摘要：肝性腦病（HE）是臨床常見(jiàn)的嚴(yán)重肝病癥候群，屬內(nèi)科危急重癥之一。當(dāng)前，在確診顯性HE的肝衰竭患者中，超過(guò)50%的存活時(shí)間不足1年。全面解析HE的復(fù)雜發(fā)病機(jī)制，形成具備循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的診療技術(shù)方案，對(duì)于緩解其造成臨床上高醫(yī)療資源消耗、高醫(yī)療費(fèi)用與高死亡率、高發(fā)病率疊加的嚴(yán)峻態(tài)勢(shì)具有重要意義。最新研究發(fā)現(xiàn)，腸道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)可通過(guò)“腸-腦軸”進(jìn)行雙向、連續(xù)的交互反應(yīng)和信號(hào)傳遞，并調(diào)節(jié)炎癥信號(hào)、分子、細(xì)胞和器官功能狀態(tài)，即神經(jīng)免疫通信，與HE的主要病理特征高度一致。本文針對(duì)HE的神經(jīng)免疫通信機(jī)制，總結(jié)了腸-腦軸炎癥信號(hào)傳導(dǎo)與神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)的關(guān)系，以及其在HE神經(jīng)免疫通信中的作用，為HE的臨床診療和藥物研發(fā)提供新思路。

關(guān)鍵詞：肝性腦?。簧窠?jīng)免疫調(diào)節(jié)；胃腸道微生物組

肝性腦?。╤epatic encephalopathy，HE）是一種基于代謝紊亂并與肝功能不全和/或門(mén)體分流相關(guān)的神經(jīng)精神系統(tǒng)異常綜合征[1]。我國(guó)指南[2]對(duì)HE分類包括：急性肝功能衰竭型、門(mén)靜脈-體循環(huán)分流型和肝硬化型。由于目前對(duì)HE發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)不足，其治療指征、病理生理特征和治療手段等方面尚存較多疑難問(wèn)題有待闡明。

1"""" HE發(fā)病機(jī)制認(rèn)知不足是臨床治療困境的主要原因

根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度可將HE劃分為4個(gè)等級(jí)：行為和意識(shí)的改變（I級(jí)）；定向障礙和震顫（II級(jí)）；意識(shí)模糊，語(yǔ)無(wú)條理，睡眠異常（III級(jí)）；昏迷狀態(tài)（IV級(jí)）。根據(jù)基礎(chǔ)肝病情況可將HE分為3型：急性肝衰竭相關(guān)HE（A型）；門(mén)-體分流相關(guān)HE，但無(wú)肝臟基礎(chǔ)疾?。˙型）；肝硬化伴門(mén)靜脈高壓或門(mén)-體分流相關(guān)HE（C型）。其中，A型HE最為兇險(xiǎn)，其發(fā)病急、進(jìn)展迅速，以腦水腫和顱內(nèi)高壓為外在特征[3-4]。同時(shí)，其臨床治療手段極為有限，主要包括藥物治療、肝移植、分子吸附再循環(huán)等。乳果糖、利福昔明和L-鳥(niǎo)氨酸/L-天冬氨酸是目前HE降氨治療的首選藥物，但這些藥物并不能有效緩解肝衰竭并發(fā)HE，且存在腹部脹氣、脫水、低鈉血癥等諸多副作用[5]。在多數(shù)情況下，HE的唯一治療選擇是肝移植，但供源不足的突出矛盾短期內(nèi)無(wú)法得到有效解決，這也導(dǎo)致肝衰竭并發(fā)HE被有效救治的可能性屬于小概率事件。2022年，歐洲肝病學(xué)會(huì)更新了HE管理指南[6]，著重強(qiáng)調(diào)HE的分型、診斷、鑒別診斷及預(yù)后/復(fù)發(fā)管理，但對(duì)于HE的治療方式/選擇仍未見(jiàn)實(shí)質(zhì)性更新，本質(zhì)上歸因于HE的分子機(jī)制尚未完全闡明。目前，關(guān)于HE發(fā)病機(jī)制的學(xué)說(shuō)，主流理論仍為氨中毒，其他機(jī)制還包括神經(jīng)炎癥、氧化/亞硝化應(yīng)激、錳毒性、自噬抑制和線粒體損傷等[7]。其中，氨中毒是被提出最早、研究最深入的HE發(fā)病機(jī)制。血氨可透過(guò)血腦屏障作用于神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞，星形膠質(zhì)細(xì)胞作為血腦屏障的重要組成部分，最初可吸收大部分氨并將其解毒，但隨著氨濃度升高，高濃度氨可導(dǎo)致氧化應(yīng)激，進(jìn)而破壞星形膠質(zhì)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，誘導(dǎo)細(xì)胞腫脹，從而引發(fā)顱內(nèi)壓升高、炎癥反應(yīng)、線粒體通透性異常和pH值改變等[8]。值得注意的是，在星形膠質(zhì)細(xì)胞中，氨與谷氨酸反應(yīng)形成谷氨酰胺，氨和谷氨酰胺均可誘導(dǎo)線粒體異常，然而，這種氨毒性誘導(dǎo)的線粒體異常在中樞神經(jīng)元細(xì)胞中并不明顯[9]。由此可見(jiàn)，盡管關(guān)于HE發(fā)病機(jī)制的研究已取得一定進(jìn)展，但這些學(xué)說(shuō)仍存在自相矛盾之處，無(wú)法完全揭示HE神經(jīng)精神異常的發(fā)生和進(jìn)展過(guò)程與神經(jīng)系統(tǒng)紊亂之間的相互聯(lián)系。更重要的是，針對(duì)上述發(fā)病機(jī)制學(xué)說(shuō)所形成的治療手段在臨床應(yīng)用中呈現(xiàn)出不能完全起效的困境。

2"""" 探索腸-腦軸神經(jīng)免疫通信機(jī)制有望打破HE的認(rèn)知壁壘

近年來(lái)，HE氨中毒機(jī)制面臨兩大難以解釋的困惑，一個(gè)是高血氨并不一定誘發(fā)HE，另一個(gè)是改善氨代謝的藥物治療對(duì)HE并不完全有效[10]，上述問(wèn)題提示HE尚存在其他發(fā)病機(jī)制。2021年Science刊載的腸-腦軸神經(jīng)免疫通信機(jī)制研究引起廣泛關(guān)注，即腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)可通過(guò)腸-腦軸進(jìn)行雙向、連續(xù)的交互反應(yīng)與信號(hào)傳遞，并調(diào)節(jié)炎癥信號(hào)、分子、細(xì)胞和器官功能狀態(tài)[11]。該機(jī)制認(rèn)為腸道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在復(fù)雜的細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)，可持續(xù)感應(yīng)內(nèi)外環(huán)境變化，包括免疫細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞，以監(jiān)測(cè)有害刺激和協(xié)調(diào)腸-腦及全身的炎癥反應(yīng)；而炎癥信號(hào)在傳入（腸-腦）和傳出（腦-腸）方向上采用3條平行且相互連接的通信路線傳遞炎癥信號(hào)，激發(fā)有利于恢復(fù)穩(wěn)態(tài)或放大炎癥的調(diào)解反應(yīng)[11]（圖1）。這一理論的提出為HE的3個(gè)關(guān)鍵因素——高氨血癥、神經(jīng)（全身）癥和氧化應(yīng)激提供了證據(jù)鏈[12]。例如，在重癥肝病中，氨轉(zhuǎn)化為尿素的速度減慢，導(dǎo)致氨在血液中積聚并透過(guò)血腦屏障到達(dá)大腦，引發(fā)神經(jīng)炎癥，抑制大腦代謝，干擾大腦的抑制性和興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的正常傳遞[13]；而腸道內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)、炎癥信號(hào)、細(xì)胞因子等可穿透腸道屏障入血[14]，再透過(guò)血腦屏障，干擾大腦星形膠質(zhì)細(xì)胞，增加/減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥[15]。同時(shí)，高氨血癥迫使大腦產(chǎn)生氧化應(yīng)激，損害大腦星形膠質(zhì)細(xì)胞功能[16]。

2.1" 體液途徑"""""" 由于肝功能損傷，血氨和腸源性炎癥因子的全身釋放可改變血腦屏障的完整性，導(dǎo)致大腦神經(jīng)元功能受損。同時(shí)，炎癥誘導(dǎo)的下丘腦-腎上腺-垂體軸（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）可通過(guò)大腦星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元活動(dòng)觸發(fā)全身釋放糖皮質(zhì)激素，加重/減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥，并改變腸道功能[13-14，17]。例如，肝臟炎癥應(yīng)激或腸道炎癥的外周反應(yīng)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中得到整合，并觸發(fā)HPA軸，從腎上腺協(xié)調(diào)釋放糖皮質(zhì)激素，這種應(yīng)激反應(yīng)將通過(guò)調(diào)節(jié)腸道免疫細(xì)胞活性、腸道屏障功能和/或微生物組成等方式，或促進(jìn)炎癥應(yīng)激穩(wěn)態(tài)的恢復(fù)，或?qū)е挛改c功能紊亂[17]。同時(shí)，應(yīng)激反應(yīng)也可引起腸道微生物失調(diào)。研究[18]證實(shí)，HPA釋放的應(yīng)激效果可通過(guò)輔助性T淋巴細(xì)胞17依賴細(xì)胞釋放IL-17A誘發(fā)腸道炎癥，并導(dǎo)致后續(xù)炎癥反應(yīng)的激活。另有研究[19]推測(cè)，排出腦脊液的腦膜淋巴管可能是分子從中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)入外周的另一條途徑，以刺激或激活外周器官及胃腸道的免疫反應(yīng)，但該假說(shuō)尚缺乏證據(jù)支持。

2.2" 細(xì)胞免疫途徑""""" HE激活的腸道免疫細(xì)胞和炎癥因子可轉(zhuǎn)運(yùn)至中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS），促進(jìn)神經(jīng)炎癥反應(yīng)。而當(dāng)CNS損傷后產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而改變腸道微生物群并刺激炎癥免疫細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子，這些腸道微生物/代謝物隨后又可遷移至CNS，調(diào)控腦駐留免疫細(xì)胞的應(yīng)答和神經(jīng)炎癥程度[20-21]。例如，在肝衰竭背景下，HMGB1（高遷移率族蛋白B1）與TLR-4（Toll樣受體-4）的結(jié)合可刺激MyD88并激活NF-κB信號(hào)通路，誘導(dǎo)并促使NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子的表達(dá)增加[22]；這些炎性因子可從受損的肝細(xì)胞釋放至胃腸道及系統(tǒng)循環(huán)中，導(dǎo)致血腦屏障受損及通透性增強(qiáng)[23]。而由于HE的氨水平暴發(fā)導(dǎo)致氧化應(yīng)激的增強(qiáng)，其可直接作用于星形膠質(zhì)細(xì)胞作出應(yīng)答反應(yīng)致使細(xì)胞因子急性釋放，并刺激活化的小膠質(zhì)細(xì)胞和血液中的單核細(xì)胞釋放HMGB1，進(jìn)而介導(dǎo)神經(jīng)炎癥的發(fā)生[24]。此外，除了腸-腦軸上免疫因子的內(nèi)分泌信號(hào)傳導(dǎo)外[25]，腸道免疫細(xì)胞本身還可以直接調(diào)節(jié)神經(jīng)免疫穩(wěn)態(tài)和大腦對(duì)炎癥的反應(yīng)。例如，腸道抗原刺激B淋巴細(xì)胞分化為IgA，IgA通過(guò)分泌漿細(xì)胞控制腸腔微生物群落[26]。而神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫性疾病可導(dǎo)致腸道IgA漿細(xì)胞大量遷移至大腦和脊髓，從而以IL-10依賴性方式減輕神經(jīng)炎癥[27]。

2.3" 神經(jīng)元途徑"" 研究[28]發(fā)現(xiàn)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)與胃腸道系統(tǒng)之間存在相互連接的迷走神經(jīng)的神經(jīng)元，當(dāng)胃腸道感知到環(huán)境/炎癥刺激后，可由神經(jīng)元傳遞炎癥信號(hào)，促使中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)以恢復(fù)體內(nèi)平衡。具體機(jī)制可能是由炎癥介導(dǎo)的迷走神經(jīng)/背根神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)元傳入大腦纖維，投射至腦干的孤束核，然后將信號(hào)傳遞至大腦，刺激觸發(fā)HPA軸并激活與疾病行為有關(guān)的神經(jīng)回路[29]。例如，炎癥信號(hào)傳入迷走神經(jīng)和背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元，激活中樞神經(jīng)回路引起大腦皮層免疫應(yīng)激，傳出的神經(jīng)元向免疫細(xì)胞發(fā)出信號(hào)后，可抑制促炎巨噬細(xì)胞釋放炎癥細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、IL-18和TNF-α等，并誘導(dǎo)保護(hù)性腸道微環(huán)境物質(zhì)的增殖（如神經(jīng)遞質(zhì)、菌群）等方式抑制腸道炎癥[30]。因此，破譯腸、腦之間炎癥信號(hào)的互通機(jī)制對(duì)于理解神經(jīng)免疫通信至關(guān)重要，有助于突破HE認(rèn)知的桎梏。

3"""" 神經(jīng)遞質(zhì)信號(hào)是腸-腦軸神經(jīng)免疫通信的信使

神經(jīng)遞質(zhì)是一種在神經(jīng)元與其他人體細(xì)胞間攜帶、擴(kuò)大和調(diào)節(jié)信號(hào)中充當(dāng)化學(xué)信使的內(nèi)源性代謝物，其代謝的失調(diào)或紊亂與多種神經(jīng)疾病密切相關(guān)[20]。研究[31] 證實(shí)，腸道微生物作為腸-腦軸的重要組成部分，可通過(guò)分泌/合成神經(jīng)遞質(zhì)的方式影響大腦，并可通過(guò)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活性，影響腸-腦軸炎癥反應(yīng)程度。同時(shí)，炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的細(xì)胞因子等又可通過(guò)影響腸道菌群和腸道黏膜屏障的方式調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的代謝與釋放，進(jìn)而影響神經(jīng)遞質(zhì)的傳導(dǎo)和神經(jīng)元功能，導(dǎo)致HE患者認(rèn)知和行為功能異常[20-21]。HE中神經(jīng)遞質(zhì)雙向調(diào)控腸-腦軸神經(jīng)免疫通信的特點(diǎn)值得重點(diǎn)關(guān)注（圖2）。大腦中血氨濃度升高時(shí)，氨類物質(zhì)可導(dǎo)致神經(jīng)炎癥，分泌TNF-α、IL-1β等炎癥介質(zhì)影響神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和代謝，從而影響神經(jīng)元的興奮性和抑制性，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙、昏迷等癥狀[13]。谷氨酸是一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，其通過(guò)N-甲基- D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA）調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，并與氨的積累和腦水腫有關(guān)[32]。原因是高氨水平可導(dǎo)致谷氨酸的攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)和釋放異常，迫使大腦產(chǎn)生氧化應(yīng)激，進(jìn)而放大炎癥反應(yīng)[33]。研究[34]發(fā)現(xiàn)，高氨血癥引起死亡的原因可能與谷氨酸介導(dǎo)的NMDAR（NMDA受體）激活，進(jìn)而引起神經(jīng)興奮性毒性機(jī)制有關(guān)。NMDAR藥理過(guò)程具備谷氨酸結(jié)合位點(diǎn)，采用NMDAR拮抗劑被證實(shí)可有效降低谷氨酸水平，使高氨血癥或急性肝衰竭引起的大鼠死亡率降低[35]。γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）是神經(jīng)系統(tǒng)中重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。據(jù)報(bào)道[36]，當(dāng)發(fā)生HE時(shí)，血清和大腦中的GABA水平升高，進(jìn)而對(duì)神經(jīng)突觸前和突觸后發(fā)揮抑制作用，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)和意識(shí)障礙。同時(shí)，氨水平升高可增強(qiáng)腸膠質(zhì)細(xì)胞釋放GABA，隨后GABA改變腸道神經(jīng)傳遞，導(dǎo)致腸道蠕動(dòng)障礙和腸道炎癥水平增加[37]。

此外，腦神經(jīng)遞質(zhì)如多巴胺、5-羥色胺和去甲腎上腺素等可通過(guò)神經(jīng)纖維和神經(jīng)末梢在腸道內(nèi)釋放，調(diào)節(jié)腸道的蠕動(dòng)、分泌和免疫反應(yīng)，進(jìn)而影響腸道免疫和炎癥反應(yīng)[38]。而腸道神經(jīng)遞質(zhì)色氨酸代謝物是腸-腦軸炎癥反應(yīng)的微生物依賴信號(hào)之一，色氨酸代謝物靶向芳烴受體，局部強(qiáng)化腸道屏障[15]，同時(shí)也通過(guò)誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞中的I型干擾素信號(hào)減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥[14]。雖然大多數(shù)神經(jīng)遞質(zhì)尚未在中樞神經(jīng)系統(tǒng)背景下進(jìn)行研究，但色氨酸穿過(guò)腸道/血腦屏障，并抵達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)用于合成大腦神經(jīng)遞質(zhì)，這一情況足以反映神經(jīng)遞質(zhì)在腸-腦軸間的信使作用[20]。此外，新興的跨血腦屏障藥物遞送技術(shù)也已將神經(jīng)遞質(zhì)作為“靶受體”單位[39]，即某些神經(jīng)遞質(zhì)具有進(jìn)入大腦所需的“通行證”，將目標(biāo)分子附著到神經(jīng)遞質(zhì)上，使其具備穿透血腦屏障的能力。綜上所述，靶向神經(jīng)遞質(zhì)有望成為深入了解腸-腦軸神經(jīng)免疫通信的途徑，干預(yù)/調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和合成也可為HE腸腦免疫炎癥的治療提供可能。

4"""" 小結(jié)與展望

HE是臨床上重癥肝病常見(jiàn)且嚴(yán)重的致死性并發(fā)癥，其病情進(jìn)展迅速、預(yù)后差、病死率極高。由于其原發(fā)病的特點(diǎn)，免疫炎癥信號(hào)及其后續(xù)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)決定HE的預(yù)后。腸-腦軸神經(jīng)免疫通信是繼高氨血癥之后所提出的重要機(jī)制學(xué)說(shuō)，有利于從炎癥信號(hào)的傳入（腸-腦）和傳出（腦-腸）方向破譯HE腸-腦軸間免疫炎癥的發(fā)生和擴(kuò)散機(jī)制；但腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在復(fù)雜的細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)，如何明晰其感應(yīng)內(nèi)外環(huán)境變化的具體機(jī)制，確定腸- 腦軸炎癥信號(hào)在傳入和傳出方向上的起始、應(yīng)答及溝通路徑對(duì)于深入挖掘HE發(fā)生發(fā)展機(jī)制至關(guān)重要。神經(jīng)遞質(zhì)是神經(jīng)元與其他人體細(xì)胞間進(jìn)行溝通和傳遞的內(nèi)源性代謝物，新興研究已將神經(jīng)遞質(zhì)作為“靶受體”實(shí)現(xiàn)跨血腦屏障的藥物遞送，而其在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、炎癥傳導(dǎo)方面也已體現(xiàn)出巨大的潛能。未來(lái)，如果能夠深入明晰在HE中符合“靶受體”的神經(jīng)遞質(zhì)，并結(jié)合納米/藥物遞送等新興技術(shù)方式，將治療藥物/受體通過(guò)神經(jīng)遞質(zhì)靶向透過(guò)血腦屏障進(jìn)行針對(duì)性治療，或針對(duì)該過(guò)程涉及的神經(jīng)遞質(zhì)代謝物開(kāi)展新型藥物及治療靶點(diǎn)的研究，將從新的層面提高HE的臨床診療水平。

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