【摘 要】目的：研究白細(xì)胞介素27（interleukin-27，IL-27）對(duì)輔助性T細(xì)胞1（helper T cell 1，Th1）分化及急性肺損傷的影響與作用機(jī)制。方法：通過盲腸結(jié)扎穿刺（cecal ligation and puncture，CLP）構(gòu)建膿毒癥急性肺損傷小鼠模型，蘇木精-伊紅（hematoxylin-eosin staining，HE）染色評(píng)估肺組織病理損傷。采用Western Blot、RT-qPCR檢測(cè)JAK/STAT通路表達(dá)與激活以及T盒轉(zhuǎn)錄因子21（T-box transcription factor 21，T-bet）蛋白的表達(dá)。結(jié)果：IL-27加重膿毒癥小鼠肺損傷。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明IL-27顯著激活JAK2/STAT1通路磷酸化，上調(diào)T-bet蛋白（Plt;0.01）和mRNA水平（Plt;0.05）。抑制STAT1磷酸化后，T-bet表達(dá)顯著下調(diào)（Plt;0.01）。結(jié)論：IL-27通過JAK2/STAT1通路促進(jìn)Th1分化，加重膿毒癥小鼠急性肺損傷。

【關(guān)鍵詞】急性肺損傷；輔助性T細(xì)胞1；白細(xì)胞介素27；JAK2/STAT1

【中圖分類號(hào)】R473.72 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【收稿日期】2024-11-05

急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distresssyndrome，ARDS）是由多種因素引起的以頑固性低氧血癥為特征的臨床綜合征[1]。作為重癥監(jiān)護(hù)病房常見危重癥，死亡率高達(dá)40%～70%[2]，目前以支持治療為主，缺乏特異性治療方法。急性肺損傷（acutelung injury，ALI）是ARDS的早期病理階段，損傷肺組織無法得到適當(dāng)修復(fù)時(shí)，最終將發(fā)展為ARDS。最新研究表明失控性炎癥因子風(fēng)暴伴隨的過度免疫反應(yīng)使大量的免疫細(xì)胞在肺組織被募集、激活是ARDS/ALI的潛在病理生理機(jī)制[3-4]。

白細(xì)胞介素27（interleukin-27，IL-27）是白細(xì)胞介素12（interleukin-12，IL-12）家族成員之一，是由EBI3和p28亞單位通過二硫鍵構(gòu)成的異源二聚體。主要由活化的抗原提呈細(xì)胞（antigenpresentingcells，APC）分泌，IL-27 信號(hào)通過細(xì)胞上的異源二聚體受體IL-27R傳導(dǎo)至胞內(nèi)。IL-27R可在包括T 細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK）、B細(xì)胞、髓系細(xì)胞等多種細(xì)胞表達(dá)[5]。IL-27與受體結(jié)合后，通過激活JAK/STATs 通路信號(hào)傳導(dǎo)，引起特異的免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)[6]。研究指出，IL-27可以放大對(duì)感染刺激的早期反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)強(qiáng)大的免疫應(yīng)答[7]。對(duì)IL-27功能的初步研究表明，IL-27在促進(jìn)未成熟CD4+ T細(xì)胞的早期活化和向Th1譜系分化中發(fā)揮作用[5，8]。

本研究發(fā)現(xiàn)IL-27通過激活JAK2/STAT1通路，促進(jìn)Th1細(xì)胞增殖分化從而加重CLP模型小鼠急性肺損傷。這一發(fā)現(xiàn)為認(rèn)識(shí)細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫炎癥反應(yīng)在ARDS/ALI 中的重要作用提供了新的見解，有望使IL-27-IL-27R-JAK2/STAT1 信號(hào)成為ARDS/ALI免疫治療的新型潛在靶點(diǎn)。

1 材料與方法

1.1 動(dòng)物

C57BL/6 小鼠購自重慶醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，8～10周，20～22 g。所有小鼠構(gòu)建模型前在無特定病原體（SpecificPathogen Free，SPF）級(jí)屏障設(shè)施中平靜喂養(yǎng)1周，期間保持12 h光照/12 h黑暗循環(huán)，環(huán)境溫度25 ℃，自由飲食。本研究動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方案已通過重慶醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理和使用委員會(huì)審核并批準(zhǔn)，倫理編號(hào)為IACUC-CQMU-2024-0123。

1.2 細(xì)胞

小鼠淋巴瘤細(xì)胞系（EL4細(xì)胞）由中國科學(xué)院干細(xì)胞庫提供。用RPMI1640完全培養(yǎng)基（89% 1640基礎(chǔ)培養(yǎng)基+10%胎牛血清+1%青霉素-鏈霉素雙抗），培養(yǎng)在37 ℃、5%CO2孵箱中。

1.3 試驗(yàn)試劑與抗體

RPMI 1640培養(yǎng)基、胎牛血清購于美國 Gibco公司，青霉素-鏈霉素購自美國 MCE 公司，BCA蛋白定量試劑盒購于上海碧云天生物技術(shù)有限公司，PVDF膜購于美國Millipore公司，化學(xué)發(fā)光底物ECL購于大連美侖生物技術(shù)有限公司，重組小鼠IL-27蛋白（Recombinant Mouse IL-27 protein，rIL-27）購自以色列 ProSpec公司（貨號(hào)：CYT-570），F(xiàn)ludarabine購于美國Selleck生物科技有限公司（貨號(hào)：S1491），T-bet抗體、STAT1抗體、p-STAT1抗體購自武漢三鷹生物技術(shù)有限公司（貨號(hào)：13700-1-AP、66545-1-Ig、28979-1-AP）；p-JAK2抗體、JAK2抗體購自江蘇親科生物研究中心有限公司（貨號(hào)：AF3024、AF6022）、辣根過氧化物酶偶聯(lián)的β-Actin抗體購自愛博泰克生物科技有限公司（貨號(hào)：323 AC028）。

1.4 方法

1.4.1 動(dòng)物模型構(gòu)建及給藥

本研究動(dòng)物實(shí)驗(yàn)采取CLP構(gòu)建膿毒癥急性肺損傷小鼠模型。將動(dòng)物隨機(jī)分成3組，即假手術(shù)組（sham 組，n=3），CLP 組（n=3），rIL-27 處理組（CLP+rIL-27組，n=3）。在CLP模型構(gòu)建前1 h，rIL-27處理組腹腔注射rIL-27（50 μg/kg）。對(duì)于CLP模型小鼠，采用小動(dòng)物麻醉機(jī)聯(lián)合異氟烷麻醉小鼠后將其固定于操作臺(tái)上，中下腹部位剪毛備皮，碘伏消毒，沿腹中線切開約1 cm的切口，仔細(xì)探查盲腸用4-0縫線結(jié)扎盲腸遠(yuǎn)端0.5 cm，用18 G穿刺針穿孔。擠出少許腸內(nèi)容物并將盲腸放回腹腔，關(guān)閉切口。對(duì)于假手術(shù)組，暴露盲腸后將其在體外曠置1 min后還納腹腔，不做結(jié)扎與穿刺并逐層關(guān)閉切口。CLP術(shù)后24 h同樣以異氟烷誘導(dǎo)小鼠進(jìn)入深度麻醉后，脫頸處死小鼠，分別留取各小鼠左側(cè)肺葉浸泡于4%多聚甲醛中待檢。

1.4.2 細(xì)胞干預(yù)方法

干預(yù)細(xì)胞前，采用Anti-CD3 抗體（3 μg/mL，ebioscience，貨號(hào)16-0032-86）包被培養(yǎng)板并置于37 ℃培養(yǎng)箱中過夜。EL4細(xì)胞在Anti-CD28抗體（1 μg/mL，ebioscience，貨號(hào)16-0281-86）共刺激T 細(xì)胞抗原受體（T cell receptor，TCR）信號(hào)的同時(shí)給予rIL-27（100 ng/mL）或Fludarabine（50 μmol/L）處理，24 h后收集EL4細(xì)胞待檢。

1.4.3 HE染色

將4%多聚甲醛固定、石蠟包埋的肺組織制備成厚度為0.5 μm的切片。HE染色后光鏡下觀察肺組織病理損傷情況，并進(jìn)行組織病理學(xué)分析。每組隨機(jī)選擇5個(gè)視野，根據(jù)Mikawa K等[9]的方法對(duì)肺組織病理損傷進(jìn)行評(píng)分，對(duì)肺泡充血、出血、肺泡腔或血管壁中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)或聚集、肺泡壁增厚和/或透明膜形成等4個(gè)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)分，0～4分為5 個(gè)等級(jí)（0分表示無病變或非常輕微的病變；1分表示輕度病變；2分表示中度病變；3分表示重度病變；4分表示極重度病變），總分為16分，4項(xiàng)之和為肺組織病理損傷評(píng)分。

1.4.4 蛋白質(zhì)免疫印跡（Western blot）

將RIPA 強(qiáng)效裂解液、100 mmol/L PMSF溶液和磷酸酶抑制劑按體積100∶1∶2配制裂解緩沖液，使用該緩沖液裂解細(xì)胞提取總蛋白，BCA法進(jìn)行蛋白濃度檢測(cè)并配平及熱變性。隨后進(jìn)行SDS—PAGE凝膠電泳，濕轉(zhuǎn)法轉(zhuǎn)印到PVDF膜上，5%脫脂牛奶室溫下封閉1 h后，4 ℃過夜孵育一抗。用TBST洗膜后，在室溫下孵育對(duì)應(yīng)種屬的辣根過氧化物酶（horseradish peroxidase，HRP）偶聯(lián)的二抗，1 h后TBST洗去殘留的抗體，采用ECL發(fā)光液在凝膠成像儀下曝光成像。

1.4.5 實(shí)時(shí)熒光定量PCR

使用RNA-Quick Purification Kit（ES science，RN001）提取總RNA。使用帶有g(shù)DNA Eraser的PrimeScriptTM RT試劑盒（Takara，RR047Q）使用1 μg RNA逆轉(zhuǎn)錄合成cDNA。使用合成的 cDNA、引物和TB Green? PremixEx Taq?Ⅱ（Tli RNaseH Plus）（ Takara，RR820A）進(jìn)行實(shí)時(shí)熒光定量PCR。使用2-ΔΔCt 方法計(jì)算相對(duì)于housekeeping geneβ-actin表達(dá)的靶基因相對(duì)表達(dá)水平。引物序列為mouse ActbForward primer：CATTGCTGACAGGATGCAGAAGG，Reverseprimer：TGCTGGAAGGTGGACAGTGAGG；mouse Tbx21 Forwardprimer：CCACCTGTTGTGGTCCAAGTTC，Reverse primer：CCACAAACATCCTGTAATGGCTTG。

1.4.6 免疫熒光染色

用甩片機(jī)將EL4細(xì)胞貼附在載玻片上，無水乙醇固定10 min，PBS清洗3次，每次5 min，0.5%Triton破膜后用山羊血清室溫封閉1 h，4 ℃過夜孵育一抗。PBST清洗后，對(duì)應(yīng)種屬熒光二抗室溫避光孵育1 h，PBST洗去二抗，DAPI染液室溫孵育15 min后吸掉液體，PBS洗滌后滴加抗熒光淬滅封片劑封片，在熒光顯微鏡下采集圖像。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用Graphpad Prism 8軟件進(jìn)行，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）的形式呈現(xiàn)。2組間數(shù)據(jù)比較采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，采用Tukey方法進(jìn)行事后檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 rIL-27加重膿毒癥模型小鼠急性肺損傷

通過盲腸結(jié)扎穿刺構(gòu)建膿毒癥急性肺損傷小鼠模型，同時(shí)腹腔注射rIL-27處理。通過HE染色檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，CLP模型組肺組織病理損傷相較于假手術(shù)組明顯加重，表明膿毒癥急性肺損傷模型構(gòu)建成功。同時(shí)，rIL-27處理會(huì)進(jìn)一步加劇肺組織病理損傷程度（P=0.000），體現(xiàn)在肺泡結(jié)構(gòu)破壞，肺泡壁增厚，肺組織間質(zhì)有核細(xì)胞浸潤(rùn)增多（圖1，表1）。

2.2 IL-27誘導(dǎo)EL4細(xì)胞向Th1表型重塑

為探究IL-27對(duì)活化T細(xì)胞表型重塑的作用，采用rIL-27 干預(yù)TCR 信號(hào)激活的EL4 細(xì)胞。采用Western blot 檢測(cè)Th1細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子T-bet表達(dá)情況：IL-27能顯著促進(jìn)EL4 細(xì)胞中T-bet 蛋白表達(dá)（Control：1.000±0.060，rIL-27：1.191±0.021，P=0.006，圖2A）。免疫熒光也顯示rIL-27 處理后，T-bet 向EL4 細(xì)胞核中定位明顯增強(qiáng)（圖2B）。RTqPCR檢測(cè)發(fā)現(xiàn)rIL-27處理后T-bet的mRNA（Tbx21）相對(duì)表達(dá)水平顯著增加（Control：1.011±0.172，rIL-27：2.478±1.486，P=0.037，圖2C）。表明IL-27能夠促進(jìn)EL4細(xì)胞表達(dá)T-bet，向Th1相關(guān)表型重塑。

2.3 IL-27 激活TCR 信號(hào)活化的EL4 細(xì)胞中JAK2/STAT1通路

在本研究中，通過Western blot實(shí)驗(yàn)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)rIL-27顯著增強(qiáng)JAK2 蛋白（Control：1.067±0.308，rIL-27：1.850±0.366，P=0.047）和STAT1 蛋白（Control：1.000±0.425，rIL-27：17.350±2.114，P=0.000）的磷酸化水平（圖3）。

2.4 IL-27促進(jìn)EL4細(xì)胞向Th1表型重塑依賴于STAT1通路活化

為明確IL-27通過何種分子機(jī)制調(diào)控EL4細(xì)胞TCR信號(hào)激活后向Th1的分化過程，采用特異性抑制劑Fludarabine對(duì)STAT1 磷酸化進(jìn)行阻斷，此時(shí)IL-27 處理組p-STAT1 水平顯著降低（Control：1.000±0.279，rIL-27：28.050±6.393，rIL-27+Fludarabine：1.248±0.379，P=0.002，圖4A），同時(shí)Western blot及免疫熒光檢測(cè)發(fā)現(xiàn)T-bet表達(dá)水平明顯下降（Control：1.000±0.101，rIL-27：1.531±0.137，rIL-27+Fludarabine：1.238±0.101，P=0.038，圖4B、C），說明IL-27 促進(jìn)EL4向Th1樣表型重塑依賴于STAT1通路的磷酸化激活。

3 討論

急性呼吸窘迫綜合征的突出特征是局部和全身性炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，肺組織微環(huán)境中持續(xù)浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞與炎癥介質(zhì)釋放可導(dǎo)致肺泡上皮與血管內(nèi)皮損傷，進(jìn)一步加重肺組織病理損傷，導(dǎo)致其再生修復(fù)過程受損[10]。在持續(xù)的炎癥微環(huán)境刺激下，淋巴細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等向肺組織趨化募集，進(jìn)一步參與調(diào)控肺部的免疫反應(yīng)[11-13]。然而，關(guān)于CD4+T淋巴細(xì)胞在ARDS/ALI的病理生理機(jī)制中的作用目前缺乏足夠的研究證據(jù)。Morris PE等[14]發(fā)現(xiàn)，在脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導(dǎo)的肺損傷小鼠模型中，除中性粒細(xì)胞外，淋巴細(xì)胞也會(huì)浸潤(rùn)到受損的肺組織局部。同樣，Nakajima T等[15]發(fā)現(xiàn)，向肺部直接給予LPS后，支氣管肺泡灌洗液中淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞數(shù)量增多，白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎性細(xì)胞因子增加。說明淋巴細(xì)胞等適應(yīng)性免疫細(xì)胞與固有免疫細(xì)胞在ARDS時(shí)急性肺組織損傷與炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)調(diào)控具有同樣重要的作用。

IL-27被認(rèn)為是一種具有免疫調(diào)節(jié)特性的炎性細(xì)胞因子，但其對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)的差異化調(diào)控作用及分子機(jī)制目前尚未闡明。一方面，Pflanz S等[5]研究發(fā)現(xiàn)IL-27促進(jìn)NK細(xì)胞和初始CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生干擾素-γ （interferon-γ，IFN-γ）。另一方面，有研究認(rèn)為IL-27 通過促進(jìn)調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（regulatory Tcell，Treg）、1 型調(diào)節(jié)T 細(xì)胞（type 1 regulatory cell，Tr1）、IFN- γ+T-bet+Foxp3?Th1、輔助性T 細(xì)胞2（helper T cell 2，Th2）和輔助性T 細(xì)胞17（helper Tcell 17，Th17）細(xì)胞中白細(xì)胞介素10（interleukin-10，IL-10）的釋放而發(fā)揮免疫抑制作用[16-19]。此外，IL-27還能上調(diào)T細(xì)胞上多種抑制分子的表達(dá)，包括程序性死亡配體1（programmed death ligand 1，PDL1）、淋巴細(xì)胞活化基因-3（lymphocyte activationgene-3，Lag-3）、T細(xì)胞免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域和粘蛋白結(jié)構(gòu)域3（T cell immunoglobulin domain and mucindomain 3，Tim3）和干細(xì)胞抗原-1（stem cell antigen-1，Sca-1）[16]。

本研究發(fā)現(xiàn)，給予rIL-27會(huì)進(jìn)一步加重盲腸結(jié)扎穿刺所誘導(dǎo)的急性肺損傷。這使得研究組思考IL-27作為一種免疫調(diào)控介質(zhì)在ARDS/ALI中所扮演的角色和作用。研究發(fā)現(xiàn)，IL-27作為一種參與固有免疫與適應(yīng)性免疫調(diào)控的細(xì)胞因子，在多種免疫細(xì)胞亞群的功能表型重塑與維持過程中至關(guān)重要[20]。在本課題組體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，rIL-27可以促進(jìn)活化的小鼠T細(xì)胞中Th1細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子Tbet表達(dá)（圖2），說明rIL-27可能促進(jìn)Th1樣表型重塑，同時(shí)伴隨著JAK2/STAT1通路的活化（圖3）。當(dāng)使用特異性抑制劑Fludarabine 阻斷STAT1的磷酸化修飾時(shí)，rIL-27促進(jìn)T-bet表達(dá)的作用明顯減弱（圖4），說明IL-27調(diào)控小鼠T細(xì)胞向Th1的表型重塑過程依賴于JAK2/STAT1通路激活。

現(xiàn)有研究表明IL-27在促進(jìn)ARDS/ALI期間肺部炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，這可能有助于激活固有免疫與適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)對(duì)病原體的有效清除?；诒狙芯康陌l(fā)現(xiàn)，IL-27 通過活化JAK2/STAT1通路促進(jìn)TCR信號(hào)活化的小鼠T細(xì)胞向Th1樣表型重塑，參與ARDS/ALI病理生理過程中的免疫炎癥反應(yīng)，為ARDS/ALI的免疫調(diào)節(jié)治療提供了一種新的思路。

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（責(zé)任編輯：周一青）

基金項(xiàng)目：重慶市科衛(wèi)聯(lián)合醫(yī)學(xué)科研重點(diǎn)資助項(xiàng)目（編號(hào)：2023ZDXM004）。