[摘" "要]" "卵巢癌在婦科惡性腫瘤中致死率最高，因卵巢癌初期臨床癥狀不明顯，絕大部分患者就診時已是疾病發(fā)展的終末期，常伴有腹、盆腔積液和癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移等，同時卵巢癌細(xì)胞易對以鉑類為基礎(chǔ)的化療藥產(chǎn)生耐藥性，且對復(fù)發(fā)耐藥患者目前沒有統(tǒng)一的治療方案，耐藥細(xì)胞對卡鉑、紫杉醇、二線化療藥（多西他賽、多柔比星脂質(zhì)體）等沒有明顯反應(yīng)，導(dǎo)致卵巢癌的致死率一直居高不下。為了提高卵巢癌的治療效果，延緩復(fù)發(fā)，有必要研究新的治療方法，與研究新藥相比，挖掘傳統(tǒng)非腫瘤藥物的抗腫瘤作用，可能是一種安全且高效的研究思路。其中二甲雙胍是“老藥新用”的一個典型代表，二甲雙胍屬胍的衍生物，主要適應(yīng)證為2型糖尿病。近來，隨著人們對二甲雙胍的作用機(jī)制以及生物活性的深入研究，發(fā)現(xiàn)它有潛在的抗癌作用。二甲雙胍對乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、肺癌等惡性腫瘤均有抑制作用，其主要機(jī)制有AMP活化蛋白激酶通路、改善鉑類耐藥、癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移抑制、改變免疫細(xì)胞功能、敏感性等。本文就二甲雙胍抑制卵巢癌的具體機(jī)制進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]" "卵巢癌；二甲雙胍；糖尿??；作用機(jī)制；化學(xué)治療；耐藥

[中圖分類號]" "R737.31" " " " " " " "[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]" "A" " " " " " " "[文章編號]" "1674-7887（2024）02-0172-05

Research progress on the mechanism of inhibition of ovarian cancer with metformin based on

old drugs and new use*

ZHOU Yuheng1， LI Yuetong1， WANG Yue2， DING Lin3**" " " " （1Department of Clinical Medicine， Nantong University Xinglin College， Jiangsu 226019; 2International High School， Rugao International Academy; 3Medical Department， Nantong University Xinglin College）

[Abstract]" "Among gynecological malignant tumors， ovarian cancer has the highest fatality rate， because the initial clinical symptoms of ovarian cancer are not obvious， most patients are in the terminal stage of disease development at the time of presentation， often accompanied by abdominal and pelvic effusion and metastasis of cancer cells， etc.， while ovarian cancer cells are prone to resistance to platinum-based chemotherapy drugs， and relapsed resistant patients currently have no unified treatment plan， drug-resistant cancer cells to carboplatin， paclitaxel， second-line chemotherapy drugs（docetaxel， Doxorubicin liposomes） and so on have no obvious reaction， so the fatality rate of ovarian cancer has remained high. In order to improve the treatment effect of ovarian cancer and delay the recurrence， it is necessary to research new treatment methods. Compared with the study of new drugs， mining the anti-tumor effect of traditional non-tumor drugs may be a safe and efficient research idea. Among them， metformin is a typical representative of \"old drugs and new use\"， a derivative of metformin， the main indication is type 2 diabetes. Recently， with the in-depth study of the mechanism of action and biological activity of metformin， it has been found that it has the potential for anti-cancer effects. Metformin has inhibitory effects on breast cancer， ovarian cancer， pancreatic cancer， lung cancer and other malignant tumors. Its main mechanisms include AMP activated protein kinase pathway， improvement of platinum resistance， inhibition of cancer cell metastasis， change of immune cell function， sensitivity， etc. This article reviews the specific mechanism of metformin in inhibiting ovarian cancer.

[Key words]" "ovarian cancer; metformin; diabetes; mechanism of action; chemotherapy; drug resistance

卵巢癌常見于卵巢上皮細(xì)胞，惡性程度較高，患者的5年生存率僅約30%[1]，死亡率位居婦科惡性腫瘤之首[2]。二甲雙胍作為小分子口服藥物，因其具有安全、高效的降糖效果，被廣泛應(yīng)用于2型糖尿病的治療。近年來，研究[3]發(fā)現(xiàn)二甲雙胍還具有潛在抗腫瘤活性。一項回顧性研究[4]發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌治療中，二甲雙胍可增強(qiáng)他莫西芬介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，并抑制細(xì)胞增殖。另一項研究[5]表明，二甲雙胍在用于治療糖尿病合并腎癌患者時，可較好地改善患者的預(yù)后。在治療卵巢癌方面，有二甲雙胍可以通過抑制IL-6/NF-κB/P-糖蛋白（P-glycoprotein， P-gp）改善卵巢癌多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly（ADP-ribose） polymerase， PARP]抑制劑的耐藥[6]。目前關(guān)于二甲雙胍在抑制腫瘤生長、改善預(yù)后、逆轉(zhuǎn)細(xì)胞耐藥性等方面的具體作用機(jī)制尚未明了。因此，探尋二甲雙胍對腫瘤細(xì)胞生長、凋亡、轉(zhuǎn)移的影響及機(jī)制，可為未來腫瘤防治提供新思路。

1" "二甲雙胍抑制卵巢癌的發(fā)現(xiàn)過程

S.B.WANG等[7]發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍聯(lián)合化療藥物治療的卵巢癌患者較單純化療藥物治療者腫瘤的無進(jìn)展生存期（progression free survival， PFS）和總生存期（overall survival， OS）更長，且二次復(fù)發(fā)率及死亡風(fēng)險均有所降低。J.Y.PARK等[8]的回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，長期使用二甲雙胍（≥720 d）治療對卵巢癌患者預(yù)后更佳，多變量Cox比例風(fēng)險模型提示，長期使用二甲雙胍（≥720 d）是OS的獨(dú)立有利預(yù)后因素。還發(fā)現(xiàn)與未服用二甲雙胍的患者（n=1 611）相比，糖尿病患者（n=9 170）長期服用二甲雙胍（≥30張?zhí)幏剑┛山档皖净悸殉舶┑娘L(fēng)險。這和D.BAR等[9]的研究結(jié)果一致。國內(nèi)左衛(wèi)微等[10]對81例2型糖尿病合并卵巢癌患者進(jìn)行了回顧性分析，結(jié)果顯示給予二甲雙胍治療的試驗組患者的3年無病生存期（disease free survival， DFS）和OS分別約為35個月和54個月，顯著高于接受其他降糖藥物治療患者的20個月和30個月（P＜0.05）。以上研究均表明，二甲雙胍可降低卵巢癌發(fā)病風(fēng)險，提高患者腫瘤的PFS和OS。但目前二甲雙胍與卵巢癌關(guān)系的流行病學(xué)研究仍存在局限性，相關(guān)臨床研究數(shù)量少、規(guī)模小且缺乏說服力。另外，大多數(shù)的研究對象是卵巢癌合并糖尿病患者，但在非糖尿病卵巢癌患者中的療效尚缺乏研究，這也容易混淆糖尿病本身與卵巢癌的關(guān)系。

2" "二甲雙胍抑制卵巢癌的機(jī)制

2.1" "AMP活化蛋白激酶（AMP activated protein kinase， AMPK）通路的激活" "研究[11]表明，二甲雙胍在卵巢癌中，具有劑量和時間依賴性的激活A(yù)MPK通路并改變下游組件，從而發(fā)揮抑制卵巢癌細(xì)胞的作用。AMP是一種高度保守的絲氨酸/酪氨酸蛋白激酶，二甲雙胍可使肝激酶B1發(fā)生磷酸化并使細(xì)胞內(nèi)的AMP增加，從而使AMP活化蛋白激酶通路激活。AMPK的活化可負(fù)調(diào)控其下游的哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin， mTOR）信號分子，抑制與細(xì)胞增殖相關(guān)的D1周期蛋白的表達(dá)，從而抑制癌細(xì)胞的增殖。國外的一項回顧性隊列研究[12]顯示，AMPK在卵巢癌中表達(dá)增加，且在卵巢癌中AMPK的表達(dá)水平與腫瘤的惡性程度和糖代謝呈負(fù)相關(guān)，AMPK低表達(dá)的患者總體生存率低、預(yù)后差。進(jìn)一步研究[13]發(fā)現(xiàn)，AMPK的激活也可抑制卵巢癌細(xì)胞中一些脂肪酶，抑制其糖酵解，從而產(chǎn)生癌細(xì)胞抑制效應(yīng)。以上研究結(jié)果均表明，AMPK在卵巢癌的進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用，并有助于判斷患者的預(yù)后。

2.2" "改善細(xì)胞耐藥" "卵巢癌治療中，以鉑類為基礎(chǔ)的化療藥物是患者術(shù)后最常見的化療選擇，卵巢癌患者治療初期通常對化療藥物反應(yīng)性良好，但仍有超過80%的卵巢癌患者會在化療后復(fù)發(fā)[14]。而卵巢癌細(xì)胞耐藥的發(fā)生是導(dǎo)致患者復(fù)發(fā)和死亡的主要原因。臨床上，對鉑類耐藥的卵巢癌患者尚無有效的治療方法，一些二線甚至三線化療方案對耐藥的卵巢癌細(xì)胞效果不佳。已有研究[15]表明，卵巢癌細(xì)胞可通過核苷酸切除修復(fù)（nucleotide excision repair， NER）途徑修復(fù)DNA損傷，使細(xì)胞產(chǎn)生順鉑耐藥性。切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1（excision repair cross-complementation group 1， ERCC1）是NER過程中的限制基因，ERCC1的高表達(dá)可促使多種癌細(xì)胞順鉑耐藥的發(fā)生。相關(guān)研究[16]表明，卵巢癌患者中，ERCC1低表達(dá)者的化療有效率明顯高于ERCC1高表達(dá)者。針對卵巢癌順鉑耐藥細(xì)胞株c13k和CP70細(xì)胞的相關(guān)研究[17]表明，二甲雙胍能減少卵巢癌順鉑耐藥細(xì)胞的ERCC1表達(dá)，也可增強(qiáng)卵巢癌順鉑耐藥細(xì)胞對順鉑的敏感性，且這種作用呈濃度依賴性，可能機(jī)制為二甲雙胍激活p38MAPK信號通路，誘導(dǎo)下游靶基因轉(zhuǎn)錄并抑制ERCC1的表達(dá)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并逆轉(zhuǎn)細(xì)胞耐藥性。李驍男等[18]研究表明，二甲雙胍可以通過抑制AKT蛋白磷酸化來抑制化療藥物引起的卵巢癌細(xì)胞自噬，消除自噬介導(dǎo)細(xì)胞耐藥過程，從而提高卵巢癌細(xì)胞對化療藥物的敏感性。但不可否認(rèn)的是，關(guān)于二甲雙胍逆轉(zhuǎn)卵巢癌細(xì)胞耐藥的相關(guān)實驗研究仍較少、認(rèn)可度較低，其具體的逆轉(zhuǎn)耐藥的分子機(jī)制還需要進(jìn)一步的驗證。

2.3" "抑制侵襲和轉(zhuǎn)移" "晚期卵巢癌常伴有大量腹水和廣泛的腹腔轉(zhuǎn)移，同時早期的廣泛轉(zhuǎn)移也是卵巢癌預(yù)后不良的主要原因[19]。一項體外實驗[20]發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可以通過AMPK途徑下調(diào)Smad3/MMP2通路，抑制腹腔間皮細(xì)胞的間皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，進(jìn)而間接抑制了卵巢癌腫瘤細(xì)胞的系膜清除和侵襲轉(zhuǎn)移能力，而卵巢癌網(wǎng)膜灶中腫瘤間質(zhì)細(xì)胞一部分便來源于腹腔間皮細(xì)胞。林莉香等[21]分別用濃度為0、5、10、20 mmol/L的二甲雙胍處理SKOV3細(xì)胞，72 h后，與0 mmol/L二甲雙胍組相比，5、10、20 mmol/L組的細(xì)胞遷移數(shù)目、鋅指轉(zhuǎn)錄因子和HK2蛋白表達(dá)量顯著減少（P＜0.05）。HK2蛋白的主要作用就是參與糖酵解，為細(xì)胞提供能量，而有研究[22]表明，HK2蛋白在卵巢癌組織中高表達(dá)，高表達(dá)HK2蛋白能顯著促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞增殖。林莉香等[21]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可以下調(diào)HK2蛋白抑制SKOV3細(xì)胞糖酵解，影響其能量代謝，進(jìn)而抑制其增殖和遷移能力。同樣，張源源等[23]研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以通過抑制脂肪細(xì)胞的單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1， MCP-1）/CC趨化因子受體2（CC chemokine receptor 2， CCR2）信號軸，從而發(fā)揮抑制卵巢癌轉(zhuǎn)移的作用。以上研究均補(bǔ)充了二甲雙胍可以通過不同的途徑抑制卵巢癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移的新機(jī)制，為開發(fā)卵巢癌老藥新用的治療方案提供了可行選擇和理論依據(jù)。

2.4" "調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能和敏感性" "在多種癌癥患者的腫瘤微環(huán)境中添加二甲雙胍可以改善其免疫細(xì)胞功能和敏感性。F.K.TSOGAS等[24]研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可促進(jìn)細(xì)胞毒性CD8+T淋巴細(xì)胞，抑制骨髓來源的抑制性細(xì)胞的免疫抑制功能，減少中性粒細(xì)胞招募和中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞絕對比值，并可能抑制腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞向腫瘤微環(huán)境浸潤，結(jié)果提示二甲雙胍可增強(qiáng)卵巢高級別漿液性癌的免疫敏感性，防止轉(zhuǎn)移。但其他關(guān)于二甲雙胍對卵巢癌患者免疫細(xì)胞功能的影響的研究較少，未來還需更多的臨床研究，系統(tǒng)評估該藥物促進(jìn)免疫細(xì)胞介導(dǎo)的抑制卵巢高級別漿液性癌發(fā)展的具體機(jī)制。

2.5" "對腫瘤干細(xì)胞（cancer stem cell， CSC）的影響" "CSC是具有高度自我更新和增殖分化能力的細(xì)胞，是腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要原因，但傳統(tǒng)的化療藥物對CSC抑制作用并不明顯。以往研究[25]發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍對胃癌、肝癌、乳腺癌等CSC的增殖具有抑制作用。郭倩等[26]在體外研究中發(fā)現(xiàn)，與單純放化療相比，二甲雙胍聯(lián)合放化療可增強(qiáng)宮頸癌CSC對放化療敏感性，且這一作用呈明顯時間與劑量依賴性。在卵巢癌相關(guān)領(lǐng)域，R.R.ZHANG等[27]研究表明，低濃度二甲雙胍（0.1～0.3 mmol/L）可能通過減少上皮細(xì)胞-間質(zhì)化來阻止CSC的永生化進(jìn)而抑制卵巢癌發(fā)生，且二甲雙胍還可選擇性抑制CSC（CD44+CD177+）以及凋亡抑制相關(guān)的Survivin基因的表達(dá)，促進(jìn)CSC凋亡。J.J.SHANK等[28]研究發(fā)現(xiàn)某些化療藥物如順鉑，其可增加卵巢癌CSC的比例，但二甲雙胍單用或聯(lián)合順鉑及其他化療藥物，卻可使CSC所占比例下降，這也表明二甲雙胍在體外可能具有選擇性殺滅卵巢癌CSC的作用。

2.6" "二甲雙胍聯(lián)合化療治療卵巢癌" "二甲雙胍與化療藥物協(xié)同作用主要體現(xiàn)在增強(qiáng)化療敏感性和逆轉(zhuǎn)細(xì)胞耐藥性，這一作用或可增強(qiáng)療效，降低化療藥物劑量，減少毒性反應(yīng)。K.B.ESTHER等[29]臨床研究表明二甲雙胍與卡鉑/紫杉醇協(xié)同作用于卵巢癌，可顯著提高耐藥的上皮性卵巢癌細(xì)胞對化療藥物敏感性。高麗峰等[30]在對復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌患者的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，采用二甲雙胍+紫杉醇+卡鉑治療的觀察組患者的臨床總有效率高于采用紫杉醇+卡鉑治療的對照組，血清蛋白激酶B陽性表達(dá)率和血清胸苷激酶1水平低于對照組（均P＜0.05），血清蛋白激酶B陽性率與胸苷激酶1水平呈正相關(guān)（r=0.451， P＜0.05）。治療期間觀察組患者生活質(zhì)量總體高于對照組（P＜0.05），不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。同樣，郭源源等[31]在體外實驗中發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍以濃度和時間依賴性抑制紫杉醇誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞生長（P＜0.05）。與二甲雙胍或紫杉醇單藥組比較，聯(lián)合用藥組凋亡程度更強(qiáng)，且癌細(xì)胞中ATP分子水平下降更明顯（P＜0.05）。P.GRALEWSKA等[32]研究表明，二甲雙胍可通過促進(jìn)細(xì)胞凋亡，增加Olaparib對卵巢癌細(xì)胞的殺傷作用，且這一作用在P53陽性的卵巢癌細(xì)胞中更顯著。

3" "亟待解決的問題

以往對二甲雙胍的研究主要是腫瘤細(xì)胞分子水平的回顧性和基礎(chǔ)性研究。二甲雙胍是否可以作為抗腫瘤藥物、如何應(yīng)用于臨床，仍需長期大樣本臨床研究加以證實。同時以往實驗[33]表明，高劑量的二甲雙胍的作用活性要遠(yuǎn)大于低劑量的二甲雙胍作用活性，然而高劑量的二甲雙胍在體內(nèi)易累積引起乳酸中毒、胃腸道功能障礙等不良反應(yīng)，因此在保證治療效果和減少不良反應(yīng)的前提下，亟需在二甲雙胍的使用劑量方面尋找到一個平衡點(diǎn)，特別是臨床上非糖尿病卵巢癌患者使用二甲雙胍治療時的最佳劑量。如以上問題能妥善解決，二甲雙胍有望成為新興的治療卵巢癌藥物。

4" "展" " " 望

二甲雙胍作為一種降糖藥物，大量基礎(chǔ)研究已證明其在糖尿病合并卵巢癌患者中具有改善癌細(xì)胞耐藥、促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡、抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移等作用。但不可忽略的是，二甲雙胍本身是作為一線降糖藥應(yīng)用于臨床，非糖尿病的卵巢癌患者是否可以選擇應(yīng)用二甲雙胍治療，其應(yīng)用到非糖尿病卵巢癌患者是否具有同樣的療效等一系列問題，后期仍需進(jìn)一步探究。相信隨著研究的不斷深入，“老藥新用”的二甲雙胍有望成為治療卵巢癌的新型藥物，同時為解決卵巢癌易耐藥和復(fù)發(fā)的治療難題作出貢獻(xiàn)。

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[收稿日期] 2023-04-26