摘 要 目的：了解絕經(jīng)后女性亞臨床甲狀腺功能減退（SCH）患者的促甲狀腺素（TSH）長期水平對骨代謝的影響。方法：回顧2019—2022年上海市虹口區(qū)江灣鎮(zhèn)街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心內(nèi)分泌全專聯(lián)合門診隨訪的135例絕經(jīng)后女性SCH患者臨床資料，患者TSH值均在正常范圍內(nèi)。按TSH值低、中、高水平將患者分為A、B、C三組，隨訪36個月，比較患者的骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)和骨密度。結(jié)果：隨訪24個月，三組間以及組內(nèi)骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)和骨密度差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。36個月時，A組的總Ⅰ型膠原氨基端延長肽（tP1NP）和Ⅰ型膠原羧基端肽b特殊序列（b-CTX）較另兩組高（P<0.01），腰椎1-4（L1-4）、股骨頸（NECK）、全髖（TOTEL）三處骨密度（BMD）較另兩組低（P<0.01）。36個月時，A組的tP1NP、b-CTX水平高于12個月時的基線水平（P<0.01），三處的BMD水平較12個月時的明顯降低（P<0.05）。結(jié)論：TSH正常范圍內(nèi)低水平對骨代謝也有影響，但存在時效關(guān)系。TSH長期穩(wěn)定在中值范圍（1.6 mIU/mL

關(guān)鍵詞 亞臨床甲狀腺功能減退；絕經(jīng)后；促甲狀腺素；骨代謝；骨密度

中圖分類號：R581 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2024）14-0022-03

引用本文 方圓. 絕經(jīng)后女性亞臨床甲狀腺功能減退患者促甲狀腺素長期水平和骨代謝關(guān)系[J]. 上海醫(yī)藥， 2024， 45（14）： 22-24； 62.

Association between long-term levels of thyroid stimulating hormone and bone metabolism in postmenopausal women with subclinical hypothyroidism

FANG Yuan

（General Practice Department of Jiangwan Community Health Service Centre of Hongkou District， Shanghai 200434， China）

ABSTRACT Objective： To explore the influence of the long-term levels of thyroid stimulating hormone（TSH） on bone metabolism in postmenopausal women with subclinical hypothyroidism（SCH）. Methods： The clinical data of 135 postmenopausal women patients with SCH who were followed up in Endocrine General Specialty Joint Outpatient Clinic Jiangwan Community Health Service Centre of Hongkou District， Shanghai from 2019 to 2022， and the level of TSH in the patients was in the normal range. According to TSH values at low， medium， and high levels， the patients were divided into A， B， and C groups， and the bone turnover indicators and bone density of the patients were compared after 36 months follow-up. Results： There was no significant difference in bone turnover indicators and bone density among the three groups during the follow-up of 24 months（P>0.05）. At 36 months， total type I collagen amino terminal extender peptide（tP1NP） and type I collagen carboxyl terminal peptide β special sequence（β-CTX） in the A group was higher than those in the other two groups（P<0.01）， three bone mineral densities（BMD） of lumbar vertebrae 1-4（L1-4）， neck of femur（NECK）， and total hip（TOTEL） were lower than those in the other two groups（P<0.01）. The levels of tP1NP and b-CTX in the A group were higher than the basic level at 12 months（P<0.01）， the levels of three BMD was significantly lower than that at the 12 months（P<0.01）. Conclusion： Low levels of TSH within the normal range have an impact on bone metabolism， but there is a time effect relationship. Long term stability of TSH within the median range（1.6 mIU/mL

KEY WORDS subclinical hypothyroidism； postmenopausal； thyroid stimulating hormone； bone metabolism； bone mineral density

亞臨床甲狀腺功能減退（subclinical hypothyroidism，SCH）患者促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平異常會直接影響骨轉(zhuǎn)化與骨礦化環(huán)節(jié)，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松風(fēng)險增高[1]。通過外源性甲狀腺激素補充，將TSH調(diào)控至正常范圍，是否能消除其對骨代謝的影響目前尚無定論。本研究主要對正常范圍TSH長期水平對絕經(jīng)后女性SCH患者骨代謝的影響作探討，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧2019—2022年在上海市虹口區(qū)江灣鎮(zhèn)街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心內(nèi)分泌全專聯(lián)合門診就診的絕經(jīng)后女性SCH患者135例，符合以下納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《甲狀腺功能減退癥基層診療指南（實踐版·2019）》SCH標(biāo)準(zhǔn)[2]；（2）連續(xù)隨訪滿36個月；（3）每3個月隨訪1次，TSH均值已穩(wěn)定在正常值范圍，且FT3、FT4正常；（4）左甲狀腺素鈉日補充劑量恒定。按TSH值水平高低將患者分成低值（0.27 mIU/mL≤TSH≤1.6 mIU/mL）A組、中值（1.6 mIU/mL0.05）。排除：（1）使用影響骨吸收或骨形成藥物者，如雙膦酸鹽、甲狀旁腺激素、RANKL抑制劑、活性維生素D等；（2）合并糖尿病、甲狀旁腺、腎上腺、腦垂體、血液系統(tǒng)、自身免疫系統(tǒng)等影響骨代謝的疾病史者。

1.2 方法

每間隔12個月，清晨空腹采集靜脈血，3 000 r/分離心5 min后，送上海中科潤達(dá)醫(yī)學(xué)檢驗實驗室采用電化學(xué)發(fā)光法經(jīng)羅氏cobase601儀器檢測三組血清骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)總Ⅰ型膠原氨基端延長肽（tP1NP）和Ⅰ型膠原羧基端肽b特殊序列（b-CTX）。間隔36個月，使用同一臺HologicWi型雙能X線骨密度儀，測量腰椎1-4（L1-4）、股骨頸（NECK）、全髖（TOTEL）三處骨密度（BMD）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)。本研究觀察指標(biāo)數(shù)據(jù)為非正態(tài)分布，計量資料用中位數(shù)（M）和四分位間距（IQR）表示，采用非參數(shù)檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組tP1NP和b-CTX水平變化

12個月和24個月時，三組之間tP1NP和b-CTX水平接近（P>0.05）；36個月時，A組的tP1NP和b-CTX水平均高于B組和C組，三組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

三組24個月時的tP1NP水平與同組12個月時的基線水平相近（ZA=-0.102，ZB=-0.378，ZC=-0.584，PA=0.919，PB=0.705，PC=0.560），b-CTX水平也相近（ZA=-1.800，ZB=-0.175，ZC=-0.006，PA=0.072，PB=0.861，PC=0.995）。

A組36個月時的tP1NP、b-CTX水平高于12個月時的基線水平（Z=-5.616，P=0.000；Z=-5.469，P=0.000）。B、C兩組tP1NP、b-CTX水平均與同組12個月時的基線水平相近（ZB=-0.139，ZC=-0.068，PB=0.890，PC=0.946；ZB=-0.785，ZC=-0.356，PB=0.433，PC=0.722）。

2.2 三組BMD水平變化

12個月時，三組之間BMD水平接近（P>0.05）；36個月時，A組三處BMD水平低于B組和C組，三組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。B組和C組12個月和36個月時組內(nèi)的BMD水平變化均不明顯（P>0.05），而A組36個月時三處的BMD水平較12個月時的明顯降低（P<0.05）。

3 討論

TSH由腺垂體分泌，其經(jīng)典作用是通過甲狀腺濾泡細(xì)胞的TSH受體（TSH receptor，TSHR）對甲狀腺激素合成與分泌發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。另外，TSHR在成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、腎臟、腦組織、心臟、睪丸等組織細(xì)胞中也有廣泛表達(dá)，因此其有著甲狀腺之外的多種代謝調(diào)節(jié)作用，骨代謝調(diào)節(jié)是其中之一[1]。

研究認(rèn)為TSH受核因子（NF）-kB受體活化因子配體（receptor activator of NF-kB ligand，RANKL）和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-a，TNF-a）激發(fā)，抑制JNK/c-Jun和NF-kB信號通路從而抑制破骨細(xì)胞的形成和存活。TSH還通過下調(diào)非經(jīng)典Wnt環(huán)路中frizzled和Wnt5a抑制成骨細(xì)胞分化[3]。TSH通過成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞上的TSHR主要發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)作用，動物試驗中被敲除TSHR基因的小鼠，或者臨床觀察中發(fā)現(xiàn)TSHR抗體（TRAb）水平過高形成的強免疫炎性反應(yīng)，都會導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換加快，骨量降低。另外，臨床觀察中也發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能亢進或甲狀腺癌術(shù)后長期接受TSH抑制治療者，低于正常水平的TSH導(dǎo)致骨代謝標(biāo)志物水平增高，反映出骨吸收轉(zhuǎn)換加速，骨重塑周期縮短，最終導(dǎo)致骨量減少[4-5]。

正常范圍內(nèi)TSH水平高低對骨代謝的影響目前結(jié)論不一。有認(rèn)為正常范圍的TSH水平與BMD無相關(guān)性；有認(rèn)為正常范圍的TSH水平對BMD影響與骨骼部位相關(guān)，其中與腰椎BMD有關(guān)，與髖部BMD可能有關(guān)，而與前臂BMD基本無關(guān)；有認(rèn)為正常范圍的TSH水平和BMD之間的相關(guān)性受性別、絕經(jīng)與否、體型等因素的影響[6-7]；有認(rèn)為TSH在正常范圍高值對骨質(zhì)疏松具有保護作用[8]。上述研究均采用TSH時點單次取值，屬于橫斷面研究；或者僅對比TSH與BMD相關(guān)性，缺少TSH與骨代謝指標(biāo)相關(guān)性研究。而骨轉(zhuǎn)換水平的變化要早于BMD變化，更具有預(yù)測骨質(zhì)疏松風(fēng)險的價值。另外，采用非金標(biāo)準(zhǔn)的超聲BMD測量值代表BMD等問題可能造成研究結(jié)果偏倚。

本研究選擇SCH患者作為觀察對象，SCH僅TSH異常而甲狀腺激素正常，是觀察TSH對骨代謝影響的理想模型。以36個月周期中每3個月一次共12次的TSH測量均值為分組標(biāo)準(zhǔn)，以均值穩(wěn)定在正常值范圍的患者作為納入對象，可以反映TSH長期水平對骨轉(zhuǎn)換的影響。觀察指標(biāo)涵蓋指南推薦用于評價骨代謝的兩項骨轉(zhuǎn)換標(biāo)記物tP1NP和b-CTX，以及臨床評價BMD水平的腰椎、股骨頸、全髖三處的雙能X線BMD，客觀性較好[9]。觀察發(fā)現(xiàn)，24個月的隨訪期內(nèi)無論TSH高低對骨代謝影響并無明顯差異；隨訪期延長至36個月時，低水平TSH組的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)記物水平升高且BMD開始降低，骨轉(zhuǎn)換速度加快骨量丟失效應(yīng)顯現(xiàn)，提示正常范圍內(nèi)不同水平TSH對于骨代謝的影響存在時效關(guān)系。因此，對于SCH患者特別是絕經(jīng)期后女性這一骨質(zhì)疏松高危群體，TSH長期調(diào)控水平并非以達(dá)到正常范圍為限，選擇合適劑量的左甲狀腺素鈉補充，將TSH長期維持在不低于中值（1.6 mIU/mL

本研究是單中心回顧性研究，且缺乏男性和其他年齡段女性對照，尚需更多前瞻性研究進一步驗證。后續(xù)也將持續(xù)隨訪本研究隊列，對達(dá)到骨質(zhì)疏松標(biāo)準(zhǔn)終點的對象，進一步驗證TSH水平與骨質(zhì)疏松的歸因分析。

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