【摘 要】腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是引發(fā)癡呆和卒中的常見(jiàn)病因。CSVD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚缺乏特異的治療藥物，以防治高危因素及對(duì)癥治療為主。近年來(lái)，CSVD在抗血小板聚集藥物治療方面發(fā)展迅速，本文結(jié)合國(guó)內(nèi)外最新研究成果，對(duì)抗血小板聚集藥物治療CSVD研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為臨床規(guī)范應(yīng)用抗血小板聚集藥物治療CSVD提供參考。

【關(guān)鍵詞】腦小血管病；抗血小板聚集藥物；急性腦卒中；隱匿性

【中圖分類(lèi)號(hào)】R743.9 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【收稿日期】2024-04-29

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是指各種病因引起腦部小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管、微靜脈及小靜脈病變所致的一系列臨床影像綜合征，臨床上主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙、步態(tài)異常、二便障礙、急性腦卒中和錐體外系癥狀以及精神障礙等。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）表現(xiàn)為近期皮質(zhì)下小梗死、腔隙性腦梗死、腦微出血（cerebral microbleed，CMB）、腦白質(zhì)高信號(hào)（white matter hyperintensity，WMH）、腦萎縮、血管周?chē)g隙擴(kuò)大、腦皮質(zhì)表面鐵沉積、腦皮質(zhì)的微梗死、偶發(fā)DWI陽(yáng)性病灶[1]。CSVD占急性缺血性腦卒中病因的25%，可導(dǎo)致45%～65%的癡呆，經(jīng)常與阿爾茨海默病并存，導(dǎo)致嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙[2-3]。CSVD發(fā)病率與年齡呈正相關(guān)，隨著我國(guó)人口老齡化，其發(fā)病率逐年上升，給家庭和社會(huì)帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

CSVD作為一種常見(jiàn)的內(nèi)源性腦微小血管病變，分為急性和非急性。急性CSVD指在腦小血管支配區(qū)域發(fā)生的急性腦卒中，包括缺血性（腔隙性腦梗死）和出血性卒中（高血壓相關(guān)腦出血和腦淀粉樣血管病相關(guān)腦出血）[4]。非急性CSVD可表現(xiàn)為認(rèn)知、步態(tài)、情感、二便障礙等慢性進(jìn)展性癥狀，或僅有影像學(xué)征象而無(wú)臨床癥狀的隱匿性腦小血管?。╟onvert cerebral small vessel disease，ccVSD）。目前CSVD尚無(wú)特異性治療方式，主要是針對(duì)高危因素的治療，包括控制血壓、血糖及降脂等[5]。健康的生活方式也很重要，如戒煙、健康飲食、避免肥胖、充足睡眠及適當(dāng)體育鍛煉。近年來(lái)，抗血小板聚集藥物作為治療缺血性腦卒中的三大基石之一，在CSVD的臨床應(yīng)用中備受關(guān)注。CSVD具有腦梗死和出血雙向性特點(diǎn)，故在使用抗血小板聚集藥之前，需要進(jìn)行腦出血的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，血壓控制不佳和變異性大、嚴(yán)重WMH 以及CMB數(shù)量多的患者應(yīng)當(dāng)慎用[6]。目前研究表明不同類(lèi)型的CSVD選擇抗血小板聚集治療方案不同，本文對(duì)抗血小板聚集藥物治療CSVD的研究進(jìn)展做一綜述。

1 急性缺血性CSVD的發(fā)病機(jī)制及分類(lèi)

急性缺血性CSVD是指病灶發(fā)生在顱內(nèi)小血管支配范圍內(nèi)的急性缺血性腦卒中，其發(fā)病機(jī)制主要是動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷、脂質(zhì)玻璃樣變性、微動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致小血管本身病變，以及血小板活化黏附后，激活凝血系統(tǒng)形成的小栓子堵塞小血管和載體動(dòng)脈病變引起小動(dòng)脈閉塞或低灌注[7-9]?？筛鶕?jù)病灶大小分為：急性腔隙性腦梗死、小動(dòng)脈閉塞型腦梗死和急性腦微梗死。其中，急性腔隙性腦梗死指在腦影像檢查（CT/MRI）發(fā)現(xiàn)直徑≤20 mm的責(zé)任急性梗死灶，臨床表現(xiàn)可為腔隙綜合征，是CSVD的主要類(lèi)型，CSVD導(dǎo)致的腔隙性腦梗死占缺血性腦卒中的20%～30%[10]，其中皮質(zhì)下區(qū)域是最常見(jiàn)的發(fā)生部位，稱為新發(fā)皮質(zhì)下小梗死；小動(dòng)脈閉塞型腦梗死需除外大動(dòng)脈閉塞和心源性卒中，無(wú)大腦皮質(zhì)受累的表現(xiàn)，臨床上也可有腔隙綜合征表現(xiàn)，梗死灶直徑lt;15 mm或正常；而急性腦微梗死是比腔隙性腦梗死更小的急性梗死病灶，其直徑≤5 mm[4]。

2 抗血小板聚集藥物在急性缺血性CSVD 中的應(yīng)用

目前缺乏足夠證據(jù)證實(shí)抗血小板聚集藥物在治療動(dòng)脈粥樣硬化大血管病與CSVD之間的療效存在明顯差異。研究發(fā)現(xiàn)，重度WMH患者進(jìn)行抗血小板聚集治療是導(dǎo)致出血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，然而鑒于出血性腦卒中的發(fā)生率低，抗血小板聚集治療仍能讓CSVD患者在急性缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防中獲益[11]。近來(lái)研究表明，伴有中至重度WMH的急性小動(dòng)脈閉塞卒中患者，使用抗血小板藥物聚集藥物治療，能減輕急性缺血性卒中的進(jìn)展并改善患者3個(gè)月后神經(jīng)功能障礙[12]，提示給予急性缺血性CSVD患者抗血小板聚集藥物治療是合理的。

2.1 急性缺血性CSVD的抗血小板聚集藥物治療方案

對(duì)于急性缺血性腦卒中患者發(fā)病24 h內(nèi)，非心源性輕型（NIHSS評(píng)分≤3分）缺血性腦卒中患者，中國(guó)腦血管病臨床管理指南推薦雙聯(lián)抗血小板（阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷）聚集治療（以下簡(jiǎn)稱“雙抗”）21 d[13]，起病30 d內(nèi)伴有癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄（血管狹窄率70%～99%）的缺血性腦卒中患者需使用雙抗治療90 d[14]。表明對(duì)非CSVD的缺血性腦卒中患者，選擇性給予雙抗治療是合理的。然而，急性CSVD具有梗死和出血雙向性的特點(diǎn)，抗血小板聚集治療應(yīng)該更加謹(jǐn)慎。在北美、拉丁美洲和西班牙82個(gè)臨床中心進(jìn)行的SPS3試驗(yàn)，納入CSVD引發(fā)的急性腔隙性腦梗死患者，比較單藥抗血小板聚集（阿司匹林325 mg/d）與雙抗（阿司匹林325mg/d+氯吡格雷75 mg/d）預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示抗血小板聚集藥物治療能降低CSVD患者卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且與單抗治療相比，雙抗治療并未進(jìn)一步降低卒中復(fù)發(fā)率，反而顯著增加腦出血和死亡的風(fēng)險(xiǎn)[15]，表明抗血小板聚集藥物單藥治療在急性缺血性CSVD患者中更安全。

2.2 抗血小板聚集藥物在CSVD患者中的選擇

目前報(bào)道應(yīng)用于CSVD治療的抗血小板聚集藥物主要有阿司匹林、氯吡格雷及西洛他唑。

2.2.1 阿司匹林

阿司匹林是環(huán)氧合酶-1（cyclooxygenase-1，COX-1）抑制劑，可通過(guò)不可逆地抑制巨核細(xì)胞和血小板內(nèi)的COX-1，阻斷血栓素A2的生成達(dá)到抗血小板聚集的作用。阿司匹林是缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防中最常用的抗血小板藥物，常見(jiàn)的不良反應(yīng)有胃腸道不適、痛風(fēng)、過(guò)敏、眩暈及耳鳴。有研究顯示，單用阿司匹林治療急性皮質(zhì)下梗死的CSVD，可降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[16]。但是，研究表明，使用阿司匹林治療的腦淀粉樣血管病，患者復(fù)發(fā)腦出血的風(fēng)險(xiǎn)增加[17]。目前，阿司匹林被推薦用于非心源性腦卒中及短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）患者的二級(jí)預(yù)防，然而，針對(duì)CSVD的治療，阿司匹林并不是常用的一級(jí)預(yù)防方案[18]。

2.2.2 氯吡格雷

氯吡格雷是臨床常用的一種P2Y12受體抑制劑，其活性代謝物與多種肝細(xì)胞色素P-450同工酶作用完成2個(gè)連續(xù)的氧化反應(yīng)，產(chǎn)生活性硫醇代謝物，并與二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）受體P2Y12的血小板表面不可逆結(jié)合，通過(guò)阻斷ADP抑制血小板活性進(jìn)而達(dá)到抗血小板聚集的作用。氯吡格雷的抗血小板聚集治療作用在不同個(gè)體間存在差異，約5%～40%患者在常規(guī)劑量治療中達(dá)不到預(yù)期療效，存在氯吡格雷藥物抵抗現(xiàn)象，甚至可誘發(fā)嚴(yán)重缺血性事件[19]。目前研究表明藥物代謝酶CYP2C19 基因多態(tài)性是導(dǎo)致氯吡格雷抵抗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此檢測(cè)CYP2C19 基因型有助于指導(dǎo)臨床中抗血小板藥物的應(yīng)用[20]。研究發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷的活性代謝產(chǎn)物可穿透血腦屏障并阻止小膠質(zhì)細(xì)胞損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞或神經(jīng)元釋放ATP的部位，進(jìn)而降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)[21]。在CSVD患者中氯吡格雷相比阿司匹林，更能改善CSVD患者認(rèn)知功能障礙，降低癡呆事件的風(fēng)險(xiǎn)[22]。但目前氯吡格雷在CSVD中臨床應(yīng)用中的研究報(bào)道相對(duì)較少，有待多中心大樣本臨床研究進(jìn)一步論證氯吡格雷治療CSVD的有效性和安全性。

2.2.3 西洛他唑

西洛他唑是一種磷酸二酯酶Ⅲ（phosphodiesteraseⅢ，PDEⅢ）抑制劑，通過(guò)增加血小板內(nèi)環(huán)氧化酶-2，抑制血小板聚集，進(jìn)而改善大腦血液循環(huán)治療缺血性腦卒中。研究發(fā)現(xiàn)，西洛他唑在缺血性腦卒中神經(jīng)保護(hù)方面具有重要作用[23]。此外，使用西洛他唑治療大腦中動(dòng)脈栓塞的缺血性腦卒中動(dòng)物模型，可增加腦梗死病灶周?chē)难髁?，挽救缺血半暗帶，減少缺血導(dǎo)致的腦白質(zhì)損傷[24]。近年來(lái)，CSPS.com、PICASSO、ECLIPse和CHALLENGE等大型隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)西洛他唑治療CSVD具有諸多優(yōu)勢(shì)。CSPS.com觀察使用抗血小板聚集藥物的非心源性栓塞型缺血性腦卒中患者，與單獨(dú)使用阿司匹林或氯吡格雷相比，西洛他唑聯(lián)合阿司匹林或氯吡格雷治療缺血性腦卒中患者，其卒中復(fù)發(fā)率降低，且沒(méi)有增加嚴(yán)重或危及生命的出血風(fēng)險(xiǎn)[25]。PICASSO試驗(yàn)以合并CMB和WMH的缺血性腦卒中患者為觀察對(duì)象，發(fā)現(xiàn)西洛他唑抗血小板聚集治療降低了卒中復(fù)發(fā)、繼發(fā)出血的風(fēng)險(xiǎn)，且優(yōu)于阿司匹林[26]。此外，ECLIPse研究顯示，西洛他唑可降低CSVD 患者腦動(dòng)脈硬化程度，減輕WMH 進(jìn)展[27]。還有一項(xiàng)薈萃分析也提出，西洛他唑可用于合并多發(fā)性CMB和WMH患者的二級(jí)預(yù)防，使缺血性腦卒中患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯低于阿司匹林和氯吡格雷[28]，而針對(duì)既往腦出血或顱內(nèi)多發(fā)CMB的患者，使用西洛他唑治療引發(fā)的腦出血的風(fēng)險(xiǎn)也明顯低于阿司匹林[29]。CHALLENGE 以中度或重度WMH且顱腦MRI檢測(cè)到至少1個(gè)腔隙性梗塞的CSVD患者為研究對(duì)象，西洛他唑相比阿司匹林，能更好地減輕WMH并降低缺血性血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[30]。上述研究結(jié)論均提示西洛他唑用于CSVD患者能降低急性缺血或出血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、改善WMH，臨床療效優(yōu)于阿司匹林和氯吡格雷。

認(rèn)知功能障礙是CSVD最常見(jiàn)臨床癥狀，1項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)使用腦慢性再灌注不足的模型鼠，觀察西洛他唑治療血管性癡呆的作用，發(fā)現(xiàn)西洛他唑可以通過(guò)抑制內(nèi)皮黏附分子表達(dá)、減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng)，來(lái)改善模型鼠白質(zhì)損害及認(rèn)知功能障礙[31]。此外，西洛他唑治療缺血性腦卒中，可降低患者發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)[32]。西洛他唑治療伴有外周動(dòng)脈閉塞性疾病的阿爾茨海默病患者，也能夠改善患者認(rèn)知[33]。還有臨床研究表明西洛他唑能有效改善老年性癡呆和血管性癡呆患者的認(rèn)知功能障礙[34]。LACI-1 研究開(kāi)展隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)西洛他唑聯(lián)合單硝酸異山梨酯治療可以改善CSVD患者的腦血管功能[35]。進(jìn)一步進(jìn)行LACI-2臨床隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)，西洛他唑和單硝酸異山梨酯聯(lián)合使用治療CSVD 患者，耐受性良好且安全性高，可以減少卒中復(fù)發(fā)和急性腔隙性腦梗死后的認(rèn)知功能障礙，并可預(yù)防CSVD出血及提高生活質(zhì)量[36]。

3 抗血小板聚集藥物在ccSVD中的應(yīng)用

ccSVD又稱為“無(wú)癥狀”或“隱蔽性”CSVD，研究表明cc‐SVD會(huì)增加卒中、癡呆及死亡等不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)[37]。最新數(shù)據(jù)顯示ccSVD在低、中等收入國(guó)家的患病率很高[38]，已成為重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題，針對(duì)高危人群早期預(yù)防、及時(shí)干預(yù)具有重要意義[39]。Sato H等[40]調(diào)查了阿司匹林對(duì)ccSVD的預(yù)防作用，發(fā)現(xiàn)阿司匹林治療能減少深部WMH和基底節(jié)區(qū)新發(fā)無(wú)癥狀性腔隙性腦梗死。無(wú)癥狀性腔隙性腦梗死與認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，可以進(jìn)行抗血小板聚集治療預(yù)防ccSVD進(jìn)展[41]。2017年美國(guó)卒中協(xié)會(huì)發(fā)布關(guān)于ccSVD患者卒中預(yù)防科學(xué)聲明中指出在有指征的情況下，對(duì)合并CMB患者給予抗血小板聚集藥物治療是合理的，開(kāi)始抗血小板聚集治療前不需要MRI篩查CMB[42]。

但合并CMB的CSVD患者及其CMB的負(fù)荷量，是使用抗血小板聚集藥物治療的主要風(fēng)險(xiǎn)。長(zhǎng)期使用阿司匹林抗血小板聚集治療的缺血性腦卒中患者，發(fā)生腦深部CMB的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增高[43]，還有研究顯示合并CMB是輕型缺血性卒中患者預(yù)后不良的重要預(yù)測(cè)因素[44]，雙聯(lián)抗血小板聚集治療可降低CMB導(dǎo)致的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但是卻增加了繼發(fā)腦出血的風(fēng)險(xiǎn)[45]。因此，有研究表明對(duì)于WMH合并少量CMB（lt;5個(gè)）時(shí)，可以合理使用抗血小板聚集藥物防止缺血性腦卒中的發(fā)生[6]；但是對(duì)于收縮壓gt;180 mmHg、CMB數(shù)量≥5個(gè)等具有腦出血高危風(fēng)險(xiǎn)患者，應(yīng)該慎用抗血小板聚集藥物[46]。

2021年歐洲卒中組織發(fā)布的ccSVD管理指南[47]，不建議對(duì)ccSVD患者進(jìn)行抗血小板聚集藥物治療來(lái)預(yù)防急性腦卒中、心血管不良事件、認(rèn)知功能障礙或癡呆的發(fā)生，并提出使用抗血小板藥物來(lái)預(yù)防ccSVD的進(jìn)展對(duì)老年患者（≥70歲）可能是有害的。2022年，一項(xiàng)薈萃分析表明阿司匹林可有效預(yù)防腦卒中，但會(huì)增加總體出血風(fēng)險(xiǎn)，不建議使用阿司匹林治療ccSVD[48]?？傮w來(lái)說(shuō)，對(duì)于ccSVD抗血小板治療存在爭(zhēng)議，但是越來(lái)越多的研究推薦ccSVD患者暫不使用抗血小板聚集治療，或根據(jù)CMB負(fù)荷量謹(jǐn)慎選擇。

4 結(jié) 語(yǔ)

針對(duì)急性缺血性CSVD患者，建議使用單種抗血小板聚集藥物治療，可預(yù)防卒中復(fù)發(fā)并降低出血風(fēng)險(xiǎn)。眾多抗血小板聚集藥物中，西洛他唑可能是更為安全的選擇，可顯著降低急性缺血性卒中復(fù)發(fā)和CMB發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、改善WMH及認(rèn)知功能。針對(duì)ccSVD患者，目前研究推薦暫不使用抗血小板聚集藥物治療，或根據(jù)CMB負(fù)荷量謹(jǐn)慎選擇。CSVD抗血小板聚集藥物的應(yīng)用，應(yīng)該根據(jù)有無(wú)急性卒中發(fā)作病史、臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)等權(quán)衡獲益與風(fēng)險(xiǎn)后慎重選擇，并制定個(gè)體化的治療方案。

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（責(zé)任編輯：曾 玲）

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