利用性降低了11%～13%［39］，而既往研究并未強(qiáng)調(diào)吸煙的影響。首次使用 18 F-FPEB PET對(duì)30例未經(jīng)治療的抑郁癥患者和35例健康志愿者進(jìn)行顯像，其納排標(biāo)準(zhǔn)并未對(duì)年齡及吸煙情況做區(qū)分，該研究發(fā)現(xiàn)兩組間在皮層、海馬、杏仁核、尾狀核、小腦等腦區(qū)的mGluR5可用性指標(biāo)V T 或DVR沒(méi)有顯著差異。而在其亞組分析中，吸煙者抑郁癥患者除尾狀核外的所有感興趣腦區(qū)的mGluR5 V T 水平均更低，這更說(shuō)明吸煙對(duì)mGluR5的表達(dá)水平不可忽視。但該研究觀察到mGluR5與組織谷氨酸水平之間呈負(fù)相關(guān)，這為mGluR5在谷氨酸水平升高條件下的興奮性毒性提供了首個(gè)潛在的體內(nèi)證據(jù)［8］ 。有學(xué)者利用 18 F-FPEB的研究得出了類(lèi)似的結(jié)論，抑郁癥組和健康對(duì)照組之間在已知富含mGluR5的腦區(qū)mGluR5可用性沒(méi)有顯著差異［40-42］。

總體而言，來(lái)自動(dòng)物、尸檢和PET研究的共同證據(jù)表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)mGluR5在抑郁癥表達(dá)可能減少或者變化不顯著，11 C-ABP688和 18 F-FPEB兩個(gè)顯像劑在抑郁癥中的應(yīng)用顯示出了并不一致的結(jié)果。首先，抑郁癥本身具有異質(zhì)性，抑郁癥所處階段、早發(fā)還是晚發(fā)等情況均會(huì)引起結(jié)果的差異。其次，抑郁癥共病現(xiàn)象很常見(jiàn)，例如，研究發(fā)現(xiàn)高達(dá)85%的抑郁癥與焦慮共病［43］，而上述研究中很少有提及排除焦慮癥，而研究發(fā)現(xiàn)焦慮癥患者mGluR5的水平也會(huì)受到影響。也可能是放射性示蹤劑本身的差異所致，雖然 18 F-FPEB的性能在各方面似乎都優(yōu)于 11 C-ABP688，但在臨床研究中，18 F-FPEB的這些理論優(yōu)勢(shì)并不明顯。有研究顯示，11 C-ABP688可能是用于測(cè)量mGluR5異常疾病模型中mGluR5可用性更靈敏的放射性示蹤劑［44， 45］ 。在阻斷實(shí)驗(yàn)中，觀察到 11 C-ABP688和 18 F-FPEB mGluR5可用性（BP ND ）總體降低率分別約為98%和82%，未標(biāo)記的ABP688似乎只能部分阻斷 18 F-FPEB，表明可能存在第2個(gè)結(jié)合位點(diǎn)。而且，將小腦作為參考區(qū)域測(cè)量mGluR5表達(dá)也存在爭(zhēng)議，DVR和BP ND 需要一個(gè)沒(méi)有放射性攝取的區(qū)域作為參考區(qū)域，而目前似乎并不存在這樣的區(qū)域。最后，實(shí)驗(yàn)對(duì)象和實(shí)驗(yàn)方案的差異，性別［46， 47］、年齡、尼古丁、顯像時(shí)間［48］ 、社交回避水平等均可能會(huì)影響腦內(nèi)mGluR5的表達(dá)，從而導(dǎo)致上述研究結(jié)果的差異性。

迄今為止，抑郁癥治療中最成功的谷氨酸系統(tǒng)抗抑郁治療藥物是NMDAR拮抗劑氯胺酮。研究表明健康志愿者在氯胺酮給藥后，會(huì)減少前扣帶回、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、眶部前額葉皮質(zhì)、腹側(cè)紋狀體、杏仁核和海馬等腦區(qū)的 11 C-ABP688的結(jié)合，即mGluR5可用性下降［49］。之后，同一團(tuán)隊(duì)另外一篇關(guān)于氯胺酮給藥后非吸煙抑郁癥患者和健康對(duì)照者mGluR5的可用性，與對(duì)照組相比，抑郁癥患者中檢測(cè)到 11 C-ABP688結(jié)合在氯胺酮給藥后當(dāng)天和24 h后顯著降低［50］ ，也驗(yàn)證了他們之前的研究。且在海馬中，11 C-ABP688結(jié)合的減少與氯胺酮的抗抑郁反應(yīng)顯著相關(guān)，支持mGluR5調(diào)節(jié)在氯胺酮抗抑郁作用中的作用。然而，有學(xué)者使用 11 C-ABP688在雄性Sprague Dawley大鼠進(jìn)行成像，可視化亞麻醉劑量的氯胺酮對(duì)大鼠腦中 mGluR5 的急性影響，結(jié)果顯示從基線(xiàn)到氯胺酮給藥后，任何區(qū)域的 11 C-ABP688結(jié)合都沒(méi)有顯著變化［51］ 。物種差異可能是造成當(dāng)前研究人類(lèi)和大鼠研究結(jié)果不同的主要原因。大多數(shù)氯胺酮實(shí)驗(yàn)都是在人體中進(jìn)行的，氯胺酮誘導(dǎo)mGluR5可用性降低，導(dǎo)致 mGluR5信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)生變化，并促進(jìn)下游效應(yīng)，從而發(fā)揮抗抑郁作用。這似乎與上述研究中抑郁癥患者mGluR5水平降低結(jié)果相悖，這種表面上的矛盾可能源于氯胺酮的多重作用機(jī)制。一方面，氯胺酮通過(guò)阻斷NMDA受體，減少神經(jīng)元的過(guò)度激活和潛在的興奮毒性，這有助于緩解抑郁癥狀。另一方面，通過(guò)降低mGluR5的可用性，氯胺酮可能在調(diào)節(jié)神經(jīng)傳遞和突觸可塑性方面發(fā)揮作用，這可能有助于改善抑郁癥狀，盡管mGluR5的確切作用可能因個(gè)體差異和疾病狀態(tài)而異。因此，盡管氯胺酮誘導(dǎo)的mGluR5可用性降低可能與抑郁癥患者mGluR5水平降低的觀察結(jié)果相悖，但這可能是氯胺酮復(fù)雜作用機(jī)制的一部分，需要進(jìn)一步的研究來(lái)完全理解這些相互作用。

3 總結(jié)與展望

抑郁癥是一種普遍且嚴(yán)重的精神疾病，對(duì)個(gè)人和社會(huì)造成了沉重的負(fù)擔(dān)。簡(jiǎn)單地說(shuō)，當(dāng)前研究趨于一致的結(jié)論是抑郁癥患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)mGluR5表達(dá)減少或者變化不顯著。未來(lái)的研究需擴(kuò)大樣本量，優(yōu)化實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，比如將抑郁癥患者按年齡、性別、發(fā)病情況、是否吸煙、共病情況、治療情況等進(jìn)行分層多中心研究，以增強(qiáng)研究的可重復(fù)性和普遍性。 11 C-ABP688和 18 F-FPEB作為PET顯像劑，已經(jīng)用于多種神經(jīng)精神疾病的臨床前及臨床研究。而 18 F-PSS232作為mGluR5的有力候選者，亟須進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，以確定其是否是更適合用于量化大腦內(nèi)mGluR5的PET顯像劑，并在大規(guī)模研究中實(shí)現(xiàn)量化技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化。氯胺酮通過(guò)降低mGluR5表達(dá)發(fā)揮抗抑郁作用的機(jī)制值得深入研究。未來(lái)的研究將聚焦于氯胺酮如何調(diào)節(jié) mGluR5 的分布，及其與NMDAR的相互作用和下游效應(yīng)，這將為理解氯胺酮的抗抑郁機(jī)制提供新的視角。PET技術(shù)是監(jiān)測(cè)疾病狀態(tài)和治療反應(yīng)的有力工具，尤其在評(píng)估治療效果方面。未來(lái)的mGluR5 PET研究將評(píng)估包括氯胺酮在內(nèi)的多種藥物對(duì)mGluR5受體占有率的影響，以確定有效治療的最低劑量閾值。此外，mGluR5 PET還可探索心理療法、電休克療法和腦深部刺激療法等非藥物治療的生物學(xué)基礎(chǔ)及其治療反應(yīng)。

綜上所述，mGluR5 PET顯像在抑郁癥的臨床應(yīng)用中具有重要價(jià)值，有望為抑郁癥的發(fā)病機(jī)制和治療監(jiān)測(cè)提供新的洞見(jiàn)。未來(lái)的研究計(jì)劃應(yīng)包括基于PET的多中心臨床試驗(yàn)，以及研究不同抗抑郁藥物對(duì)mGluR5的影響，從而推動(dòng)抑郁癥診斷和治療的進(jìn)展。

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