[關(guān)鍵詞]恒牙遲萌；數(shù)目；病因；環(huán)境因素

恒牙遲萌是指恒牙萌出顯著晚于正常萌出期[1]。由于牙萌出時間具有較大個體差異，且受到種族[2]、地域[3]、年代[4]等因素的影響，因此尚無統(tǒng)一的年齡診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前主要通過以下3種標(biāo)準(zhǔn)判斷是否存在遲萌[5-6]。1）牙根形成狀態(tài)：牙根發(fā)育超過3/4未萌出；2）一般人群萌出時間：當(dāng)萌出時間比該牙的一般人群平均萌出年齡的均數(shù)超過2個標(biāo)準(zhǔn)差；3）對側(cè)同名牙萌出狀態(tài)：對側(cè)同名牙萌出6個月后該牙仍未萌出。由于我國目前尚無針對一般人群各牙位萌出時間的大樣本多中心的橫斷面調(diào)查結(jié)果，關(guān)于恒牙遲萌患病情況的流行病學(xué)也鮮見統(tǒng)計。

恒牙遲萌涉及病因眾多。一般來說，個別恒牙遲萌的病因常與局部因素有關(guān)，如：1）牙瘤、多生牙或牙齦增生等軟硬組織的阻擋；2）恒牙胚位置或發(fā)育異常；3）乳牙或其他因素引起的恒牙胚機械損傷等[7-8]，此類情況病因相對清晰，在此不做贅述。而多顆恒牙遲萌在臨床上相對個別恒牙遲萌發(fā)病率低，雖然也可見于局部因素，但通常伴隨環(huán)境、遺傳等因素，病因診斷更具難度，可能給患兒帶來嚴(yán)重的錯畸形，既影響患兒的咀嚼、發(fā)音功能與面容美觀，也給患兒及家長帶來沉重的心理負擔(dān)。

本文就環(huán)境、遺傳等因素對多顆恒牙遲萌的病因?qū)W研究進展進行綜述，以期為其臨床診斷提供參考。

1 多顆恒牙遲萌的環(huán)境因素

1.1 內(nèi)分泌疾病

垂體功能減退、甲狀腺功能減退、甲狀旁腺功能減退和假性甲狀旁腺功能減退是已明確的可引起多顆恒牙遲萌的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病[5]。垂體功能減退引起生長激素缺乏癥，患兒表現(xiàn)為身體發(fā)育遲緩，可有乳牙滯留及恒牙萌出延遲[9]，應(yīng)用生長激素治療可減少遲萌發(fā)生[10]。甲狀腺功能減退可能由垂體的促甲狀腺功能喪失或甲狀腺自身腺體的萎縮或破壞引起，患兒表現(xiàn)為牙、頜面部發(fā)育異常與乳、恒牙遲萌[11]。甲狀旁腺功能減退引起的遲萌可能與其伴隨的鈣磷水平失衡引起牙發(fā)育遲緩有關(guān)[12]。趙迪芳等[13]利用特發(fā)性甲狀旁腺功能減退小鼠模型發(fā)現(xiàn)：甲狀旁腺激素的減少可能降低牙囊干細胞的增殖活性，抑制其對成骨細胞和破骨細胞的分化調(diào)節(jié)，從而干擾牙齒萌出期間牙胚周圍牙槽骨的骨改建，最終導(dǎo)致牙齒延遲萌出。

其他引起兒童身材矮小的內(nèi)分泌疾病也與多顆恒牙遲萌相關(guān)，比如青春期發(fā)育延遲（delayedpuberty，DP）[14]、特發(fā)性身材矮?。╥diopathicshortstature，ISS）[15]等，其遲萌可能與全身發(fā)育的遲緩引起牙發(fā)育延遲有關(guān)，具體機制仍待探討。

1.2 營養(yǎng)

有學(xué)者[16]認為，營養(yǎng)缺乏對牙齒鈣化和萌出的影響較小，只有營養(yǎng)極端缺乏的情況才影響牙齒萌出。但也有報道缺乏某些必須營養(yǎng)素的患者可能會出現(xiàn)牙齒遲萌，比如鎂、鋅、鈣、維生素A～D[17]。

維生素D是促進口腔硬組織正常生長發(fā)育的重要營養(yǎng)素，它參與磷酸鹽和鈣代謝，可調(diào)節(jié)骨改建，在維持骨內(nèi)穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用[18]。Xavier等[19]發(fā)現(xiàn)：患有乳牙滯留的兒童與健康兒童相比血清維生素D濃度較低；維生素D缺乏癥患兒發(fā)生多顆恒牙遲萌的風(fēng)險更大。核因子κB受體活化因子（receptoractivatorofnuclearfactor?κB，RANK）/核因子κB受體活化因子配體（RANKligand，RANKL）/骨保護素（osteoprotegerin，OPG）通路被認為是調(diào)節(jié)牙槽骨重建和控制牙萌出的重要信號通路[20]，維生素D具有上調(diào)RANKL/OPG比值而促進破骨細胞介導(dǎo)骨吸收、直接誘導(dǎo)成骨細胞分化等功能，其缺乏引起的恒牙遲萌可能與萌出過程中牙胚冠根方的骨改建受擾相關(guān)[21]。鎂在維生素D和甲狀旁腺激素的合成和代謝中起著關(guān)鍵作用。鎂缺乏可引起維生素D代謝受阻[22]，降低靶細胞中維生素D受體的數(shù)量，以及減少甲狀旁腺激素分泌[23]。因此，鎂缺乏可能也與恒牙遲萌間接相關(guān)。

1.3 藥物

雙膦酸鹽是兒童骨骼疾病的治療常用藥物，如成骨不全癥、巨細胞骨腫瘤和青少年骨質(zhì)疏松癥等，該藥物可增加骨密度及緩解兒童骨腫瘤相關(guān)的疼痛癥狀[24]。然而，近期有研究[25-26]指出：在生長發(fā)育階段連續(xù)向小鼠施用雙膦酸鹽類藥物，可顯著延遲牙根形成和牙齒萌出。Malmgren等[24]發(fā)現(xiàn)：與未接受治療的成骨不全癥患兒和健康兒童相比，接受過雙膦酸鹽治療的成骨不全癥患兒多顆恒牙萌出顯著延遲，其機制可能與其引起牙槽骨破骨細胞數(shù)量減少，從而影響牙胚冠方骨吸收、萌出通道無法建立有關(guān)。這就提示：臨床醫(yī)生須在雙膦酸鹽應(yīng)用中考慮對生長期兒童牙齒萌出可能帶來的影響。

化學(xué)治療藥物對牙萌出的影響尚有爭議。N?sman等[27]指出：牙齒萌出延遲是環(huán)磷酰胺化學(xué)治療的不良反應(yīng)，然而Matsuo等[28]對小鼠腹腔內(nèi)注射不同劑量的環(huán)磷酰胺，在產(chǎn)后14、21、28d觀察下頜第一磨牙萌出，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示環(huán)磷酰胺不影響牙的骨內(nèi)萌出。另外，Li等[29]向Wistar雄鼠的牙囊內(nèi)注射博萊霉素后，牙齒萌出受到抑制。牙齒萌出的障礙會嚴(yán)重影響接受長期化學(xué)治療的兒童的口腔健康生活質(zhì)量，目前尚未發(fā)現(xiàn)化學(xué)治療藥物對兒童恒牙萌出影響的臨床前瞻性研究，對于萌出的影響是否存在以及影響程度尚需進一步研究。

糖皮質(zhì)激素在腎病綜合征兒童的應(yīng)用也有影響牙萌出的風(fēng)險。Piekoszewska-Zi?tek等[30]發(fā)現(xiàn)：這些患兒部分出現(xiàn)了牙胚缺失、多生牙、乳牙滯留、多顆恒牙阻生的現(xiàn)象，且跟糖皮質(zhì)激素應(yīng)用時間顯著相關(guān)而與劑量不相關(guān)。

另外，一些導(dǎo)致口腔軟組織增生的藥物，比如苯妥英鈉，也可導(dǎo)致多顆恒牙遲萌，但其機制為牙齦纖維增生引起的機械性阻擋，與上述其他藥物不同。

1.4 射線

兒童接受抗腫瘤放射治療可能影響牙形態(tài)、數(shù)量或牙根的形成，出現(xiàn)釉質(zhì)發(fā)育不良、錐形根、多顆恒牙萌出延遲、牙胚缺失等，射線對恒牙的影響及其嚴(yán)重程度取決于牙胚形成的階段以及放射的劑量和范圍[31]，其導(dǎo)致的多顆恒牙遲萌可能與多種牙體、牙周細胞受損或牙根發(fā)育異常存在潛在聯(lián)系，但具體機制不明確[31-32]。研究[33]發(fā)現(xiàn)：當(dāng)大鼠接受單劑量5Gy時，與對照組的牙齒萌出速率無顯著差異，然而，在單劑量15Gy組中，從放射治療后的第4天開始，牙齒萌出速率顯著降低。而Coady等[34]發(fā)現(xiàn)：大鼠接受累積劑量12和24Gy放射時，組間的牙齒萌出速率無統(tǒng)計學(xué)差異，可能與他們使用的是多次低劑量放射治療有關(guān)。相比之下，單次15Gy的劑量引起了成牙組織顯著的形態(tài)學(xué)改變，包括成牙本質(zhì)細胞和成釉細胞排列紊亂、牙囊細胞數(shù)量減少以及頸環(huán)形態(tài)改變，表明放射可以影響牙的形成及萌出，并且是呈劑量及次數(shù)相關(guān)的。

1.5 病毒

人類免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus，HIV）感染與乳牙遲萌的關(guān)系早已被證實[35]，近年發(fā)現(xiàn)其與多顆恒牙遲萌也具有相關(guān)性。Psoter等[36]調(diào)查了104位HIV感染的2～15歲兒童，以他們同家庭的未感染兒童作對照組，觀察他們上下頜中切牙、側(cè)切牙與第一恒磨牙的萌出年齡，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：HIV感染兒童的恒牙平均萌出年齡比未感染兒童平均延遲1.03年。牙遲萌與早產(chǎn)、HIV感染途徑及CD4+T淋巴細胞的缺失未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性，而可能與牙發(fā)育遲緩有關(guān)[35-36]。Ramos-Gomez等[37]指出：HIV感染兒童牙齒遲萌可能與患兒社會經(jīng)濟地位低引起的營養(yǎng)不良相關(guān)。

寨卡病毒（Zikavirus，ZIKV）在2015年巴西大規(guī)模的流行中，發(fā)現(xiàn)患兒大量出現(xiàn)小頭畸形[38]，并與乳牙遲萌顯著相關(guān)[39]。在Medina等[40]的研究中，患兒第1顆乳牙的平均萌出年齡為12.4個月，到30個月齡只有14.7%患兒有完整的乳牙列。有學(xué)者[41]報道了2例ZIKV感染患兒表現(xiàn)為牙胚缺失的少牙癥，有不同程度的多顆乳、恒牙胚缺失。ZIKV感染與恒牙遲萌的關(guān)系尚待進一步研究。另外，小頭畸形可能引起頜骨骨量與牙量不調(diào)，故猜測其與恒牙遲萌也可能有關(guān)。

1.6 免疫性疾病

乳糜瀉（celiacdisease，CD）是一種免疫介導(dǎo)的全身性疾病，由攝入小麥、黑麥和大麥中的麩質(zhì)后不耐受引起，患病率為0.5%～1%。主要表現(xiàn)為胃腸道癥狀，近年在口腔的表現(xiàn)報道日益增多，包括釉質(zhì)缺損、多顆牙延遲萌出和復(fù)發(fā)性口腔潰瘍，這些癥狀很可能是未確診的CD患兒的唯一體征表現(xiàn)[42]，其機制尚不明確。Condò等[43]觀察到，與健康兒童相比，CD患兒出現(xiàn)多顆恒牙萌出延遲的頻率明顯更高。在8歲后確診CD的兒童中，平均年齡和平均牙齡相差11個月[44]。然而，Mina等[45]沒有觀察到牙齒萌出時間與該疾病之間的關(guān)系。但多位學(xué)者提出，當(dāng)臨床觀察到患兒口內(nèi)多顆恒牙遲萌并發(fā)現(xiàn)胃腸道癥狀時，口腔醫(yī)生應(yīng)建議患兒進行CD篩查。

環(huán)境因素在多顆恒牙遲萌發(fā)生的作用日益受到重視。機體在恒牙胚的發(fā)育或萌出階段受營養(yǎng)、藥物、感染、放射、疾病等因素影響，可能使患兒體內(nèi)生長發(fā)育的環(huán)境穩(wěn)態(tài)被破壞而引起恒牙萌出環(huán)境或機制調(diào)節(jié)異常，最終表現(xiàn)為多顆恒牙萌出動力不足。了解環(huán)境因素可為探究多顆恒牙遲萌機制提供思路，同時也為相關(guān)錯畸形的一級預(yù)防提供重要參考。

2 多顆恒牙遲萌的遺傳因素

一項全基因組關(guān)聯(lián)研究[46]的結(jié)果確定了4個與恒牙遲萌相關(guān)的基因位點，表明遺傳對恒牙萌出時間具有影響，并且這4種遺傳變異的綜合效應(yīng)在10～12歲最為明顯，其中具有6～8個遲萌等位基因的兒童比具有0或1個的兒童恒牙萌出數(shù)目顯著減少。另外，伴有多顆恒牙遲萌的先天性疾病達20多種[5]，如顱骨鎖骨發(fā)育不全綜合征、外胚葉發(fā)育不全綜合征（ectodermaldysplasia，ED）、高IgE綜合征（hyper-IgEsyndrome，HIES）、GAPO綜合征[47]和歌舞伎綜合征[48]等，除了全身表現(xiàn)的異常外，口內(nèi)常伴發(fā)恒牙的萌出障礙。顱骨鎖骨發(fā)育不全綜合征（cleidocranialdysplasia，CCD）是報道較多的引起多顆恒牙遲萌的綜合征，它是一種以牙萌出延遲和其他牙齒發(fā)育異常為特征的骨骼疾病，與RUNX2基因突變相關(guān)[49]。ED也常伴有錐形根、牙發(fā)育不良、牙萌出延遲甚至牙胚先天缺失[50]。HIES是以血清IgE濃度顯著增高為特征的免疫缺陷綜合征，據(jù)報道[51]：在年齡超過8歲的患者中，72%的患者表現(xiàn)出多顆乳牙滯留、恒牙遲萌。他們的恒牙胚通常影像學(xué)上可見，發(fā)育與年齡一致不受影響；對于這部分患者，如果在恒牙萌出前及時拔除乳牙，則恒牙可以正常萌出，因此推測其恒牙遲萌可能是缺乏對乳牙牙根吸收的結(jié)果。其他一些骨代謝異常的遺傳性疾病，比如成骨不全癥[52]、骨硬化癥[53]等，也通過骨代謝失衡影響恒牙牙槽骨內(nèi)萌出通道的建立，進而表現(xiàn)為恒牙萌出異常。

遺傳因素相關(guān)的多顆恒牙遲萌可能為各種遺傳疾病的口腔表現(xiàn)之一，這些綜合征通常與基因突變相關(guān)，或外貌上表現(xiàn)為特殊面容，或伴有多個系統(tǒng)性疾病表現(xiàn)。這類病例在口腔臨床工作中相對罕見，建議家長進行基因篩查具有一定的必要性。

3 病因未明的多顆恒牙遲萌

3.1 原發(fā)性牙萌出障礙（primaryfailureoferuption，PFE）

除了上述因素外，臨床上有極少數(shù)的多顆恒牙遲萌屬于PFE，它們既無明顯的局部因素，也未發(fā)現(xiàn)潛在的全身因素，亦不伴全身其他表現(xiàn)，且影像學(xué)上可見冠方萌出通道形成，僅為牙齒萌出機制出現(xiàn)異常[54]。PFE常表現(xiàn)為單顆或多顆后牙部分萌出或完全不能萌出而形成開，由于難以找到病因成為診斷難題，常被忽視或誤診。多數(shù)關(guān)于PFE病因的猜想仍處于假說階段，初步已證實PTH1R基因突變與PFE發(fā)生相關(guān)，該基因突變可能引起牙周膜纖維排列紊亂甚至缺失或其他牙周組織發(fā)育不良進而導(dǎo)致牙萌出異常[55]。但也有部分PFE患者沒有PTH1R的突變[56]。

PFE發(fā)病機制尚不十分明確，可能與多種基因突變有關(guān)。

3.2 區(qū)域性牙發(fā)育不良（regionalodontodysplasia，RO）

RO是一類罕見的發(fā)生在口腔局部區(qū)域的非遺傳性牙齒發(fā)育異常，因其典型的影像學(xué)表現(xiàn)而被稱為陰影牙或鬼影牙，常表現(xiàn)為一個象限內(nèi)的數(shù)顆乳牙和恒牙嚴(yán)重發(fā)育異常[57]。其病因尚不明確，文獻[58]中提出了一些可能病因，如妊娠期間使用致畸藥物、潛在的病毒感染、循環(huán)障礙、射線輻照、伴隨嚴(yán)重兒童疾病的高熱、營養(yǎng)缺乏、局部創(chuàng)傷或缺血等。牙萌出異常是該類患者最常見的首診主訴。發(fā)病有2～5歲和8～12歲2個高峰期。受累牙呈區(qū)域性分布為其特征，從單象限到4個象限均見報道[59]。這些病變牙可伴有牙根發(fā)育畸形，可能亦是影響其萌出的原因之一。對于該病病因仍需進一步的研究。

3.3 特發(fā)性恒牙遲萌（idiopathicfailureoferuption）

臨床上有個別患者的恒牙遲萌為不明原因牙萌出障礙（indeterminatefailureoferuption，IFE）[60]或特發(fā)性牙萌出障礙[61]。這類患者表現(xiàn)為口腔內(nèi)多顆恒牙遲萌，甚至成年后口內(nèi)仍有多個乳牙滯留，影像學(xué)可見恒牙胚存在，但未見局部的機械阻擋因素，病史也無全身慢性疾病、代謝紊亂及各類綜合征，具體發(fā)病機制仍不明確。該現(xiàn)象尚無診斷標(biāo)準(zhǔn)，需要臨床醫(yī)生排除上述各種營養(yǎng)缺乏、藥物長期使用、病毒感染、射線輻照、各種全身性疾病及遺傳疾病或其他任何可能因素后才可診斷。

病因未明的多顆恒牙遲萌雖然發(fā)生率低，但國內(nèi)外均見病例報告。對其了解有助于臨床醫(yī)生對工作中非常見病因所致的多顆恒牙遲萌的診斷進行全方位思考，以免漏診、誤診而影響治療選擇，例如對原發(fā)性牙萌出障礙采取正畸牽引治療不僅無效，反而可能引起恒牙固連[54]，因此需提高警惕性。

4 小結(jié)

綜上所述，多顆恒牙遲萌的病因除局部因素外，可能涉及環(huán)境、遺傳、特發(fā)等因素。了解多顆恒牙遲萌的眾多病因，有助于為醫(yī)生提供理論基礎(chǔ)及更全面的診斷思路。一方面可以更清晰地向患兒及家長說明病情，緩解其焦慮情緒；另一方面也提示醫(yī)生以患兒口內(nèi)表現(xiàn)為出發(fā)點，探索其全身是否伴有潛在異常，從而避免貽誤診治時機。另外，對于多顆恒牙遲萌病因?qū)W研究有限，如各病因的相關(guān)機制、其影響恒牙萌出的程度等尚未明確，各方面仍需進一步研究。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。