【摘 要】食管癌（esophageal cancer，EC）是一種高侵襲性的惡性腫瘤，具有發(fā)現(xiàn)晚、復(fù)發(fā)率高及預(yù)后較差等特點(diǎn)。食管癌的進(jìn)展與其腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）密切相關(guān)。腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）作為TME的關(guān)鍵部分，在癌細(xì)胞分泌物、細(xì)胞接觸信號(hào)、機(jī)械應(yīng)力和生理應(yīng)力等作用下，被募集并重編程，從而表現(xiàn)出異質(zhì)性。目前，CAFs的異質(zhì)性提示需要開發(fā)針對(duì)性的靶向治療方法，以克服腫瘤微環(huán)境中的復(fù)雜性和治療抵抗。未來的研究將更加注重對(duì)CAFs異質(zhì)性的深入理解，以及如何將這些知識(shí)轉(zhuǎn)化為臨床上的治療優(yōu)勢。通過識(shí)別和功能性地操縱特定的CAF亞群，可以設(shè)計(jì)出新的治療策略。為了闡明食管癌中CAFs的復(fù)雜性及其作為治療靶點(diǎn)的潛力，本文綜述了近年來關(guān)于CAFs的起源、異質(zhì)性以及其作為靶向治療的研究進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】食管癌；腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞：異質(zhì)性：化療

【中圖分類號(hào)】R473.72 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【收稿日期】2024-07-15

食管癌是高侵襲性的惡性腫瘤，根據(jù)全球癌癥統(tǒng)計(jì)結(jié)果，死亡率排名第六、發(fā)病率排名第七。根據(jù)病理學(xué)特點(diǎn)，可以將食管癌分為食管鱗狀細(xì)胞癌（esophageal squamous cellcarcinomas，ESCC）與食管腺癌（esophageal adenocarcinoma，EAC）[1]。食管癌具有發(fā)現(xiàn)晚、復(fù)發(fā)率高和預(yù)后差的特點(diǎn)。盡管在食管癌的診斷和治療方面取得了不斷地進(jìn)步，但是目前的治療方法效果依然不太理想[2]。因此，更要全面了解促進(jìn)食管癌進(jìn)展的分子機(jī)制，不僅需要關(guān)注腫瘤細(xì)胞，還需要關(guān)注腫瘤微環(huán)境。最新研究表明，靶向腫瘤微環(huán)境是控制腫瘤進(jìn)展的有力手段 [3]。TME含有多種細(xì)胞類型，包括CAFs、免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等。CAFs是腫瘤微環(huán)境中的主要基質(zhì)細(xì)胞之一，可以通過釋放細(xì)胞因子和合成細(xì)胞外基質(zhì)（extracellularmatrix，ECM）來促進(jìn)腫瘤生長、治療抵抗和不良預(yù)后[4]。在癌細(xì)胞分泌物、細(xì)胞接觸信號(hào)、機(jī)械應(yīng)力和生理應(yīng)力等作用下，TME中的CAFs被募集和重編程，使得CAFs表現(xiàn)出顯著的異質(zhì)性[5]。

近年來，單細(xì)胞測序技術(shù)（single-cell RNA sequencinganalyses，scRNA-Seq）的迅速發(fā)展，不僅深入揭示了細(xì)胞間的異質(zhì)性，而且能夠?qū)⒔M織精細(xì)地分解為不同的細(xì)胞類型和狀態(tài)，這標(biāo)志著研究焦點(diǎn)已從單純的腫瘤細(xì)胞擴(kuò)展到了TME及其與腫瘤細(xì)胞間的復(fù)雜互動(dòng)，有望實(shí)現(xiàn)更有效的腫瘤治療[6]。scRNA-Seq在探索CAFs的異質(zhì)性中，可為腫瘤治療提供新的策略。目前已有報(bào)道顯示，基于分子分型的精準(zhǔn)治療能夠針對(duì)不同的CAFs亞群進(jìn)行個(gè)性化干預(yù)，從而顯著提高治療效果。例如，針對(duì)組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶缺陷型胰腺癌中鑒定出富含脂質(zhì)的CAFs亞群，研究發(fā)現(xiàn)通過靶向其代謝特征可以抑制腫瘤的生長[7]。CAFs的異質(zhì)性提示我們需要開發(fā)針對(duì)性的靶向治療方法，以克服腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜性和治療抵抗。未來的研究將更加注重對(duì)CAFs異質(zhì)性的深入理解，以及如何將這些知識(shí)轉(zhuǎn)化為臨床上的治療優(yōu)勢。通過識(shí)別和功能性地操縱特定的CAF亞群，可以設(shè)計(jì)出新的治療策略，這些策略可能包括小分子藥物、免疫療法或其他靶向治療手段。此外，研究還將探索CAFs在不同類型和階段的癌癥中的作用，以及它們?nèi)绾斡绊懩[瘤對(duì)現(xiàn)有治療的響應(yīng)。本文聚焦于CAFs對(duì)食管癌的起源、異質(zhì)性及其靶向治療的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述，以期為食管癌患者帶來更個(gè)性化、更有效的治療選擇。

1 CAF在食管中來源的異質(zhì)性

CAFs最初起源于Virchow發(fā)現(xiàn)的一種紡錘體狀的并參與結(jié)締組織中膠原蛋白合成的成纖維細(xì)胞（normal fibroblasts，NFs）。后續(xù)發(fā)現(xiàn)，這種NFs在ECM中處于靜息、休眠狀態(tài)，當(dāng)ECM發(fā)生變化時(shí)，它們會(huì)從相對(duì)靜止?fàn)顟B(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維細(xì)胞（myofibroblastic CAFs，myCAF）的增殖和收縮表型。由于炎癥和纖維化都與腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，因此這些與腫瘤相關(guān)的NFs被稱為腫瘤成纖維細(xì)胞[8]。TME可作為生長因子、細(xì)胞因子的儲(chǔ)存庫，向常駐NFs發(fā)出信號(hào)，促進(jìn)CAFs的轉(zhuǎn)變[9]。Chen YM等[10]發(fā)現(xiàn)在食管病變進(jìn)展過程中，由于轉(zhuǎn)錄因子Kruppel樣因子4的抑制，上皮細(xì)胞中膜聯(lián)蛋白A1的表達(dá)顯著地喪失，從而導(dǎo)致NFs轉(zhuǎn)化為CAFs。FangL等[11]發(fā)現(xiàn)層粘連蛋白亞基γ1促進(jìn)CXC趨化因子配體1（CX-C motif chemokine ligand 1，CXCL1）分泌，CXCL1 通過CXC 趨化因子受體2（C-X-C motif chemokine receptor 2，CXCR2）-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer andactivator of transcription 3，STAT3）刺激炎性CAFs 的形成。此外，腫瘤細(xì)胞分泌尿激酶型纖溶酶原激活劑也可促進(jìn)NFs向炎性CAFs的轉(zhuǎn)化[12]。

NFs通常被認(rèn)為是基因穩(wěn)定的，而CAFs基因組具有顯著的不穩(wěn)定性。在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，活性氧的產(chǎn)生以及腫瘤內(nèi)的缺氧條件會(huì)導(dǎo)致CAFs 的DNA 發(fā)生改變。還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶5（nicotinamideadenine dinucleotide phosphate oxidase5，NOX5）在ESCC細(xì)胞中過表達(dá)活性氧[13]，因此NOX5+ ESCC細(xì)胞能夠重編程活化CAFs的細(xì)胞因子譜，誘導(dǎo)NFs或脂肪來源的間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cell，MSCs）轉(zhuǎn)化為CAFs[14]。癌細(xì)胞可將正常的NFs轉(zhuǎn)錄組模式重塑為CAFs，還可以通過脂肪細(xì)胞、周細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和MSCs在內(nèi)的幾種類型的細(xì)胞在外部刺激下轉(zhuǎn)化為CAFs。NOURAEE N 等研究發(fā)現(xiàn)ESCC 中的癌細(xì)胞通過旁分泌途徑促進(jìn)NFs轉(zhuǎn)變?yōu)镃AFs [15]。Qiu HB等[16]發(fā)現(xiàn)成纖維細(xì)胞生長因子2陽性的造血干細(xì)胞來源的NFs可以被ESCC細(xì)胞誘導(dǎo)，并通過CXC趨化因子基序配體12-CXC趨化因子受體4（CXC chemokine receptor 4，CXCR4）軸被招募到腫瘤部位，隨后通過Yes相關(guān)蛋白-TEA域轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物的激活分化成CAFs。

scRNA-Seq能夠揭示單細(xì)胞水平的基因表達(dá)網(wǎng)絡(luò)，可對(duì)不同ESCC中的CAFs的異質(zhì)性和分化狀態(tài)進(jìn)行表征。對(duì)于粘膜內(nèi)ESCC、ESCC旁組織和外周血單核細(xì)胞，Liu XY等[17]發(fā)現(xiàn)5 個(gè)亞簇，其中包括炎性CAF1（inflammatory CAFs，iCAF1），它主要富集在ESCC組織中，而iCAF2在瘤旁組織中的比例相對(duì)較高。myCAF1和myCAF2表達(dá)高水平的細(xì)胞外基質(zhì)特征。細(xì)胞外基質(zhì)CAFs主要表達(dá)上皮特異性標(biāo)記基因。Jia YX等[18]發(fā)現(xiàn)了4個(gè)CAF的亞群，包括2個(gè)myCAFs亞群、抗原呈遞CAF（antigen-presenting CAFs，apCAF）和iCAF。其中，myCAFs在ESCC發(fā)展的不同階段具有不同的表達(dá)特征。在原發(fā)性腫瘤中，myCAFs分泌多種細(xì)胞因子用于中性粒細(xì)胞募集，并上調(diào)誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymaltransition，EMT）的基因。在轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)中，myCAFs以上調(diào)基因促進(jìn)單核細(xì)胞成纖維細(xì)胞增殖為特征。此外，DinhHQ等[19]發(fā)現(xiàn)半胱氨酸蛋白酶抑制劑1（Cystatin SN1，CST1）陽性的myCAF在ECM重塑、蛋白質(zhì)分泌、EMT和轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）途徑中發(fā)揮重要作用。幾種不同亞型的CAFs的不同標(biāo)記物和功能特異性對(duì)比見表1。

2 CAFs在食管中功能的異質(zhì)性

CAFs主要通過分泌細(xì)胞因子和生長因子、細(xì)胞外囊泡以及ECM蛋白，與TME中的食管癌細(xì)胞和其他基質(zhì)細(xì)胞相互作用，協(xié)調(diào)了一個(gè)復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路網(wǎng)絡(luò)，促進(jìn)食管癌的免疫細(xì)胞募集、免疫抑制、新血管生成和ECM 的重塑（圖1）。

2.1 CAFs促進(jìn)食管癌的生長

CAFs有助于早期食管鱗癌的進(jìn)展，通過分泌生長因子，改變ECM，形成腫瘤生態(tài)位，并增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的遷移和轉(zhuǎn)移能力。目前已經(jīng)鑒定出許多細(xì)胞因子和生長因子，在CAFs與ESCC細(xì)胞體外培養(yǎng)時(shí)增加，如IL6、趨化因子配體5等[20]。CAFs還可以直接與腫瘤細(xì)胞相互作用，誘導(dǎo)適合ESCC發(fā)育和進(jìn)展的微環(huán)境。Chen J 等[14]發(fā)現(xiàn)NOX5+ESCC 細(xì)胞通過NOX5激活腫瘤內(nèi)Src/核因子κb（nuclear factor kappa-B，NF-κB）信號(hào)，刺激腫瘤細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素1β和乳酸。隨后，這些由腫瘤細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子激活了CAFs，進(jìn)而促進(jìn)CAFs分泌細(xì)胞因子。CAFs分泌的細(xì)胞因子又相互誘導(dǎo)NOX5+ESCC細(xì)胞的進(jìn)展，為腫瘤進(jìn)展提供了有利的生態(tài)位。Xu WW等[21]發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)分化抑制劑1的食管癌細(xì)胞分泌胰島素樣生長因子2（insulin-like growth factor2，IGF2）增加CAFs 的血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelialgrowth factor，VEGF）分泌，從而刺激腫瘤大環(huán)境中的VEGFR1+骨髓細(xì)胞在遠(yuǎn)處部位形成轉(zhuǎn)移前生態(tài)位。

2.2 CAFs促進(jìn)食管癌的侵襲和轉(zhuǎn)移

CAFs主要通過分泌細(xì)胞因子、生長因子以及細(xì)胞外囊泡等促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移[22]。在CAFs 分泌的外泌體中miR-3656，通過負(fù)調(diào)控其下游靶基因具有卷曲螺旋、錨蛋白重復(fù)和PH 域的ArfGAP2，進(jìn)一步磷脂酰肌醇-3-激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶（phosphatidyl-inositol 3-kinase/serinethreoninekinase，PI3K/AKT）和β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路的激活，促進(jìn)了ESCC 細(xì)胞的遷移和侵襲[23]。金屬硫蛋白2A（metallothionein 2A，MT2A）誘導(dǎo)CAFs中IGFBP2的表達(dá)和分泌通過，激活NF-κB、AKT和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellularregulated protein kinases，ERK）信號(hào)通路，促進(jìn)ESCC細(xì)胞的遷移和侵襲[24]。尿激酶纖溶酶原激活因子（urokinaseplasminogen activator，uPA）陽性的CAFs 可通過激活PI3K/AKT和ERK信號(hào)通路，促進(jìn)ESCC細(xì)胞遷移和侵襲[25]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是轉(zhuǎn)移性腫瘤的一個(gè)病征，也是ESCC的重要預(yù)后因素。調(diào)控CAFs衍生外泌體中miR-100-5p的表達(dá)，會(huì)激活PI3K/AKT 通路，促進(jìn)ESCC 中的淋巴管生成[26]。Tian BQ等[27]使用食管癌的臨床樣本來揭示CAFs促進(jìn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并使用體外和體內(nèi)試驗(yàn)驗(yàn)證了CAFs的積累可促進(jìn)ESCC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。CAF參與促進(jìn)ESCC侵襲和遷移信號(hào)途徑示意圖，見圖2。

2.3 CAFs參與免疫調(diào)節(jié)

腫瘤微環(huán)境中的免疫應(yīng)答狀態(tài)是一個(gè)復(fù)雜的多因素調(diào)控過程，CAFs能促進(jìn)ESCC細(xì)胞和外周血單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞的生長和遷移，還能誘導(dǎo)M2巨噬細(xì)胞極化[28]。除此之外，CAFs可以分泌骨膜蛋白，增強(qiáng)MSCs和巨噬細(xì)胞的遷移能力，并賦予巨噬細(xì)胞以腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞樣的特性，從而進(jìn)一步推動(dòng)腫瘤微環(huán)境的惡化[29]。CAFs還可以負(fù)向調(diào)節(jié)抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)。在食管癌中，CAFs分泌的Wnt家族成員2能夠抑制樹突狀細(xì)胞的分化、成熟，還可以通過ESCC 中的細(xì)胞因子信號(hào)通路抑制因子3/Janus 激酶2/p-STAT3信號(hào)級(jí)聯(lián)抑制激活CD8+ T細(xì)胞的功能[30]。

2.4 CAFs參與血管生成和ECM重塑

CAF通過分泌因子、外泌體和代謝物等外部信號(hào)，在血管生成和ECM重塑中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。在ESCC中，CAFs通過與整合素家族結(jié)合，激活PI3K/AKT信號(hào)通路，進(jìn)而促進(jìn)血管生成[31]。CAFs也可以通過釋放基質(zhì)金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinases，MMPs），降解ECM，從而釋放出原本被ECM隔離的VEGFA，以促進(jìn)血管生成[32]。Du XL等[33]的研究發(fā)現(xiàn)，CAF衍生的過氧化氫誘導(dǎo)克隆5通過重塑ECM，調(diào)節(jié)ESCC細(xì)胞的遷移。

3 治療對(duì)食管癌CAF異質(zhì)性的影響

化療、放療、手術(shù)相結(jié)合的多學(xué)科治療是晚期食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。新輔助化療在改善EAC患者臨床結(jié)果方面的潛力表現(xiàn)出極大的潛力。通過對(duì)原發(fā)疾病患者或接受過新輔助化療的EAC 患者腫瘤組織進(jìn)行scRNA-Seq 分析[34]，研究者們識(shí)別出了7個(gè)細(xì)胞亞群。在這些不同的細(xì)胞亞群中，主要以CAF1和CAF2亞群為主，并且這2個(gè)亞群在腫瘤微環(huán)境中顯著增加。CAF1和CAF2高水平表達(dá)Ⅰ型膠原蛋白α1 鏈（collagen type i alpha 2 chain，COL1A2），而COL1A2被發(fā)現(xiàn)能促進(jìn)EMT，其表達(dá)下調(diào)則可以抑制EAC細(xì)胞系的增殖和轉(zhuǎn)移。因此，這2個(gè)CAFs亞群是新輔助化療的治療靶點(diǎn)。

myCAFs是腫瘤相關(guān)ECM的主要來源，myCAFs誘導(dǎo)的TME內(nèi)膠原蛋白和其他ECM的沉積，可以保護(hù)癌細(xì)胞并使其在抗癌治療后存活。Chen XJ等[35]證明了癌細(xì)胞來源的S100鈣結(jié)合蛋白A8可觸發(fā)myCAFs積累，并通過RAS同源基因家族成員A/Rho相關(guān)蛋白激酶信號(hào)通路/肌球蛋白輕鏈2/心肌素相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子等通路賦予化學(xué)耐藥性。對(duì)于順鉑在食管癌患者體內(nèi)的耐藥現(xiàn)象，研究發(fā)現(xiàn)CAFs分泌的IL-6和外泌體包裝的microRNA-21，通過激活I(lǐng)L-6以自分泌方式激活STAT3協(xié)同促進(jìn)骨髓來源的抑制性細(xì)胞的產(chǎn)生，從而促進(jìn)了順鉑治療后食管癌腫瘤細(xì)胞的耐藥性[36]。

放療對(duì)NFs的刺激作用更為顯著，不僅在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了放療能強(qiáng)烈激活NFs轉(zhuǎn)化為CAFs，而且這些受刺激的NFs在腫瘤進(jìn)展、遷移和侵襲方面表現(xiàn)得更為活躍。放療誘導(dǎo)的細(xì)胞生長抑制效應(yīng)可以促進(jìn)CAFs標(biāo)志物和惡性潛能的持續(xù)表達(dá)增加[37]。CAFs衍生的1型膠原（collagen Ⅰ，Col1）誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞衍生的CXCL1 富集，CXCL1 通過CXCR2-STAT3通路進(jìn)一步激活CAFs，引發(fā)膠原沉積和ECM重塑，沉積的膠原支持ESCC細(xì)胞在電離輻射暴露后的存活，最終導(dǎo)致輻射抗性[38]。

4 CAFs在食管癌在靶向治療中的應(yīng)用

大量的CAFs會(huì)壓縮血管，影響治療藥物的全身遞送。針對(duì)CAFs 實(shí)現(xiàn)臨床獲益的最具吸引力的策略包括CAFs消耗、干擾CAFs-TME 串?dāng)_、CAFs 重編程和聯(lián)合治療。因此，靶向CAFs治療EC可能成為未來研究的重要方向[39]。針對(duì)經(jīng)典CAFs 標(biāo)記，目前研究者聚焦于平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-smooth muscle actin，SMA）和成纖維細(xì)胞激活蛋白α（fibroblast activation protein alpha，F(xiàn)AP）。最近的1項(xiàng)研究表明，特異性消融SMA+ myCAF會(huì)抑制抗腫瘤免疫、增強(qiáng)缺氧和EMT 并且降低生存期。近來紅外光免疫療法（nearinfraredphotoimmunotherapy，NIR-PIT）在CAF靶向治療中發(fā)揮巨大的作用[40]。IR-PIT是一種針對(duì)特定細(xì)胞的分子靶向光療的方法，它基于注射識(shí)別靶細(xì)胞表面表達(dá)抗原的單克隆抗體和偶配物。該方法具有實(shí)現(xiàn)對(duì)病灶細(xì)胞的選擇性摧毀，而對(duì)周圍健康組織影響較低的功能。Watanabe S等[41]通過FAP靶向CAFs，結(jié)果表明Fap-ir700介導(dǎo)的PIT在體外和體內(nèi)均能誘導(dǎo)細(xì)胞快速死亡并且無不良反應(yīng)，因此靶向FAP+CAF有較好的抑制作用。Katsube R等[42]發(fā)現(xiàn)CAFs-PIT可以通過消除CAF克服治療耐藥性。Sato H等[43]研究了雙靶點(diǎn)NIR-PIT。結(jié)果發(fā)現(xiàn)雙靶向的NIR-PIT在抑制體內(nèi)腫瘤生長的同時(shí)，對(duì)癌細(xì)胞和CAFs產(chǎn)生了特異性治療作用，單靶向的NIR-PIT沒有顯示出任何意義。而且只需一次NIR光照射，就可以同時(shí)治療癌細(xì)胞和CAFs。

除了經(jīng)典的標(biāo)記物，靶向信號(hào)通路也可以是未來的研究方向，如PI3K/AKT信號(hào)通路促進(jìn)食管癌的腫瘤進(jìn)展，乳脂球表皮生長因子8（milk fat globule-epidermal growth factor 8，MFG-E8）蛋白在鈣調(diào)控的血管化、腫瘤增殖、耐藥和轉(zhuǎn)移中是必不可少的。MFGE8通過結(jié)合整合素αVβ3/αVβ5受體，激活PI3K-AKT和ERK-AKT通路促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，靶向CAF分泌的MFGE8或其受體對(duì)ESCC的生長和轉(zhuǎn)移具有顯著的抑制作用[31]。

目前，盡管動(dòng)物實(shí)驗(yàn)仍是CAFs研究的主導(dǎo)，但CAFs相關(guān)的臨床試驗(yàn)也在不斷推進(jìn)。這些臨床試驗(yàn)包括針對(duì)CAF表達(dá)標(biāo)志物的試驗(yàn)，以及針對(duì)CAF相關(guān)通路的試驗(yàn)。針對(duì)CAF 標(biāo)志物的臨床用藥有68Ga-FAP-2286、AVA6000、68Ga-FAPI-04以及BXCL701等。針對(duì)CAF 相關(guān)通路的試驗(yàn)臨床用藥，涉及多個(gè)通路，如STAT3、CXCR4、TGF-β、PDL1等。目前，這些通路的大多數(shù)試驗(yàn)臨床用藥處于一期和二期階段，但針對(duì)STAT3途徑的BBI608已經(jīng)進(jìn)入了三期，臨床數(shù)據(jù)結(jié)果顯示58.8%的納布卡霉素聯(lián)合納布-紫杉醇及吉西他濱治療的患者以及49.9%的納布-紫杉醇單獨(dú)聯(lián)合吉西他濱治療的患者均出現(xiàn)了嚴(yán)重不良事件。在食管癌中，靶向CAF的臨床試驗(yàn)主要以針對(duì)CAF表達(dá)標(biāo)志物FAP為主，主要評(píng)估[Ga-68]-PNT6555 和[Lu-177]-PNT6555 在受試者中的安全性/耐受性以及劑量測定的一期研究。

5 總結(jié)與展望

CAFs在食管癌的發(fā)生發(fā)展、免疫調(diào)節(jié)中都起著重要作用。由于癌細(xì)胞分泌物、細(xì)胞接觸信號(hào)、機(jī)械應(yīng)力和生理應(yīng)力等作用，CAFs被募集并重編程，從而表現(xiàn)出異質(zhì)性。在過去的幾年里，針對(duì)CAFs的治療新方法開始出現(xiàn)，但不幸的是，在臨床環(huán)境中很少取得成功，這可能是由于它們的可塑性和CAFs在腫瘤生態(tài)位內(nèi)維持的復(fù)雜的相互作用網(wǎng)絡(luò)所致。雖然它們最終都被定義為CAF，但不同的來源可能導(dǎo)致不同的功能。盡管scRNA-Seq技術(shù)和生物信息學(xué)分析已經(jīng)幫助破譯了CAF的表型異質(zhì)性，但仍然缺乏特異性和可靠的標(biāo)記來區(qū)分CAF亞型。未來，本課題組還需進(jìn)一步去探索不同亞群CAF的功能以及CAF亞群與其他細(xì)胞之間的交互，以期為食管癌患者開發(fā)更有效的治療方法提供關(guān)鍵線索。

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（責(zé)任編輯：李青穎）

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（編號(hào)：81872699）；陜西省技術(shù)創(chuàng)新引導(dǎo)專項(xiàng)資助項(xiàng)目（編號(hào)：2021QFY01-03）；空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院臨床研究資助項(xiàng)目（編號(hào)：2021LCYJ008）；陜西省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃資助項(xiàng)目（編號(hào)：2024SF-YBXM-112）。