摘要 急性髓系白血?。ˋcute myeloid leukemia，AML）是最難治的惡性血液腫瘤，多發(fā)于老年人，死亡率居高不下。 化療作為其主要治療方案，易于耐藥，毒副作用大，多數(shù)患者無法耐受。 盡管有多款分子靶向藥物獲批上市，通常需要與化療藥物聯(lián)用，且體內(nèi)清除快，劑量大，存在嚴(yán)重的劑量限制性毒性。 納米藥物，尤其是主動(dòng)靶向納米藥物，由于可以提高藥物遞送效率，克服耐藥，減少藥物相關(guān)毒副作用，近年來在AML治療中受到了廣泛關(guān)注。 本綜述總結(jié)了AML的常規(guī)治療方案，詳細(xì)介紹了近10年來納米藥物和主動(dòng)靶向納米藥物在AML治療中的研究進(jìn)展，最后闡述了納米藥物用于AML治療在臨床應(yīng)用的前景和挑戰(zhàn)，希望為針對(duì)AML的納米藥物開發(fā)和進(jìn)一步應(yīng)用提供參考。

關(guān)鍵詞 急性髓系白血??；納米藥物；脂質(zhì)體；聚合物納米藥物；藥物遞送；腫瘤靶向治療

中圖分類號(hào)：O633 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1000-0518（2024）09-1259-12

急性髓系白血?。ˋcute myeloid leukemia，AML）是一種異質(zhì)性的惡性血液腫瘤，源于髓系母細(xì)胞在骨髓和外周血中的惡性克隆增殖，常伴有肝、脾等髓外組織受累，導(dǎo)致正常造血功能受損、嚴(yán)重感染、出血和貧血等癥狀［1-2］。 AML是成年人最為常見的急性白血病，高發(fā)于老年人，中位診斷年齡為68歲，5年生存率低于28%，嚴(yán)重危害著人類的健康［3］。

目前，AML的標(biāo)準(zhǔn)療法依然以“7+3”化療為主，即阿糖胞苷（連續(xù)給藥7 d）聯(lián)合柔紅霉素或去甲氧柔紅霉素（連續(xù)給藥3 d）［4］。 盡管新診斷年輕患者的響應(yīng)率較高，但多數(shù)會(huì)產(chǎn)生耐藥復(fù)發(fā)、預(yù)后較差。 此外，該強(qiáng)化化療方案由于存在較大毒副作用，導(dǎo)致多數(shù)老年患者無法耐受。 在過去的10年中，隨著人們對(duì)AML發(fā)病機(jī)制和生物學(xué)的深入了解，針對(duì)AML突變基因和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的8款分子靶向藥物相繼獲批上市，為AML患者提供了新的治療選擇［5-6］。 此外，靶向AML表面抗原CD33的抗體藥物偶聯(lián)物吉妥珠單抗（Gemtuzumab ozogamicin，GO）也已獲批上市用于新診斷及復(fù)發(fā)/難治AML患者的治療［7］。 然而，值得注意的是，這些藥物單用時(shí)療效通常有限，需要與化療藥物聯(lián)用，不可避免地面臨著化療本身存在的問題。 此外，小分子靶向藥物與化療藥物類似，存在體內(nèi)循環(huán)半衰期短、細(xì)胞內(nèi)吞效率低、劑量限制性毒性及易于產(chǎn)生耐藥等問題。 因此，迫切需要開發(fā)新策略以提高AML治療的療效和安全性。

基于納米材料的藥物遞送系統(tǒng)是實(shí)現(xiàn)腫瘤安全高效治療的潛在方式［8-9］。 納米藥物可以克服小分子藥物面臨的諸多挑戰(zhàn)，改善小分子藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和生物分布，延長(zhǎng)藥物的循環(huán)時(shí)間，助力藥物高效遞送至腫瘤細(xì)胞，克服耐藥，在提高療效的同時(shí)降低毒副作用［10-11］。 目前，研究者們開發(fā)了多款脂質(zhì)體和聚合物納米藥物用于AML的治療。 其中，共載阿糖胞苷和柔紅霉素的脂質(zhì)體制劑（CPX-351）已于2017年獲批用于高風(fēng)險(xiǎn)/繼發(fā)性老年AML患者的治療。 此外，靶向配體修飾的納米藥物可以靶向識(shí)別AML細(xì)胞，進(jìn)一步提高藥物的遞送效率及抗AML療效［12］。

本文介紹了AML 的常規(guī)治療方案，概述了用于AML 治療的脂質(zhì)體和聚合物納米藥物，最后總結(jié)了近10年來主動(dòng)靶向納米藥物在AML治療領(lǐng)域的重要進(jìn)展，為針對(duì)AML的納米藥物開發(fā)提供參考。

1 AML 的常規(guī)治療方案

1. 1 化療

自20世紀(jì)70年代以來，AML的治療方案一直以阿糖胞苷聯(lián)合蒽環(huán)類藥物的“7+3”化療為主。 對(duì)于年齡＜60歲、適合強(qiáng)化化療的患者而言，通常在強(qiáng)化化療后采用高劑量阿糖胞苷進(jìn)行鞏固治療或造血干細(xì)胞移植。 然而，AML患者以老年人為主（中位診斷年齡為68歲），多數(shù)伴有并發(fā)癥、身體狀況欠佳，難以耐受強(qiáng)化治療，早期死亡率較高（26%～36%），中位生存期僅4～6個(gè)月［13］，通常采用低劑量阿糖胞苷或去甲基化藥物（如地西他濱、阿扎胞苷）進(jìn)行治療。

1. 2 分子靶向治療

隨著人們對(duì)AML發(fā)病機(jī)制和基因突變的深入研究，分子靶向療法取得了突破進(jìn)展，2017年以來已有多款分子靶向藥物相繼獲批上市（圖1）［14］。 其中包括針對(duì)FMS樣酪氨酸激酶3（FMS-like tyrosinekinase 3，F(xiàn)LT3）和異檸檬酸脫氫酶（Isocitrate dehydrogenase，IDH）基因突變的抑制劑，以及針對(duì)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路B細(xì)胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma-2，BCL-2）和刺猬（Hedgehog）信號(hào)通路的抑制劑。

1. 2. 1 FLT3 抑制劑

大約30%的AML患者中存在FLT3突變，主要包括基因內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)（Internal tandem duplication，ITD）突變和酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域突變這2種類型。 其中，F(xiàn)LT3-ITD突變最為常見，對(duì)患者預(yù)后有不良影響，使FLT3成為一個(gè)有吸引力的靶點(diǎn)，并推動(dòng)了FLT3抑制劑的開發(fā)［15］。 目前，第1代多靶點(diǎn)抑制劑米哚妥林以及第2代FLT3選擇性抑制劑奎扎替尼和吉列替尼已獲批用于AML的治療，且有多款正在臨床實(shí)驗(yàn)中。 然而，F(xiàn)LT3抑制劑作為單藥治療時(shí)的持續(xù)性療效有限，易于產(chǎn)生耐藥，通常需要與常規(guī)化療或去甲基化藥物聯(lián)合使用［16-17］。

1. 2. 2 IDH 抑制劑

新診斷AML患者中約有20%攜帶IDH突變（IDH1和IDH2），IDH突變會(huì)導(dǎo)致腫瘤代謝物2-羥基戊二酸水平升高，組蛋白高度甲基化，促進(jìn)AML的發(fā)生和發(fā)展［18］。 基于此，研究者們開發(fā)了不同的IDH抑制劑，以作用于AML細(xì)胞中的IDH突變位點(diǎn)，發(fā)揮抗AML作用。 IDH2抑制劑恩西地平和IDH1抑制劑艾伏尼布單藥使用時(shí)均具有良好的療效，分別于2017和2018年獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（the USFood and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)用于IDH2和IDH1突變的復(fù)發(fā)/難治性AML的治療［19-20］。

1. 2. 3 BCL-2 抑制劑

BCL-2抗凋亡蛋白在AML中普遍過表達(dá)，與AML的發(fā)生、耐藥及預(yù)后不良密切相關(guān)［21］。 BCL-2抑制劑被用于重新激活惡性細(xì)胞凋亡。 維奈托克（Venetoclax，ABT199）是一種高選擇性的BCL-2抑制劑，其通過靶向BCL-2蛋白的結(jié)合部位，激活線粒體凋亡通路，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞快速凋亡。 在針對(duì)不適合強(qiáng)化化療老年AML患者的臨床實(shí)驗(yàn)中，ABT199聯(lián)合阿扎胞苷、地西他濱或低劑量阿糖胞苷顯著提高了患者的緩解率和生存期，遂于2018年獲FDA批準(zhǔn)用于75歲及以上或不適合強(qiáng)化化療的新診斷AML患者的治療［22］。

1. 2. 4 Hedgehog 信號(hào)通路抑制劑

Hedgehog信號(hào)通路控制細(xì)胞增殖與分化，其異常激活與惡性血液腫瘤相關(guān)，且在白血病干細(xì)胞的維持和增殖中發(fā)揮重要作用［23-24］。 格拉吉布是一種口服的Hedgehog信號(hào)通路抑制劑，可有效增敏化療，于2018年獲FDA批準(zhǔn)聯(lián)合低劑量阿糖胞苷用于治療75歲及以上或不適合強(qiáng)化化療的新診斷AML患者［25］。

1. 3 抗體藥物偶聯(lián)物

抗體藥物偶聯(lián)物（Antibody-drug conjugate，ADC）采用連接子將小分子細(xì)胞毒性藥物連接到單克隆抗體上制備得到，兼具單克隆抗體特異選擇性強(qiáng)、體內(nèi)半衰期長(zhǎng)以及細(xì)胞毒藥物抗腫瘤活性高的優(yōu)勢(shì)，近年來在癌癥治療領(lǐng)域發(fā)揮了重要的作用［26］。 自2000年FDA批準(zhǔn)首款A(yù)DC藥物GO用于治療AML以來，目前全球共有14款A(yù)DC獲批上市，其中各有7款分別用于惡性血液腫瘤和實(shí)體瘤的治療［27］。 此外，許多公司正在開發(fā)不同類型的ADC，目前約有140余款在不同階段的臨床實(shí)驗(yàn)中，11種處于臨床Ⅲ期研究［28］。 CD33和白細(xì)胞介素-3受體α 鏈（Interleukin-3 receptor alpha chain，CD123）在AML患者的白血病細(xì)胞中廣泛過表達(dá)［29-30］，成為AML治療的熱門靶點(diǎn)，推動(dòng)了相關(guān)ADC藥物的開發(fā)。 其中，靶向CD33的GO是目前唯一獲批用于AML治療的ADC。 其由重組人源化CD33抗體通過可斷裂連接子腙鍵偶聯(lián)DNA損傷細(xì)胞毒藥物卡利奇霉素得到，于2000年獲得FDA批準(zhǔn)上市［7］。 然而，由于其患者死亡率高，于2010年從美國(guó)市場(chǎng)撤出，并于2017年以低劑量重新上市用于新診斷及復(fù)發(fā)/難治AML患者的治療。他立林-伐達(dá)妥昔單抗（Vadastuximab talirine，SGN-CD33A）是另一種靶向CD33的ADC，采用吡咯并苯二氮雜卓（Pyrrolobenzodiazepine， PBD）二聚體作為毒素彈頭和抗CD33抗體h2H12偶聯(lián)形成［31］。 其作為單藥治療在Ⅰ期臨床研究中顯示出有效的抗AML活性［32］，在聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)“7+3”治療新診斷AML患者的1b期研究中，復(fù)合完全緩解率達(dá)到78%［33］。

Pivekimab sunirine（IMGN632）是一款以CD123為靶點(diǎn)的新型ADC，由抗CD123抗體通過可斷裂連接子偶聯(lián)PBD 制備得到，其在多種AML 細(xì)胞系和AML 異種移植模型中均展示出明顯的抗AML 活性［34］。 IMGN632與化療藥物或ABT199聯(lián)用的Ⅰ/Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)正在開展中。

然而，值得注意的是，ADC的藥物適用范圍較窄，目前獲批的ADC主要采用強(qiáng)效毒素彈頭，存在治療窗口窄、脫靶毒性嚴(yán)重以及耐藥性等問題。 此外，ADC藥物負(fù)載量低，藥物單抗比通常在2～8之間，導(dǎo)致抗體用量大。

2 納米藥物用于急性髓系白血病的治療

納米遞送系統(tǒng)可以通過物理作用或化學(xué)鍵合的方式負(fù)載藥物，延長(zhǎng)藥物的循環(huán)時(shí)間、減少肝腎清除和增加腫瘤富集，進(jìn)而提高療效并降低毒副作用。 脂質(zhì)體和聚合物納米藥物在AML等惡性腫瘤治療中取得了重大進(jìn)展，這里將著重介紹二者在AML治療中的進(jìn)展情況，為AML的創(chuàng)新性治療提供參考。

2. 1 脂質(zhì)體納米藥物

脂質(zhì)體是由磷脂分子組裝形成的、具有雙分子層結(jié)構(gòu)的囊泡。 其既可以包載親水藥物，也可以包載疏水藥物，且無毒、無免疫原性，在藥物遞送領(lǐng)域獲得了廣泛的關(guān)注和研究［35-37］。 其中，共載阿糖胞苷和柔紅霉素（摩爾比5∶1）的脂質(zhì)體納米藥物CPX-351于2017年獲得FDA批準(zhǔn)，用于新診斷高危/繼發(fā)性AML患者的治療［38］。 在一項(xiàng)針對(duì)新診斷繼發(fā)性老年AML患者的臨床Ⅲ期實(shí)驗(yàn)中，CPX-351治療組的中位總生存期顯著優(yōu)于“7+3”標(biāo)準(zhǔn)化療對(duì)照組，分別為9. 6個(gè)月和5. 9個(gè)月，二者的安全性類似。 Nguyen等［39］通過脂質(zhì)體遞送鞘氨醇激酶1 抑制劑MP-A08，顯著增強(qiáng)了藥物在細(xì)胞和小鼠模型中的抗AML活性。

2. 2 聚合物納米藥物

聚合物納米藥物通常是由兩親性聚合物組裝形成，包括聚合物膠束、囊泡等多種形式。 其具有穩(wěn)定性高、理化性質(zhì)可調(diào)和生物相容性優(yōu)異等優(yōu)勢(shì)，在藥物遞送領(lǐng)域占據(jù)了重要的位置［40］。 目前，研究者們基于聚碳酸酯、聚酯、聚多肽和聚氨基酸等聚合物制備了多種納米藥物，通過遞送分子靶向藥物和化療藥物實(shí)現(xiàn)AML的治療。 例如，Liang等［41］基于聚乙二醇-聚三亞甲基碳酸酯嵌段聚合物制備了封裝ABT199的聚合物納米粒子，與游離ABT199相比，其大幅降低了MLL-AF9 AML小鼠模型中各器官的白血病負(fù)擔(dān)，顯著延長(zhǎng)了小鼠的生存期。 Mehrotra等［42］基于聚乳酸嵌段共聚物制備了共載BCL-2抑制劑納維他克和地西他濱的納米藥物，在AML細(xì)胞中表現(xiàn)出明顯的協(xié)同抗腫瘤活性，改善了納維他克相關(guān)的血小板減少癥，高效抑制了腫瘤生長(zhǎng)。 Xie等［43］設(shè)計(jì)合成了苯硼酸功能化的聚多肽，聚乙二醇-b-聚（4-硼-L-苯丙氨酸-co-L-酪氨酸），并基于其制備了共載ABT199和髓系白血病1（Myeloid cell leukemia 1，MCL1）抑制劑TW37的納米粒子（NPAT），以實(shí)現(xiàn)AML的高效協(xié)同治療（圖2）。 NPAT中苯丙氨酸和酪氨酸片段可通過硼酸酯鍵、B-N配位和π-π 堆疊等與藥物發(fā)生相互作用，實(shí)現(xiàn)ABT199和TW37的高效共載，當(dāng)理論載藥量為10%～25% 時(shí)，ABT199 的包封率高于97. 6%，TW37 的包封率在88. 4%～93. 4% 之間。 此外，NPAT在酸性/酶/H2O2觸發(fā)下可快速釋放藥物，其在原位Molm-13-Luc和MV4-11 AML小鼠模型中，均可高效抑制白血病細(xì)胞在骨髓及各器官的浸潤(rùn)，有效抑制了白血病進(jìn)展。 Xu等［44］設(shè)計(jì)制備了負(fù)載阿霉素（Doxorubicin，DOX）的亮氨酸聚合物納米藥物，以通過抑制自噬，增強(qiáng)白血病干細(xì)胞（Leukemia stem cells，LSC）對(duì)DOX的敏感性，高效治療AML。 其在MLL-AF9 AML小鼠模型中有效降低了LSC的含量及白血病負(fù)擔(dān)，進(jìn)而延長(zhǎng)了小鼠的生存期，顯著優(yōu)于游離DOX。 Yu等［45］設(shè)計(jì)開發(fā)了谷胱甘肽響應(yīng)的半胱氨酸聚合物基鐵死亡誘導(dǎo)納米藥物并負(fù)載紫杉醇，通過靶向AML細(xì)胞，在胞內(nèi)釋放紫杉醇的同時(shí)誘導(dǎo)鐵死亡，顯著延長(zhǎng)了MLL-AF9 AML小鼠的生存期。

3 主動(dòng)靶向納米藥物用于AML 的治療

盡管納米藥物可以延長(zhǎng)小分子藥物的體內(nèi)循環(huán)半衰期，增加腫瘤富集并降低毒副作用，但其難以選擇性識(shí)別AML細(xì)胞，導(dǎo)致遞送效率較低，療效提高有限。 為此，針對(duì)AML細(xì)胞表面高表達(dá)的抗原，研究者們進(jìn)一步開發(fā)了多糖、多肽、抗體及抗體片段等修飾的納米藥物，以提高藥物的AML選擇性和遞送效率，實(shí)現(xiàn)AML 的主動(dòng)靶向治療。 目前，常用的靶點(diǎn)包括CD44、趨化因子受體4（C-X-C chemokinereceptor4，CXCR4）、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（Transferrin receptor 1，TfR1/CD71）、CD38、CD33、Fcγ 受體1（Fcγreceptor 1，CD64）等［46］。 基于這些靶點(diǎn)的AML主動(dòng)靶向納米藥物如表1所示。

3. 1 靶向CD44 的納米藥物

CD44是一種跨膜糖蛋白，在AML細(xì)胞以及白血病干細(xì)胞表面廣泛高表達(dá)［65］，且與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和耐藥密切相關(guān)，推動(dòng)了CD44靶向納米藥物的開發(fā)。 天然透明質(zhì)酸是CD44的重要配體之一，人們基于其開發(fā)了多種CD44靶向的納米藥物用于AML的治療。 例如，Qiu等［47］設(shè)計(jì)制備了還原響應(yīng)的透明質(zhì)酸巰基嘌呤前藥，其在體內(nèi)外對(duì)于人OCI/AML-2細(xì)胞的抗AML活性均顯著優(yōu)于游離6-巰基嘌呤。 Bae等［48］基于透明質(zhì)酸-表沒食子兒茶素沒食子酸酯（Epigallocatechin gallate，EGCG）偶聯(lián)物制備了負(fù)載索拉非尼的膠束納米藥物。 與游離索拉非尼相比，其可有效殺傷FLT3突變的AML細(xì)胞，高效富集于骨髓，清除AML患者來源異種移植小鼠骨髓中的白血病母細(xì)胞，顯著延長(zhǎng)小鼠生存期。 Sun等［49］設(shè)計(jì)開發(fā)了透明質(zhì)酸修飾的脂質(zhì)體姜黃素納米藥物（HA-Cur-LPs），以實(shí)現(xiàn)姜黃素的CD44靶向遞送。 與游離姜黃素和非靶向脂質(zhì)體（Cur-LPs）相比，HA-Cur-LPs穩(wěn)定性好，CD44親和力高，細(xì)胞攝取增加，抑制AML細(xì)胞增殖的活性更強(qiáng)，顯著延長(zhǎng)了荷原位KG-1 AML小鼠的生存期（分別為21、65和78 d）。 Shao等［50］制備了透明質(zhì)酸修飾的、共載DOX和沒食子酸的脂質(zhì)-聚合物雜化納米粒，用于對(duì)DOX耐藥的HL-60皮下AML小鼠模型的治療，抑瘤率為77. 7%。

A6多肽（KPSSPPEE）制備簡(jiǎn)單，對(duì)CD44具有高親和力，在臨床實(shí)驗(yàn)中展示了優(yōu)異的安全性。 我們課題組設(shè)計(jì)制備了A6多肽修飾的雙硫交聯(lián)聚合物囊泡硫酸長(zhǎng)春新堿納米藥物（A6-cPS-VCR）用于原位AML小鼠模型的CD44靶向化療（圖3A）［51］。 A6-cPS-VCR基于聚乙二醇-聚（三亞甲基碳酸酯-co-二硫戊環(huán)三亞甲基碳酸酯）-聚天冬氨酸（PEG-P（TMC-DTC）-PAsp）和A6-PEG-P（TMC-DTC）兩親性聚合物制備得到，尺寸約為31 nm，可選擇性靶向并高效殺傷MV4-11-Luc AML細(xì)胞。 在原位MV4-11-Luc AML小鼠模型中，A6-cPS-VCR可高效富集于骨髓，從而有效抑制了AML細(xì)胞的增殖，大幅延長(zhǎng)了小鼠的中位生存期，相比PBS組延長(zhǎng)3倍，顯著優(yōu)于其他對(duì)照組（圖3B和3C）。

3. 2 靶向CXCR4 的納米藥物

CXCR4在多數(shù)AML患者的白血病細(xì)胞中高表達(dá)，與患者的不良預(yù)后或復(fù)發(fā)密切相關(guān)［66］。 CXCR4與其配體趨化因子受體12參與白血病細(xì)胞與骨髓微環(huán)境之間的相互作用，一方面促進(jìn)白血病細(xì)胞遷移、侵襲到肝臟、脾臟等其它器官，另一方面驅(qū)動(dòng)白血病細(xì)胞躲避于骨髓壁龕，誘導(dǎo)耐藥和復(fù)發(fā)。 基于此，Pallarès等［52］設(shè)計(jì)構(gòu)建了包含11個(gè)CXCR4配體T22多肽的T22-GFP-H6融合蛋白納米粒子，并鍵合阿糖胞苷五聚體前藥，以實(shí)現(xiàn)AML的CXCR4靶向化療。其粒徑為13. 4 nm，在原位CXCR4陽性THP-1-Luc小鼠模型中，有效清除了骨髓、肝臟和脾臟中的白血病細(xì)胞，且無明顯毒副作用。 類似地，偶聯(lián)抗有絲分裂劑單甲基澳瑞他汀E（Monomethyl auristatin E，MMAE）的T22-GFP-H6 納米藥物也有效降低了荷原位THP-1-Luc小鼠骨髓、外周血、肝臟和脾臟中的白血病負(fù)擔(dān)［53］。 此外，該研究團(tuán)隊(duì)還制備了融合植物毒素蓖麻毒素［54］和白喉毒素易位、催化結(jié)構(gòu)域［55］的CXCR4 靶向蛋白納米藥物T22-mRTA-H6 和T22-DITOX-H6，有效抑制了CXCR4陽性AML細(xì)胞在體內(nèi)外的增殖。

3. 3 靶向CD71 的納米藥物

CD71，即轉(zhuǎn)鐵蛋白受體，在大多數(shù)AML患者的白血病細(xì)胞中普遍高表達(dá)［67］。 為實(shí)現(xiàn)AML的CD71靶向納米治療，我們課題組設(shè)計(jì)構(gòu)建了轉(zhuǎn)鐵蛋白修飾的雙硫交聯(lián)聚合物囊泡，通過靶向遞送伏拉塞替實(shí)現(xiàn)AML的雙重靶向治療［56］。 其中，伏拉塞替可靶向抑制Polo樣激酶 1（Polo-like kinase 1，PLK1），已獲得FDA授予的突破性療法認(rèn)定用于AML患者的治療。 研究結(jié)果表明，所得CD71靶向納米藥物顯著延長(zhǎng)了藥物的血液循環(huán)半衰期（10. 7 vs 2. 5 h），AUC相比游離伏拉塞替提高6倍，并可高效富集于荷原位MV4-11 AML小鼠的骨髓中，從而顯著降低了骨髓、外周血、肝臟和脾臟中的白血病細(xì)胞含量，延長(zhǎng)了小鼠的生存期。 在另一項(xiàng)研究中，Wang等［57］以CD71配體鐵蛋白作為納米載體，用于靶向遞送三氧化二砷（Arsenic trioxide，ATO），以提高其抗白血病療效并降低毒副作用。 所得砷基鐵蛋白可以高親和地識(shí)別CD71高表達(dá)的AML細(xì)胞，提高ATO的攝取量和抗AML活性，高效抑制了原位HL-60 AML小鼠模型中的白血病細(xì)胞增殖。 類似地，Wu等［58］采用重鏈鐵蛋白遞送阿糖胞苷，提高了阿糖胞苷在小鼠AML模型中的療效，同時(shí)降低了其系統(tǒng)毒性。

3. 4 靶向CD38 的納米藥物

CD38是多發(fā)性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）患者中具有明確臨床療效的靶點(diǎn)，其中靶向CD38的達(dá)雷木單抗已于2015年獲得FDA批準(zhǔn)用于MM患者的治療［68］。 鑒于CD38在部分AML等白血病患者中也存在高表達(dá)，近年來成為AML治療的一個(gè)潛在靶點(diǎn)。 然而，與MM患者相比，AML患者白血病細(xì)胞表面的CD38水平普遍較低，這極大限制了針對(duì)AML的CD38靶向治療方案的開發(fā)。 研究發(fā)現(xiàn)，CD38基因的第一個(gè)內(nèi)含子中含有全反式維甲酸受體（Retinoic acid receptor，RARα）結(jié)合位點(diǎn)，當(dāng)全反式維甲酸（All-trans retinoic acid，ATRA）與RARα結(jié)合后，會(huì)促進(jìn)CD38 mRNA的轉(zhuǎn)錄，從而上調(diào)CD38蛋白的表達(dá)水平［69］。 基于此，我們課題組采用ATRA外源刺激選擇性上調(diào)AML細(xì)胞表面的CD38水平，進(jìn)而聯(lián)合達(dá)雷木單抗導(dǎo)向的聚合物囊泡硫酸長(zhǎng)春新堿納米藥物（DPV），實(shí)現(xiàn)了AML的CD38靶向化療（圖4A）［59］。研究結(jié)果表明，ATRA外源刺激可選擇性上調(diào)多種AML細(xì)胞和病人原代AML細(xì)胞表面的CD38水平至高達(dá)20倍（圖4B和4C），進(jìn)而大幅增加DPV在AML細(xì)胞中的攝取量和抗AML效果，且對(duì)正常細(xì)胞無明顯影響。 在原位MV4-11和Molm-13-Luc兩種CD38低表達(dá)的AML小鼠模型中，ATRA 外源刺激聯(lián)合DPV治療高效清除了小鼠外周血、骨髓和其他器官中的白血病細(xì)胞，進(jìn)而顯著延長(zhǎng)了小鼠的生存期，20%～40%的小鼠實(shí)現(xiàn)徹底治愈，存活時(shí)間達(dá)1年以上（圖4D）。 在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步采用ATRA外源刺激聯(lián)合達(dá)雷木抗體導(dǎo)向的聚合物囊泡用于分子靶向藥物伏拉塞替的靶向遞送（DPVol），以實(shí)現(xiàn)AML的CD38和PLK1級(jí)聯(lián)靶向治療［60］。 研究發(fā)現(xiàn)，ATRA聯(lián)合DPVol策略顯著降低了CD38低表達(dá)的原位AML（MV-4-11和Molm-13-Luc）小鼠的白血病負(fù)荷，將小鼠生存期延長(zhǎng)了4. 3～5. 8倍。

通過ATRA外源性刺激上調(diào)AML細(xì)胞表面的CD38水平，進(jìn)而聯(lián)合達(dá)雷木單抗囊泡納米藥物可能為AML患者的CD38靶向治療提供一種獨(dú)特有效的方案。

3. 5 靶向CD33 的納米藥物

CD33在90% 以上AML 患者中高表達(dá)，而在正常造血干細(xì)胞中不表達(dá)，是AML 治療的理想靶點(diǎn)之一［70］。Li等［61］構(gòu)建了抗CD33單鏈抗體（anti-CD33 scFv）修飾的脂質(zhì)納米粒用于遞送針對(duì)核糖核苷酸還原酶R2亞基的反義寡核苷酸GTI-2040，通過其與阿糖胞苷聯(lián)用有效延長(zhǎng)了荷皮下Kasumi-1 AML小鼠的生存期。 B?umer等［62］采用偶聯(lián)魚精蛋白的抗CD33抗體與魚精蛋白和siRNA藥物共組裝制備得到了CD33靶向的納米藥物，通過靶向遞送針對(duì)AML致癌基因的DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT3A）siRNA 或FLT3-siRNA，在體內(nèi)外有效抑制了AML細(xì)胞的增殖。

3. 6 靶向CD64 的納米藥物

CD64在粒-單核細(xì)胞白血?。ˋML-M4）和單核細(xì)胞白血病（AML-M5）亞型中高表達(dá)，推動(dòng)了CD64靶向治療AML策略的發(fā)展。 Yong等［63］設(shè)計(jì)開發(fā)了抗CD64單鏈抗體（anti-CD64 scFv）和九聚精氨酸的重組融合蛋白，通過遞送血紅素加氧酶-1（HO-1）siRNA 沉默HO-1，逆轉(zhuǎn)耐藥，提高了柔紅霉素在原位U937 AML小鼠模型中的療效。 HO-1是誘導(dǎo)AML等腫瘤化療耐藥的抗氧化和細(xì)胞保護(hù)酶，同時(shí)作為腫瘤微環(huán)境中的免疫檢查點(diǎn)分子而備受關(guān)注［71］。 基于此，該團(tuán)隊(duì)［64］采用anti-CD64 scFv非共價(jià)修飾負(fù)載HO-1抑制劑錫中卟啉（SnMP）的脂質(zhì)-聚（乳酸-co-羥基乙酸）雜化納米粒（T-hNP/SnMP），以實(shí)現(xiàn)AML的化療增敏和免疫聯(lián)合治療。 結(jié)果顯示，T-hNP/SnMP 可有效抑制HO-1，從而增強(qiáng)了柔紅霉素在原位U937 AML小鼠中的化療效果，同時(shí)通過重編程骨髓的髓系細(xì)胞增強(qiáng)了免疫反應(yīng)。

除此之外，研究者們還設(shè)計(jì)開發(fā)了CD44/骨［72］和CD123/CD33［73］雙重靶向的脂質(zhì)體納米藥物以及白血病細(xì)胞膜［74］、白細(xì)胞膜［75］、血小板膜［76］和骨髓基質(zhì)細(xì)胞膜［77］包覆的納米藥物，用于靶向遞送化療藥物至AML細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)高效AML治療。

4 結(jié)論與展望

本文重點(diǎn)總結(jié)了主動(dòng)靶向納米藥物在AML治療中應(yīng)用的研究進(jìn)展。 與AML的臨床用藥物（化療藥物和分子靶向藥物）相比，主動(dòng)靶向納米藥物可以延長(zhǎng)藥物的體內(nèi)循環(huán)半衰期、提高藥物在白血病發(fā)病部位骨髓的富集、靶向識(shí)別AML細(xì)胞并增加藥物在AML細(xì)胞中的攝取，從而在高效治療AML的同時(shí)降低毒副作用。 此外，通過靶向遞送針對(duì)耐藥相關(guān)靶點(diǎn)的siRNA和小分子抑制劑，可以有效克服化療藥物的耐藥問題，增強(qiáng)化療效果。 盡管如此，目前所報(bào)道靶向納米藥物針對(duì)的靶點(diǎn)大多特異性欠佳，導(dǎo)致療效提高有限，僅在不同程度上延長(zhǎng)了AML小鼠的生存期，小鼠最后均因復(fù)發(fā)死亡。與其他血液腫瘤相比，缺少特異性靶點(diǎn)是AML缺少高效靶向治療方案和死亡率高的關(guān)鍵問題所在。 針對(duì)此問題，我們課題組采用外源刺激全反式維甲酸上調(diào)AML細(xì)胞表面的CD38表達(dá)，為AML的治療提供成熟靶點(diǎn)，通過聯(lián)合達(dá)雷木單抗工程化的聚合物囊泡納米藥物，實(shí)現(xiàn)了部分AML小鼠的完全治愈，該聯(lián)合策略值得進(jìn)一步研究和探討。

白血病干細(xì)胞殘留是AML復(fù)發(fā)的關(guān)鍵原因之一。 開發(fā)可靶向清除白血病干細(xì)胞的納米藥物，或者通過破壞保護(hù)白血病干細(xì)胞的骨髓壁龕聯(lián)合納米治療，可望減少?gòu)?fù)發(fā)，實(shí)現(xiàn)AML的高效治愈。 此外，采用納米藥物共遞送不同作用機(jī)制的2種藥物，或者通過納米藥物與免疫治療相結(jié)合，可望實(shí)現(xiàn)強(qiáng)效協(xié)同，有效清除AML細(xì)胞。 同時(shí)，為了推動(dòng)主動(dòng)靶向納米藥物在AML治療中的臨床轉(zhuǎn)化和應(yīng)用，我們還需在納米載體的設(shè)計(jì)、材料選擇、制備過程優(yōu)化、規(guī)?；a(chǎn)和安全性等方面加大投入，進(jìn)行更為全面和系統(tǒng)的評(píng)價(jià)。

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