摘要：類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是一種全身性炎癥性疾病，通常表現(xiàn)為多發(fā)性關(guān)節(jié)炎，但可有多系統(tǒng)受累和并發(fā)癥，導(dǎo)致發(fā)病率和死亡率增加。由于其臨床表現(xiàn)多樣，RA的診斷仍然具有挑戰(zhàn)性。PET越來(lái)越多地用于RA的診斷、監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)、預(yù)測(cè)緩解和診斷亞臨床并發(fā)癥。在這篇文章中，總結(jié)針對(duì)RA關(guān)節(jié)滑膜內(nèi)的不同細(xì)胞所產(chǎn)生的因子進(jìn)行分類(lèi)綜述，并對(duì)最近的研究熱點(diǎn)，如PET/MRI及RA中的免疫細(xì)胞進(jìn)行分析比較。盡管PET已經(jīng)發(fā)展成為一種有前途的評(píng)估和管理RA的工具，但在將PET納入RA的標(biāo)準(zhǔn)臨床管理之前，還需要更多的證據(jù)。關(guān)鍵詞：類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；巨噬細(xì)胞；成纖維細(xì)胞；正電子放射計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)

Application of PET/CT in synovial imaging of rheumatoid arthritis

YAN Wenhui 1， 2 ， ZHANG Penglai 3 ， REN Jun 4 ， SAIHAN Qiqige 5 ， WANG Xuemei 1

1 Department of Nuclear Medicine，" 3 Department of Urology， Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University， Hohhot 010059，

China;" 2 Ultrasound Medical Center，" 5 Ward 4， Department of Psychosomatic Medicine， Inner Mongolia International Mongolian Medicine

Hospital， Hohhot 010020， China;" 4 Department of Ultrasound， Hulun Buir People's Hospital， Hulun Buir 021000， China

Abstract：Rheumatoid arthritis （RA） is a systemic inflammatory disease that typically presents as polyarthritis but can involvemultiple systems and lead to increased morbidity and mortality. Due to its diverse clinical manifestations， the diagnosis of RAremains challenging. PET is increasingly utilized for diagnosing RA， monitoring treatment response， predicting remission， anddetecting subclinical complications. This paper summarizes the factors produced by different cells in the synovial membraneof RA joints and analyzes and compares recent research hotspots such as PET/MRI and immune cells in RA. Although PET hasshown promise as a tool for assessing and managing RA， more evidence is needed before it can be included in standard clinicalmanagement.

Keywords： rheumatoid arthritis; macrophages; fibroblasts; PET/CT

類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是一種慢性、炎癥性、全身性自身免疫性疾病 ［1，2］ 。高度血管化的擴(kuò)張滑膜組織主要由侵襲性成纖維細(xì)胞（FLS）和巨噬細(xì)胞組成［3］ 。RA產(chǎn)生多種自身抗體，其中以類(lèi)風(fēng)濕因子和抗瓜氨酸化蛋白抗體為代表［4］ 。免疫細(xì)胞在RA疾病的發(fā)生、發(fā)展中起了關(guān)鍵作用。病理改變時(shí)細(xì)胞變化先于結(jié)構(gòu)變化［5］ ，以PET/CT為代表的分子成像提供了參與病理過(guò)程的細(xì)胞和分子可視化，已被用于檢測(cè)炎癥部位［6］。

RA的臨床階段開(kāi)始于適應(yīng)性和先天免疫系統(tǒng)的激活［7］ 。促炎細(xì)胞因子主要來(lái)源于巨噬細(xì)胞和FLS，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）［8］ 。TNF-α是RA的主要促炎因子，通過(guò)激活核因子-κB（NF-κB）通路，上調(diào)TNF-α，誘導(dǎo)FLS分泌NF-κB受體激活劑配體，促進(jìn)破骨細(xì)胞形成，從而放大炎癥反應(yīng)［9］ 。PET/CT在RA中的應(yīng)用，貫穿于疾病的發(fā)生、發(fā)展及愈合。本文針對(duì)關(guān)節(jié)滑膜內(nèi)的上述細(xì)胞所產(chǎn)生的因子進(jìn)行綜述。

1 針對(duì)RA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的PET/CT顯像

轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（TSPO）主要定位于線粒體外膜，它在膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)中起作用，是類(lèi)固醇生物合成的限速步驟。TSPO 表達(dá)升高與巨噬細(xì)胞的激活狀態(tài)有關(guān)［10］ ，故TSPO被認(rèn)為是炎性疾病的生物標(biāo)志物。

TSPO在RA滑膜主要細(xì)胞成分單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、FLS細(xì)胞和CD4陽(yáng)性T淋巴細(xì)胞中表達(dá)，尤其在活化的巨噬細(xì)胞上高度表達(dá)，而巨噬細(xì)胞在RA的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著關(guān)鍵作用［11］ 。TSPO在正常細(xì)胞表達(dá)較低，使它在RA分子成像中成為靶點(diǎn)。

TSPO分為3代，第一代TSPO配體靶向的PET放射寡核苷酸 11 CPK-11195已被用作滑膜巨噬細(xì)胞的一種成像工具［12］ 。雖然［ 11 C］PK11195可以有效地可視化RA患者的臨床關(guān)節(jié)炎，但在關(guān)節(jié)周?chē)M織中攝取較高，難以識(shí)別更細(xì)微的關(guān)節(jié)炎。由于［11 C］（R）PK11195的高親脂性及其相關(guān)局限性，導(dǎo)致了第二代TSPO示蹤劑的發(fā)展，包括但不限于：苯氧芳基乙酰胺衍生物［11 C］PBR28和［18 F］FEPPA，吡唑嘧啶［ 11 C］DPA-713，［ 123 I］、［124 I］、［125 I］DPA-713， ［ 18 F］DPA714 （PBR099）和［ 18 F］F-DPA，大多數(shù)已經(jīng)在人類(lèi)中進(jìn)行了研究。二代TSPO示蹤劑的親脂性降低，信噪比提高。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)第二代TSPO放射性配體［11 C］-PBR28的TSPO信號(hào)優(yōu)于第一代TSPO配體［11 C］PK11195，前者提供RA血管翳存在的證據(jù)［13］。

第三代TSPO示蹤劑為 ［11 C］ER176 ［14］ ，一種［ 11 C］（R）PK11195的喹唑啉類(lèi)似物。但是［11 C］標(biāo)記的［ 11 C］ER176半衰期短，后續(xù)［18 F］標(biāo)記的類(lèi)似物［ 18 F］BIBD-239［15］ 被開(kāi)發(fā)。與（R）- ［ 11 C］PK11195相比，DPA-713在關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)中提供更高的絕對(duì)攝取和更高的靶本比。TSPO三代示蹤劑示蹤劑還包括［18 F］GE-180、 ［ 18 F］GE-387、 ［18 F］CB251、［18 F］BS224。

由于TSPO PET檢測(cè)滑膜不依賴于組織學(xué)的單一模式，TSPO在活化的成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中表達(dá)最高，使TSPO靶向PET在評(píng)估潛在的FLS細(xì)胞靶向治療反應(yīng)方面具有重要作用。

2 針對(duì)葡萄糖攝取的 18 F-FDG-PET/CT在RA的應(yīng)用

在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)的不同細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了葡萄糖、脂質(zhì)和氨基酸的代謝紊亂［16］ 。不同類(lèi)型的細(xì)胞利用不同的代謝途徑實(shí)現(xiàn)不同的功能，細(xì)胞異常的代謝變化促進(jìn)包括RA在內(nèi)的自身免疫性疾病的發(fā)展［17］。

糖代謝與免疫細(xì)胞的關(guān)系：RA患者T細(xì)胞線粒體去極化和功能障礙與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張有關(guān)。T細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的大小與TNF-α的合成和分泌直接相關(guān)，RA患者T細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)含量明顯高于正常人。缺氧時(shí)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)增，T細(xì)胞產(chǎn)生大量TNF-α ［18］ 。

由于滑膜炎癥和內(nèi)膜肥大等分子變化先于結(jié)構(gòu)變化［19］，F(xiàn)DG-PET/CT可以準(zhǔn)確表征RA疾病的進(jìn)展，可以早期診斷RA。血管翳以中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞為主，RA血管翳中激活的成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的存在是關(guān)節(jié)周?chē)鷱?qiáng)烈捕獲FDG的原因。 ［18 F］-FDG的高攝取區(qū)域與血管翳和骨破壞區(qū)域相對(duì)應(yīng)，中度高攝取區(qū)域以滑膜層細(xì)胞增生和炎癥浸潤(rùn)為代表。 18 F-FDG PET能夠直接檢測(cè)和量化關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)外炎癥活動(dòng)增加的部位。18 F?FDG PET還可以評(píng)價(jià)RA患者對(duì)于抗風(fēng)濕藥物的反應(yīng)，為藥物的療效提供影像的數(shù)據(jù)［20］。

3 TNF-α的PET/CT成像［89 Zr］DFO-CZP

巨噬細(xì)胞是RA中主要的產(chǎn)生TNF的細(xì)胞［21］ 。巨噬細(xì)胞衍生的TNF、IL-6和IL-1可以直接或間接地進(jìn)一步增強(qiáng)破骨細(xì)胞的功能。在RA中，破骨細(xì)胞的活性被長(zhǎng)期誘導(dǎo)，導(dǎo)致嚴(yán)重的骨侵。TNF-α通過(guò)激活細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)、增加內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子的表達(dá)、保護(hù)滑膜成纖維細(xì)胞、促進(jìn)血管生成、抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和誘導(dǎo)疼痛，在RA中發(fā)揮核心作用。TNF-α濃度的差異可能會(huì)改變細(xì)胞活化，從而改變免疫反應(yīng)，抑制TNF-α是RA的主要治療靶點(diǎn)。

轉(zhuǎn)基因人TNF-α表達(dá)小鼠的TNF-α進(jìn)行免疫PET成像，是用對(duì)異硫氰酸酯酶-去鐵胺（DFO）修飾CZP，并用Zr-89進(jìn)行放射性標(biāo)記。CZP是一種人源化Fab '，與聚乙二醇PEG片段結(jié)合，與TNF-α結(jié)合，抑制其促炎作用［22］。 ［89 Zr］DFO-CZP對(duì)人TNF-α進(jìn)行免疫PET成像的可行性已在臨床前RA模型中得到證實(shí)，可無(wú)創(chuàng)量化TNF-α將有助于評(píng)估RA中TNF-α的上調(diào)，與已報(bào)道了［99m Tc］標(biāo)記的 CZP 和其他抗 TNF-α 抗體的合成和SPECT成像相比， ［89 Zr］DFO-CZP更適合于檢測(cè)低水平的TNF-α表達(dá)，為RA的早期診斷提供補(bǔ)充。TNF-α的PET/CT成像可以檢測(cè)患者對(duì)藥物的反應(yīng)。

4 針對(duì)巨噬細(xì)胞的葉酸受體β的［18 F］fluoro-PEG-folatePET/CT顯像

葉酸受體（FR）-β是一種糖基磷脂酰肌醇錨定蛋白，葉酸能夠與這種受體具有高親和力，并通過(guò)內(nèi)吞作用將其內(nèi)化。在正常情況下，表達(dá)FR的組織種類(lèi)較少，只有在激活狀態(tài)下的巨噬細(xì)胞和某些上皮癌細(xì)胞中，F(xiàn)R的表達(dá)水平才會(huì)顯著升高，因此，F(xiàn)R可用于RA臨床前炎癥成像。從［18 F］fluoro-PEG-folate應(yīng)用在甲基化BSA誘導(dǎo)的大鼠關(guān)節(jié)炎模型［23］ ，到有研究首次將其應(yīng)用在人身上［24］ ，［18 F］fluoro-PEG-folate被提出作為一種新的葉酸基PET示蹤劑，既可以無(wú)創(chuàng)地觀察關(guān)節(jié)炎，也可以監(jiān)測(cè)關(guān)節(jié)炎大鼠對(duì)甲氨蝶呤和實(shí)驗(yàn)性治療的反應(yīng)。另一種葉酸受體顯像劑 18 F-AzaFol，可應(yīng)用在患者上［25］。

巨噬細(xì)胞是RA中PET成像的中心靶點(diǎn)，因?yàn)榫奘杉?xì)胞從RA早期發(fā)展開(kāi)始就浸潤(rùn)在滑膜FRβ作為一個(gè)潛在的、新興的巨噬細(xì)胞可視化靶標(biāo)，在RA的滑膜巨噬細(xì)胞激活過(guò)程中，F(xiàn)Rβ表達(dá)和葉酸結(jié)合被誘導(dǎo)，并且利用葉酸對(duì)FRβ的高結(jié)合親和力的特性，促進(jìn)了葉酸偶聯(lián)物作為癌癥和炎癥性疾病的潛在巨噬細(xì)胞顯像劑的發(fā)展。

5 基于生長(zhǎng)抑素受體的［68 Ga］-DOTANOC PET/CT顯像

RA患者的活化淋巴細(xì)胞和成纖維細(xì)胞表面存在生長(zhǎng)抑素受體（SSTR）［26］ ，放射性標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物經(jīng)常被用于診斷和治療監(jiān)測(cè)的原因。

SSTR有5種亞型，在巨噬細(xì)胞中，主要是SSTR2亞型；B淋巴細(xì)胞以SSTR 3亞型為主；在T淋巴細(xì)胞中，

SSTR亞型為1～5［27］。SSTR類(lèi)似物的標(biāo)記是通過(guò)將肽與雙功能螯合劑DTPA、DOTA或NOTA偶聯(lián)進(jìn)行的，隨后加入放射性核素，如或［68 Ga］、［18 F］和［ 64 Cu］。針對(duì)不同的SSTR亞型，有多種PET/CT顯像［28， 29］ ，例如［ 68 Ga］-DOTA-TA TE和［64 Cu］-DOTA-TA TE（對(duì)2型或5型受體的親和力強(qiáng)），［68 Ga］-DOTA-TOC（對(duì)2型和5型受體的選擇性強(qiáng)），［68 Ga］-DOTA-NOC（對(duì)2型和3型和5型受體的親和力強(qiáng)），以及SPECT ［99m Tc］-EDDA/HYNICC-TOC（對(duì)2型和5型受體的親和力強(qiáng)）［30-32］。

基于SSTR的 68 Ga-DOTANOC PET/CT在RA患者中了解疾病程度和定位炎癥關(guān)節(jié)方面可能優(yōu)于骨顯像，可以進(jìn)一步靶向肽受體放射性核素治療，從而開(kāi)辟新的治療途徑。

活動(dòng)期RA患者的滑膜表達(dá)高密度的SSTR，放射標(biāo)記生長(zhǎng)抑素受體在定位和識(shí)別關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)外炎癥的活動(dòng)性部位，提供了關(guān)于細(xì)胞介導(dǎo)炎癥活動(dòng)的體內(nèi)組織病理學(xué)信息，以及識(shí)別可能從治療中受益的患者方面的潛力，對(duì)治療決策和治療隨訪具有重要影響。

與SPECT生長(zhǎng)抑素受體顯像相比，具有更好的圖像質(zhì)量和解剖清晰度的優(yōu)勢(shì)。 ［68 Ga］- DOTANOC在檢測(cè)RA方面與MDP掃描一樣好，并且可以作為一種治療方式［26］。

6 針對(duì)成纖維細(xì)胞活化蛋白（FAP）靶向的68 Ga/ 18 F-FAPI-04 PET/CT顯像

FAP是活化的滑膜成纖維細(xì)胞的一個(gè)特征性標(biāo)志［33-35］ 。FAP 通過(guò)活化的滑膜成纖維細(xì)胞在滑膜表達(dá)［36， 37］ 。FAP在RA患者滑膜組織中高表達(dá)，是主要的病理效應(yīng)因子，其異常激活可導(dǎo)致滑膜形成和軟骨侵蝕，F(xiàn)AP的表達(dá)與RA的預(yù)后有關(guān)［38］ 。FAP可能成為治療RA的新靶點(diǎn)，抑制FAP可以有效地緩解關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展［39］。

同位素標(biāo)記的FAP抑制劑（FAPI）中，F(xiàn)API-04因其對(duì)FAP的高親和力而被廣泛修飾并發(fā)展成為腫瘤和一些自身免疫性疾病的診斷探針。FAP抑制劑FAPI-04，通過(guò)放射性核素［18 F］或者［ 68 Ga］標(biāo)記，形成［ 18 F］-FAPI-04或者［68 Ga］ -FAPI-04。 ［ 18 F］-FAPI-04在RA FLSs中攝取明顯增強(qiáng)， ［18 F］-FAPI-04的攝取越高，RA 的炎癥越嚴(yán)重［40］ 。［18 F］- FAPI-04可初步應(yīng)用于RA的診斷，可以監(jiān)測(cè)RA的治療效果。與［18 F］-FDG相比，［18 F］-FAPI-04成像更能反映滑膜增生的程度［41］。

一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究將 18 F-FAPI-04的研究進(jìn)入臨床研究階段，用于監(jiān)測(cè)RA的治療反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RA患者關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)對(duì)［68 Ga］Ga-FAPI-04的攝取明顯增加 ［40］ 。另一項(xiàng)臨床前研究表明，通過(guò)針對(duì)成纖維細(xì)胞激活蛋白的光動(dòng)力治療，消耗活化的滑膜成纖維細(xì)胞，用于RA的局部治療是可行的［37］ 。 ［ 68 Ga］Ga- FAPI-04 PET/CT檢測(cè)到的關(guān)節(jié)陽(yáng)性計(jì)數(shù)與臨床疾病活動(dòng)性變量呈正相關(guān)。

這些研究成果不僅為RA的診斷和治療提供了新的方法，而且也為其他自身免疫性疾病的研究和治療提供了新的思路。隨著更多臨床研究的開(kāi)展，F(xiàn)AP抑制劑和FAP靶向成像技術(shù)有望成為改善RA患者預(yù)后的重要工具。

7 針對(duì)巨噬細(xì)胞中環(huán)氧化酶-2（COX-2）的核素顯像

COX-2是兩種COX同工酶之一，在機(jī)體炎癥和疼痛反應(yīng)中被誘導(dǎo)。COX-2在炎癥期間在巨噬細(xì)胞和滑膜細(xì)胞中誘導(dǎo)表達(dá)。這使得COX-2成為診斷炎癥的重要靶點(diǎn)。

COX-2存在于光滑內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體和核膜的管腔側(cè)的細(xì)胞內(nèi)，其活性位點(diǎn)位于酶的膜結(jié)合部分，這是藥物傳遞方面的一個(gè)限制，因?yàn)橹挥懈叨扔H脂的配體才能穿過(guò)細(xì)胞和細(xì)胞膜。

到目前為止，已經(jīng)合成了 11 C和 18 F標(biāo)記的COX-2PET 示蹤劑，以及一些［125 I］、［ 123 I］和［ 99m T］標(biāo)記的SPECT 示蹤劑。幾種 COX-2 顯像劑用于 PET 和SPECT成像，目前只有［11 C］-MC1進(jìn)入臨床試驗(yàn)。［11 C］-MC1在分子中心含有6元雜環(huán)嘧啶環(huán)，并含有甲磺?；?［11 C］-MC1可用于評(píng)估大腦和外周的炎癥。這使其成為第一個(gè)能夠成功成像和量化體內(nèi)COX-2表達(dá)調(diào)控的PET放射配體。

COX-2可以作為RA PET成像的生物標(biāo)志物。使用PET COX-2示蹤劑［11 C］-MC1，發(fā)現(xiàn)炎癥關(guān)節(jié)對(duì)示蹤劑的攝取明顯增加［42］ ，與RA患者的癥狀一致。采用第三代TSPO示蹤劑［11 C］ER176進(jìn)行PET掃描，結(jié)果與［11 C］MC1相似。對(duì)于療效的評(píng)估，COX-2抑制劑塞來(lái)昔布降低了關(guān)節(jié)中［11 C］MC1的攝取。

8 針對(duì)CT4+ T細(xì)胞［64 Cu］Cu-NOTA-CD4 PET/CT免疫顯像

免疫PET近幾年已擴(kuò)展到包括感染和炎癥性疾病成像。用分子成像來(lái)靶向特定的炎癥生物標(biāo)志物，可以可視化參與該過(guò)程的細(xì)胞和分子。成像還可以評(píng)估局部炎癥活動(dòng)，這與RA高度相關(guān)。RA發(fā)病機(jī)制涉及T細(xì)胞通過(guò)主要組織相容性復(fù)合體II類(lèi)介導(dǎo)對(duì)關(guān)節(jié)炎特異性自身抗原的識(shí)別。CD4+ T細(xì)胞是關(guān)節(jié)組織損傷的關(guān)鍵介質(zhì)，在疾病發(fā)生中起著至關(guān)重要的作用。

［64 Cu］Cu-NOTA-CD4-F（ab）'2 （［ 64 Cu］Cu-NOTA-CD4）的放射性示蹤劑。這種示蹤劑由r-抗小鼠CD4抗體F（ab）'2片段與2- s - （異硫氰酸芐基）-1，4，7-三氮雜環(huán)壬烷-1，4，7-三乙酸（p-SCN-Bn-NOTA）螯合劑結(jié)合，并通過(guò)銅-64進(jìn)行放射性標(biāo)記。該示蹤劑用于膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎小鼠CD4+ T細(xì)胞的免疫PET成像，能夠?qū)π∈驝D4+ T細(xì)胞進(jìn)行無(wú)創(chuàng)可視化［43］。研究結(jié)果表明， ［64 Cu］Cu-NOTA-CD4在CD4+ T細(xì)胞高水平的組織中積累，并可以跟隨刺激影響T細(xì)胞水平。

CD4 + PET示蹤劑［64 Cu］ Cu-NOTA-CD4的使用不是用于初步診斷，而是作用于集中追蹤治療反應(yīng)和發(fā)現(xiàn)潛在復(fù)發(fā)。CD4+ T細(xì)胞的PET成像不僅對(duì)RA至關(guān)重要，在炎癥性腸病、多發(fā)性硬化癥等多種由CD4+ T細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的炎性疾病中，也變得越來(lái)越重要。

9 針對(duì)CD69陽(yáng)性免疫細(xì)胞的無(wú)創(chuàng)PET檢測(cè)

CD69是一種II型跨膜糖蛋白，主要表達(dá)CD69的細(xì)胞是B細(xì)胞。CD69是最早出現(xiàn)在活化免疫細(xì)胞表面的細(xì)胞表面標(biāo)記物之一，在活動(dòng)性RA患者的滑膜組織中，CD69表達(dá)上調(diào)。

在動(dòng)物模型中，炎癥關(guān)節(jié)攝取［68 Ga］Ga-DOTA-ZCAM241先于臨床癥狀出現(xiàn)，符合CD69免疫染色［44］ 。因此，68 Ga-DOTA-ZCAM241是一種很有前景的RA發(fā)病時(shí)組織中活化免疫細(xì)胞的PET成像標(biāo)記物，有助于在RA臨床癥狀出現(xiàn)前診斷疾病，為RA的早期診斷提供幫助。

10 抗CD163的PET顯像

巨噬細(xì)胞可分為經(jīng)典活化的M1型巨噬細(xì)胞（負(fù)責(zé)對(duì)微生物作出反應(yīng)）和交替活化的M2型巨噬細(xì)胞，前者釋放大量促炎細(xì)胞因子，后者釋放低水平的促炎細(xì)胞因子，通常與組織修復(fù)有關(guān)。M2巨噬細(xì)胞主要存在于類(lèi)風(fēng)濕滑膜組織中，特別是在疾病活動(dòng)度低或臨床緩解的患者中［45］ 。CD163是一種高度特異性的巨噬細(xì)胞標(biāo)志物，在M2巨噬細(xì)胞中大量存在，因此靶向CD163的示蹤劑可能是類(lèi)風(fēng)濕滑膜炎成像的工具。在大鼠模型中，患關(guān)節(jié)炎的爪子中抗CD163示蹤劑［68 Ga］的攝取明顯高于非關(guān)節(jié)炎的爪子［46］ 。這種新工具可能在炎癥性疾病的研究中具有應(yīng)用價(jià)值。

11 基于整合素αVβ3的RGD顯像

RA病理性血管生成，又稱(chēng)為血管翳形成，是疾病進(jìn)展的一個(gè)關(guān)鍵特征。這個(gè)過(guò)程涉及到血管生成因子的異常表達(dá)，比如αvβ3整合素。αvβ3整合素在新生血管的細(xì)胞上特別活躍，也是成熟、活躍的破骨細(xì)胞表達(dá)的主要整合素［47］ ， 這使其成為導(dǎo)致破骨細(xì)胞數(shù)量增加的疾病的有用成像靶點(diǎn)，因此是RA疾病發(fā)生發(fā)展和治療的一個(gè)主要靶標(biāo)。

整合素是一類(lèi)細(xì)胞表面的重要分子，它們?cè)诩?xì)胞粘附、信號(hào)傳遞和細(xì)胞行為調(diào)控中起著關(guān)鍵作用。目前已知的整合素有多種亞型，其中整合素αVβ3不僅參與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，還參與炎癥和重塑，αVβ3的表達(dá)與血管生成的非特異性強(qiáng)［48］。

精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）三肽對(duì)整合素的高親和力，RGD序列是利用整合素作為細(xì)胞靶點(diǎn)，無(wú)創(chuàng)可視化血管生成的特定轉(zhuǎn)化研究的一部分。

根據(jù)αvβ3整合素結(jié)合的不同類(lèi)型的RGD肽亞基放射性示蹤劑，PET和SPECT有多種類(lèi)成像示蹤劑針，其中PET顯像中，包括 ［68 Ga］-Avebetrin、［68 Ga］-PRGD、［18 F］-Galacto -RGD、［68 Ga］-NODAGA-RGDyk等。12 PET/MRI在RA中的應(yīng)用與PET-CT相比，PET-MRI使用更低的輻射劑量，MRI的優(yōu)越的軟組織對(duì)比以及軟組織在肌肉骨骼疾病中的突出程度。兩種最常用的用于肌肉骨骼疾病PET成像的放射性示蹤劑是 18 F-FDG和 18 F-氟化鈉［49］ 。MRI能夠?qū)⒒ぱ装Y描繪為具有高解剖學(xué)分辨率的對(duì)比增強(qiáng)病變，特別是RA的手指病變。使用混合PET-MRI系統(tǒng)研究手部早期RA，發(fā)現(xiàn)FDG攝取與滑膜炎和腱鞘炎部位重疊，這是RA進(jìn)展的組成部分［50， 51］ 。已經(jīng)證明PET-MRI可以用來(lái)成像與RA相關(guān)的炎癥，但需要進(jìn)一步的研究使用混合模式。因此PET-MRI的應(yīng)用需要具備對(duì)多個(gè)關(guān)節(jié)進(jìn)行成像的可能性。

13 小結(jié)

綜上，越來(lái)越多的證據(jù)支持PET在滑膜炎的早期檢測(cè)和準(zhǔn)確量化方面的應(yīng)用，以及它在提供RA患者治療反應(yīng)的評(píng)估。PET可用于RA的早期診斷，因其相應(yīng)關(guān)節(jié)部的攝取與臨床指標(biāo)具有正相關(guān)性。本文探討了免疫成像的應(yīng)用，免疫成像仍在發(fā)展階段，前景廣闊。PET可以預(yù)測(cè)持續(xù)性滑膜炎的可能性，從而允許早期診斷，預(yù)測(cè)確診患者的病情惡化，并預(yù)測(cè)誰(shuí)可能繼續(xù)發(fā)展為關(guān)節(jié)破壞。開(kāi)發(fā)針對(duì)炎癥過(guò)程特定分子組分的示蹤劑仍有巨大潛力，有機(jī)會(huì)利用PET更好地了解疾病的分子基礎(chǔ)，并預(yù)測(cè)和監(jiān)測(cè)對(duì)治療的反應(yīng)。

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