[摘要]"過(guò)敏性紫癜性腎炎（Henoch-Sch?nlein"purpura"nephritis，HSPN）是以腎臟血管壁異常的免疫球蛋白A沉積物沉積為主要病理表現(xiàn)的一類繼發(fā)性腎小球疾病，是過(guò)敏性紫癜的主要致死原因。自新冠病毒傳播以來(lái)，諸多病毒感染或新冠疫苗接種后HSPN的病例被報(bào)道，本文就其可能機(jī)制展開(kāi)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)新冠病毒可通過(guò)直接入侵腎臟、分子模仿、3型超敏反應(yīng)誘發(fā)HSPN，病毒感染后期通過(guò)細(xì)胞因子風(fēng)暴加重HSPN。新冠疫苗接種后或可通過(guò)交叉反應(yīng)和旁觀者激活途徑引發(fā)HSPN。

[關(guān)鍵詞]"過(guò)敏性紫癜性腎炎；過(guò)敏性紫癜；新型冠狀病毒；新冠疫苗；機(jī)制

[中圖分類號(hào)]"R692.34""""""[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.34.022

過(guò)敏性紫癜（Henoch-Sch?nlein"purpura，HSP）是一種以小血管炎為主要病理改變的全身綜合征；其最突出的組織病理學(xué)特點(diǎn)為異常的免疫球蛋白A（immunoglobulin"A，IgA）沉積物沉積在血管壁上，又稱為IgA血管炎。在HSP病程6個(gè)月內(nèi)，出現(xiàn)血尿或蛋白尿，并除外其他腎小球疾病后可診斷為過(guò)敏性紫癜性腎炎（Henoch-Sch?nlein"purpura"nephritis，HSPN），又稱為IgA血管炎相關(guān)性腎炎。HSPN是兒童中最常見(jiàn)的繼發(fā)性腎小球疾病，大多數(shù)愈后良好，但也有部分患者進(jìn)展為腎衰竭。HSPN的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前多認(rèn)為與感染、過(guò)敏、疫苗接種、遺傳等因素有關(guān)[1]。研究認(rèn)為半乳糖缺陷型IgA1（galactose-deficient"IgA1，Gd-IgA1）及含Gd-IgA1的免疫復(fù)合物形成在發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[2]。

新冠病毒是一種β-冠狀病毒科的單鏈RNA病毒，可編碼結(jié)構(gòu)蛋白（尖峰蛋白、核衣殼蛋白、膜蛋白和包膜蛋白）[3]。該病毒可通過(guò)呼吸道氣溶膠或飛沫傳播，通過(guò)尖峰蛋白與鼻纖毛上皮細(xì)胞上的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2受體結(jié)合初步感染人體，進(jìn)而感染下呼吸道，引發(fā)病毒性肺炎[4-5]。

新型冠狀病毒疫苗（以下簡(jiǎn)稱新冠疫苗）是針對(duì)新型冠狀病毒感染的一類疫苗，可刺激機(jī)體對(duì)新冠病毒產(chǎn)生特異性免疫，減少重癥感染患者，降低死亡率。新冠疫苗按種類可分為病毒載體疫苗、重組蛋白疫苗、滅活疫苗、mRNA疫苗、DNA疫苗、合成肽疫苗六大類。越來(lái)越多的新冠病毒感染或新冠疫苗接種后新發(fā)或復(fù)發(fā)HSPN的病例被報(bào)道，現(xiàn)就新冠病毒感染或新冠疫苗接種與HSPN發(fā)病的相關(guān)性展開(kāi)探討，以期能更好地了解疾病、認(rèn)識(shí)疾病。

1""新冠病毒與HSPN的臨床關(guān)聯(lián)

1.1""新冠病毒感染后HSPN發(fā)病情況分析

Kaya"Akca等[6]對(duì)比新冠肺炎大流行前后土耳其某大學(xué)風(fēng)濕性疾病患兒的醫(yī)療記錄，發(fā)現(xiàn)新冠肺炎大流行的存在與新診斷HSP患兒的頻率呈負(fù)相關(guān)。然而，自發(fā)現(xiàn)新冠病毒以來(lái)，已報(bào)道多例新冠病毒感染后HSPN病例[7-10]。其發(fā)病既可在新冠病毒感染期間發(fā)生，也可在數(shù)天或數(shù)周后發(fā)生。新冠病毒感染和HSP發(fā)生之間平均間隔13d，患者病情比與新冠病毒感染無(wú)關(guān)的患者略重，且腎受累更常見(jiàn)，自愈率和完全康復(fù)率也更低[11]。根據(jù)兩疾病發(fā)病時(shí)間的聯(lián)系、病情嚴(yán)重程度及預(yù)后情況或可認(rèn)為其間有一些因果關(guān)系，新冠病毒感染可能是HSPN發(fā)展及惡化的誘因。

部分患者在最初新冠病毒感染幾周或幾個(gè)月后癥狀持續(xù)存在，被稱為“長(zhǎng)新冠”[12]。研究發(fā)現(xiàn)感染后8個(gè)月，長(zhǎng)新冠患者依然存在全身炎癥和免疫失調(diào)[13]。這或可解釋為什么新冠大流行后有新冠病毒感染史的HSP患者病情更加嚴(yán)重且更難恢復(fù)。

1.2""新冠病毒感染后HSPN患者治療情況分析

研究發(fā)現(xiàn)新冠病毒感染患者腎臟疾病的患病率與院內(nèi)死亡率有關(guān)[14]。一項(xiàng)Mate分析發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)護(hù)理和安慰劑相比，系統(tǒng)性使用皮質(zhì)類固醇治療與降低28d全因死亡率有關(guān)[15]。中國(guó)2016年發(fā)布的HSPN診治指南和改善全球腎臟病預(yù)后組織指南均建議使用糖皮質(zhì)激素治療HSPN。研究證實(shí)7例患有新冠病毒感染相關(guān)HSP的兒童，6例在僅使用糖皮質(zhì)激素治療后完全緩解，另1例患兒患有壞死性皮膚病變（皮膚活檢顯示壞死性血管炎）、嚴(yán)重的胃腸道表現(xiàn)和腎臟受累，除使用糖皮質(zhì)激素外，還使用環(huán)磷酰胺和硫唑嘌呤治療[11]。表明在使用糖皮質(zhì)激素治療HSP時(shí)，亦可減緩新冠病毒感染危重患者的病情進(jìn)展。

2""發(fā)病機(jī)制

2.1""病毒直接入侵腎臟

尿液中新冠病毒的發(fā)現(xiàn)表明病毒可直接進(jìn)入腎臟，同時(shí)在腎臟中也檢測(cè)到新冠病毒[16-17]。新冠病毒可通過(guò)尖峰蛋白與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2受體相互作用進(jìn)入腎臟。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2受體在腎臟近端管狀細(xì)胞、足細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中均有表達(dá)，感染患者的上述細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)帶有獨(dú)特尖峰的病毒顆粒，組織病理學(xué)呈現(xiàn)彌漫性急性近端小管損傷、小管周圍和腎小球毛細(xì)血管袢彌漫性紅細(xì)胞聚集和梗阻[18-19]。以上證據(jù)表明新冠病毒或可在入侵腎臟后通過(guò)損傷內(nèi)皮導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙引發(fā)內(nèi)皮炎，導(dǎo)致HSPN的發(fā)生。同時(shí)，病毒在入侵宿主后可通過(guò)免疫反應(yīng)誘導(dǎo)的炎癥間接導(dǎo)致HSPN進(jìn)展。

血管緊張素Ⅱ通常可轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅰ～Ⅶ，介導(dǎo)內(nèi)皮一氧化氮合酶激活，從而刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮[20]。當(dāng)新冠病毒與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2結(jié)合后，促使血管緊張素Ⅱ表達(dá)降低，抑制血管緊張素Ⅱ轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅰ～Ⅶ，降低一氧化氮水平。一氧化氮有維持血管穩(wěn)態(tài)和調(diào)節(jié)血管舒張功能的作用，一氧化氮減少，血管收縮，更易使血管微環(huán)境發(fā)生凝血和炎癥，導(dǎo)致血管炎的發(fā)生[21]。

2.2""細(xì)胞因子風(fēng)暴

細(xì)胞因子風(fēng)暴可能是加重HSPN病情進(jìn)展的重要原因。在感染早期，新冠病毒在宿主體內(nèi)迅速?gòu)?fù)制，釋放大量病毒顆粒擴(kuò)大感染，刺激產(chǎn)生NSP14蛋白促進(jìn)炎癥信號(hào)通路中IκB激酶復(fù)合物的磷酸化，進(jìn)而促進(jìn)炎癥反應(yīng)；同時(shí)釋放ORF6，并通過(guò)阻礙炎癥轉(zhuǎn)錄因子核因子κB的入核，抑制炎癥反應(yīng)。但由于ORF6數(shù)量龐大，并在更下游位置抑制炎癥信號(hào)的激活，因此在病毒感染早期，宿主體內(nèi)主要以病毒快速?gòu)?fù)制為主，并不會(huì)出現(xiàn)明顯的炎癥反應(yīng)，即無(wú)癥狀感染期。但隨著病毒載量達(dá)到頂峰，復(fù)制速度開(kāi)始減慢，免疫細(xì)胞大量聚集，并通過(guò)Toll樣受體識(shí)別并結(jié)合病毒的結(jié)構(gòu)蛋白，通過(guò)內(nèi)吞被帶入免疫細(xì)胞內(nèi)部，激活炎癥反應(yīng)，在此模式下病毒無(wú)法復(fù)制轉(zhuǎn)錄復(fù)合物來(lái)轉(zhuǎn)錄病毒的亞基因組RNA，由于缺乏亞基因組RNA，病毒的結(jié)構(gòu)蛋白和包括ORF6在內(nèi)的病毒附屬蛋白無(wú)法表達(dá)，但NSP14蛋白卻可直接通過(guò)基因組RNA進(jìn)行翻譯。由于僅NSP14表達(dá)而沒(méi)有ORF6表達(dá)，炎癥反應(yīng)被進(jìn)一步放大，炎癥信號(hào)通路被激活，免疫細(xì)胞釋放大量炎癥細(xì)胞因子，細(xì)胞因子風(fēng)暴產(chǎn)生[22-23]。

核因子κB信號(hào)的異常激活及多種細(xì)胞因子的分泌促進(jìn)白細(xì)胞向炎癥部位遷移，加劇血管炎癥并誘導(dǎo)HSPN[24]。白細(xì)胞介素-6促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生和維持，改變糖基化機(jī)制形成Gd-IgA1，導(dǎo)致血管壁的破壞和出血性皮疹，影響免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)和細(xì)胞凋亡過(guò)程，進(jìn)一步加劇疾病發(fā)展[25]。與此同時(shí)，促炎細(xì)胞因子可通過(guò)再次誘導(dǎo)環(huán)氧合酶-2的分泌引起炎癥和疼痛，使中性粒細(xì)胞黏附到動(dòng)脈，對(duì)腎小球和腎小管造成損害。多種途徑影響下導(dǎo)致人體免疫功能紊亂，HSPN加重，腎臟損傷趨于永久化，甚至導(dǎo)致多器官功能障礙[26]。

2.3""分子模仿和3型超敏反應(yīng)

在新冠病毒感染后的HSPN病例中發(fā)現(xiàn)IgA1糖基化缺陷及結(jié)構(gòu)的異常，血液中IgA1的存在可誘發(fā)自身抗體、免疫復(fù)合物形成。當(dāng)可溶性抗原過(guò)量導(dǎo)致免疫復(fù)合物積累時(shí)可導(dǎo)致3型超敏反應(yīng)，抗原-抗體復(fù)合物沉積在組織內(nèi)，尤其是沉積在血管內(nèi)，通過(guò)補(bǔ)體級(jí)聯(lián)的激活釋放過(guò)敏性毒素（C3a和C5a）誘發(fā)嚴(yán)重的炎癥狀態(tài)，產(chǎn)生系統(tǒng)性血管炎[27]。新冠病毒在宿主內(nèi)可發(fā)生分子模仿導(dǎo)致疾病發(fā)生，這與mRNA疫苗接種后的紫癜復(fù)發(fā)類似。

3""新冠疫苗與HSPN的關(guān)聯(lián)

亦有研究報(bào)道接種新冠疫苗后出現(xiàn)HSPN病例[28-33]。接種新冠疫苗后HSP的產(chǎn)生可能與疫苗的成分有關(guān)，也可能與疫苗中添加的佐劑有關(guān)。在接種新冠疫苗后發(fā)生HSP的患者中，最常見(jiàn)的表現(xiàn)為肉眼血尿，復(fù)發(fā)病例和病情加重患者占比相似，接種新冠疫苗和發(fā)病之間相隔1～2d[34]。也有研究發(fā)現(xiàn)從接種疫苗到HSP發(fā)病的中位時(shí)間為7d[35]。1例HSP已緩解2年的患者在接種新冠mRNA疫苗后病情復(fù)發(fā)，且在接種疫苗前未服用任何新藥，也沒(méi)有任何（包括新冠病毒）感染，接種mRNA疫苗后，患者抗尖峰IgG、IgA和IgM抗體濃度特異性增加，這些抗體的增加或許與自身反應(yīng)性B細(xì)胞重新被激活有關(guān)，但B細(xì)胞來(lái)自先前HSP病情好轉(zhuǎn)后的殘留還是新產(chǎn)生的自身反應(yīng)性B細(xì)胞目前還不清楚[36]。新冠mRNA疫苗是將新冠病毒編碼抗原蛋白的mRNA直接導(dǎo)入人體，通過(guò)翻譯形成相應(yīng)的抗原蛋白，是目前總體效果最好、應(yīng)用最廣泛的疫苗之一；病毒載體疫苗是將編碼新冠病毒刺突蛋白的基因?qū)胼d體病毒基因組中，使導(dǎo)入的基因在人體表達(dá)后誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫反應(yīng)[37]。人類蛋白與新冠病毒尖峰蛋白之間的肽具有高度相關(guān)性，兩者的肽共性可使宿主的免疫系統(tǒng)將人類蛋白或接種疫苗后產(chǎn)生的抗體誤認(rèn)為是病原體進(jìn)行攻擊而觸發(fā)交叉反應(yīng)，導(dǎo)致一系列細(xì)胞內(nèi)的聯(lián)級(jí)反應(yīng)，啟動(dòng)宿主細(xì)胞和體液免疫過(guò)程[38]。在接種BnT162B2疫苗[39]和ChAdOx1疫苗[40]后，觀察到明顯的IgA反應(yīng)，而IgA在HSPN中有著至關(guān)重要的作用。

重組蛋白疫苗和某些滅活疫苗中會(huì)添加佐劑以增強(qiáng)抗原特異性免疫反應(yīng)。研究證實(shí)佐劑本身可直接導(dǎo)致免疫反應(yīng)的發(fā)生[41]；此外，佐劑也可與Toll樣受體結(jié)合導(dǎo)致免疫反應(yīng)的發(fā)生[42]。在含有佐劑的疫苗或佐劑中，T細(xì)胞可通過(guò)旁觀者途徑激活；而這些激活的自反應(yīng)細(xì)胞遷移到炎癥部位和細(xì)胞因子的大量分泌可誘發(fā)自身免疫反應(yīng)，因此，旁觀者激活極有可能與新冠疫苗接種后發(fā)生的自身免疫現(xiàn)象有關(guān)[43]。

4""小結(jié)

新冠病毒感染和新冠疫苗接種與HSPN之間存在一定關(guān)聯(lián)；新冠病毒與HSPN通過(guò)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2受體直接入侵腎臟，導(dǎo)致腎臟損傷，并通過(guò)引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴進(jìn)一步加重HSPN，增加其病情嚴(yán)重程度；新冠疫苗接種后可通過(guò)分子模仿等機(jī)制成為誘發(fā)HSPN的潛在誘因。

本文僅從理論層面推斷新冠病毒、新冠疫苗與HSPN之間可能存在相關(guān)性，缺乏臨床及基礎(chǔ)研究依據(jù)，無(wú)法確定其間是否具有直接的因果關(guān)系，因此未來(lái)還需更多大規(guī)模的研究和臨床試驗(yàn)以提供更加明確的證據(jù)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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