摘 要 幽門螺桿菌是最常見的病原體之一，其引起的胃腸道炎癥會影響葡萄糖和脂質(zhì)的吸收。在糖尿病?？凭驮\患者中，多達75%的患者有顯著胃腸道癥狀。最新研究數(shù)據(jù)表明幽門螺桿菌感染與2型糖尿病發(fā)病率之間有很強的關(guān)系。

關(guān)鍵詞 幽門螺桿菌；2型糖尿??；毒力因子

中圖分類號：R573 文獻標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2024）14-0017-05

引用本文 吳曉暢， 任海丹， 楊一楠， 等. 幽門螺桿菌感染對2型糖尿病影響的研究進展[J]. 上海醫(yī)藥， 2024， 45（14）： 17-21.

Research progress on the effect of helicobacter pylori infection on type 2 diabetes

WU Xiaochang， REN Haidan， YANG Yinan， ZHOU Jie， WANG Nana， XU Pei

（General Practice Ward of Hongmei Community Health Service Center of Xuhui District， Shanghai 200030， China）

ABSTRACT Helicobacter pylori（Hp） is one of the most common pathogens， and inflammation of the gastrointestinal tract caused by Hp affects glucose and lipid absorption. In patients treated in the diabetes special clinic， as many as 75% of patients have significant gastrointestinal symptoms. Recent research data suggest a strong association between Hp infection with the incidence of type 2 diabetes.

KEY WORDS helicobacter pylori， type 2 diabetes， virulence factor

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori）是人類最常見的細菌病原體之一，據(jù)評估2015年全球有接近44億人感染幽門螺桿菌，約有7億人在中國[1]。幽門螺桿菌感染可引起多種胃疾病，包括消化性潰瘍、慢性胃炎、胃黏膜相關(guān)性淋巴組織樣淋巴瘤 （MALT）以及胃癌等[2]。幽門螺桿菌感染引起胃黏膜急性多形核細胞浸潤，逐漸被免疫介導(dǎo)的慢性單核細胞浸潤所取代。單核細胞浸潤的特點是在局部產(chǎn)生促炎細胞因子，并全身擴散，可影響遠處組織和有機系統(tǒng)[3]。因此，近年來幽門螺桿菌感染導(dǎo)致消化道外疾病的患病率有所增加，包括自身免疫性甲狀腺疾病、缺鐵性貧血、紫癜和肝膽系統(tǒng)疾病等[4-5]。事實上，這種細菌會產(chǎn)生低度炎癥狀態(tài)，誘導(dǎo)分子模仿機制，干擾營養(yǎng)物質(zhì)和藥物吸收，可影響許多疾病的發(fā)生和（或）演變。

糖尿病是目前威脅全人類健康最重要的非傳染性慢性疾病之一。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2021年全球糖尿病患病人數(shù)已達5.37億，其中81%的患者在發(fā)展中國家[6]。2015年至2017年全國31省糖尿病流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國18歲及以上人群糖尿病患病率為11.2%，其中2型糖尿?。═2DM）占90%[7]。T2DM的發(fā)病機制復(fù)雜，主要為胰島素抵抗和（或）缺乏胰島素分泌。越來越多的證據(jù)表明，幽門螺桿菌感染與糖尿病有關(guān)，并可能導(dǎo)致胰島素抵抗和慢性炎癥。幽門螺桿菌引起的胃炎還可能影響胃相關(guān)激素和炎癥細胞因子的分泌。一項薈萃分析提示，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者的幽門螺桿菌感染率明顯更高，這種差異與T2DM有關(guān)，而與1型糖尿病無關(guān)[8]。確定糖尿病的可治療原因?qū)⒂兄谥朴嗩A(yù)防其發(fā)病或延緩其進展的策略。本文綜述幽門螺桿菌與T2DM之間的可能關(guān)系及相互影響綜述。

1 T2DM對幽門螺桿菌感染率的影響

1989年Simon等[9]首次探討了幽門螺桿菌與糖尿病的關(guān)系，他們發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的幽門螺桿菌感染率明顯高于無癥狀對照組（62%比21%）。Zhou等[10]的一項薈萃分析涉及41項研究共14 080例糖尿病患者，總幽門螺桿菌感染率為42.29%。幽門螺桿菌感染的優(yōu)勢比（OR）在糖尿病患者中增加到1.33，特別是在T2DM患者中。一項以杜阿拉-喀麥隆消化不良患者為基礎(chǔ)的醫(yī)院橫斷面研究納入了93例T2DM消化不良患者和112例非糖尿病消化不良患者，73.11%的糖尿病患者感染幽門螺桿菌，而非糖尿病患者感染幽門螺桿菌的比例為58.05%[11]。在巴基斯坦的一項研究中，糖尿病引起的高血糖被認(rèn)為是幽門螺桿菌定植的易感因素，并報道73%的幽門螺桿菌感染患者為糖尿病[12]。T2DM患者幽門螺桿菌高發(fā)的機制非常復(fù)雜，有研究結(jié)果可能解釋糖尿病患者對幽門螺桿菌感染的易感性增加[13]。首先，糖尿病引起的細胞和體液免疫功能障礙，可能會增加個體對幽門螺桿菌感染的敏感性。其次，糖尿病引起的胃腸蠕動和胃酸分泌減少可能會促進腸道內(nèi)病原體的定植或過度生長。第三，糖尿病患者比健康人因更頻繁就醫(yī)而更多地暴露于病原體。隨著血糖控制的改善，幽門螺桿菌患病率下降，提示良好的血糖控制可能會阻礙幽門螺桿菌的定植[14]。

2 幽門螺桿菌對T2DM的影響

雖然沒有具體的證據(jù)表明幽門螺桿菌在糖尿病中起作用，但有跡象表明幽門螺桿菌感染可能導(dǎo)致糖尿病的發(fā)展。糖尿病患者幽門螺桿菌感染可能使血糖控制惡化，而導(dǎo)致糖尿病治療困難，形成惡性循環(huán)[8]。盡管胰島素不敏感是一種早期現(xiàn)象，但在臨床高血糖發(fā)作前，胰腺b細胞功能隨著時間的推移逐漸下降，這是各種感染影響許多因素的結(jié)果，如胰島素抵抗（IR）、糖毒性、脂肪毒性、b細胞功能障礙、慢性炎癥等[13]。一項持續(xù)10年的前瞻性研究共納入782名年齡大于60歲的拉丁裔老年人，檢測多種常見傳染性病原體，其中單純皰疹病毒1型、水痘病毒、巨細胞病毒和弓形蟲血清檢測呈陽性的個體患糖尿病的概率沒有增加，而幽門螺桿菌血清檢測呈陽性的個體發(fā)生糖尿病的可能性是血清檢測呈陰性個體的2.7倍[15]，證明幽門螺桿菌感染導(dǎo)致糖尿病發(fā)病率增加。Zhou等[16-17]報道長期幽門螺桿菌感染和高HbA1c水平與胰島素分泌減少顯著相關(guān)。在Bajaj等[14]的研究中，幽門螺桿菌感染陽性糖尿病患者的平均HbA1c顯著高于幽門螺桿菌陰性糖尿病患者。

2.1 幽門螺桿菌產(chǎn)生細胞因子對T2DM的影響

人們普遍認(rèn)為，幽門螺桿菌感染引起的慢性炎癥與T2DM的發(fā)病密切相關(guān)，病原體負(fù)擔(dān)是導(dǎo)致IR的炎癥危險因素。幽門螺桿菌在胃上皮的定植，通過浸潤胃黏膜下嗜中性粒細胞和單核細胞，引起活動性慢性炎癥，導(dǎo)致胃黏膜損傷和上皮重塑。宿主對幽門螺桿菌感染的反應(yīng)是復(fù)雜的，涉及幾種促炎細胞因子的上調(diào)，如白介素（IL）-1b、IL-6、腫瘤壞死因子（TNF）-a、C-反應(yīng)蛋白（CRP）等，這些細胞因子可能干擾胰腺β細胞功能和胰島素抵抗效應(yīng)[13]。

在脂肪組織中，TNF-a的增加可能是脂肪細胞誘導(dǎo)外周IR的關(guān)鍵機制。TNF-a可間接增加游離脂肪酸氧化，刺激胰島素反調(diào)節(jié)激素或細胞因子（如IL-6和CRP）釋放，從而導(dǎo)致內(nèi)皮功能受損；同時脂肪組織產(chǎn)生TNF-a直接抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白Glut-4和胰島素受體底物，甚至抑制葡萄糖刺激胰腺β細胞釋放胰島素[11，18]。脂肪組織的炎癥導(dǎo)致IR的另一個關(guān)鍵因素，可能是由IL-1b介導(dǎo)的b細胞自身炎癥會損害T2DM患者的胰島素分泌。這種炎癥的特征是骨髓源性巨噬細胞的浸潤增加趨化因子和細胞因子，如IL-1b、CRP、IL-6以及TNF的表達增加。這些細胞因子和其他巨噬細胞分泌的因子發(fā)揮旁分泌作用，導(dǎo)致絲氨酸激酶的激活，如c-jun n-末端激酶（c-JNK）和核因子k-B激酶b的抑制劑，使胰島素受體底物蛋白磷酸化，并在脂肪組織中產(chǎn)生IR狀態(tài)[19]。幽門螺桿菌感染亦可能通過c-Jun/microRNA-203信號通路的細胞因子抑制因子與肝臟IR受損相關(guān)。此外，炎癥細胞因子誘導(dǎo)胰島素受體中絲氨酸/蘇氨酸殘基的磷酸化，阻止胰島素受體被激活并降低胰島素敏感性[20]。

胰島素分泌減少是T2DM的主要病理生理缺陷之一。多項研究描述了幽門螺桿菌感染與胰島素分泌受損之間的關(guān)系[21]。產(chǎn)生胰島素的胰腺β細胞特別容易受到炎癥和氧化應(yīng)激的損害，因此，由幽門螺桿菌感染通過c-JNK引起的炎癥導(dǎo)致胰島素分泌不足似乎是合理的。越來越多的證據(jù)表明，細胞因子在b細胞衰竭中起著重要作用，因為慢性暴露于IL-1b、TNF-a、干擾素（IFN）-g會抑制胰島素分泌并誘導(dǎo)b細胞凋亡[22]。

此外，血脂異?？赡艽龠M糖尿病的發(fā)展。據(jù)推測，慢性幽門螺桿菌感染可能通過IL-6、IFN-a和TNF-a等促炎細胞因子的作用促進動脈粥樣硬化性脂質(zhì)譜，這些細胞因子激活脂肪組織脂蛋白脂肪酶，刺激肝臟脂肪酸合成并影響脂肪分解[23]。

2.2 幽門螺桿菌引起激素改變對T2DM的影響

幽門螺桿菌影響胃黏膜上內(nèi)分泌細胞產(chǎn)生胃饑餓素和瘦素。這兩種胃激素通過調(diào)節(jié)食物攝入和能量消耗，在代謝穩(wěn)態(tài)中起作用。胃饑餓可以調(diào)節(jié)胰島素敏感性和刺激胰島素誘導(dǎo)的葡萄糖攝取，而幽門螺桿菌感染可損害其合成[24]。根除幽門螺桿菌可上調(diào)前促胃饑餓素mRNA表達并增加血漿?；葛囸I素水平，有助于減輕功能性消化不良的餐后窘迫癥狀[25]。有證據(jù)表明，除了通過磷酸化胰島素受體底物1的Ser-318減輕胰島素作用外，高水平的瘦素還可能通過激活c-JNK來損害葡萄糖刺激的胰島素分泌，并誘導(dǎo)人胰島β細胞凋亡[26]。然而，幽門螺桿菌感染導(dǎo)致胃泌素濃度增加和血清生長抑素濃度降低，導(dǎo)致胰島素分泌增多。又因為幽門螺桿菌在人胃中的定植導(dǎo)致IL-8、IL-1b和TNF-α等趨化因子釋放，刺激G細胞，幽門螺桿菌感染的胃黏膜胃泌素細胞計數(shù)增加[27]。因此，激素的相互作用存在矛盾，何種對血糖影響更大有待進一步研究。

2.3 幽門螺桿菌產(chǎn)生的毒力因子對T2DM的影響

另一種可能機制是細胞毒素相關(guān)基因蛋白的存在，這是一種由幽門螺桿菌產(chǎn)生的毒力因子，可能導(dǎo)致炎癥紊亂[11]。幽門螺桿菌血清陽性、cagA陽性與較高的平均HbA1c水平之間的關(guān)系已有文獻報道[28]。此外，幽門螺桿菌空泡細胞毒素通過下調(diào)抗凋亡的Bcl-2，上調(diào)促凋亡的Bax，增加caspase-9和caspase-3的激活，刺激糖尿病患者線粒體依賴性凋亡[29]。

2.4 幽門螺桿菌對T2DM患者慢性并發(fā)癥的影響

研究表明，幽門螺桿菌對T2DM慢性并發(fā)癥也產(chǎn)生一定影響。一項薈萃分析提示合并幽門螺桿菌感染的T2DM患者發(fā)生蛋白尿的風(fēng)險是未感染幽門螺桿菌T2DM患者的2.00倍[30]。幽門螺桿菌感染后形成慢性炎癥狀態(tài)，隨后形成大量的免疫復(fù)合物，尤其是腎臟可能受到影響[31]。TNF-α被認(rèn)為是導(dǎo)致T2DM患者尿白蛋白升高的主要因素。腎小球上皮細胞直接受到TNF-α升高的影響。TNF-α還可通過形成過氧化物，促進腎間質(zhì)損傷。幽門螺桿菌感染后，IL-6可通過增加細胞外基質(zhì)的生成和腎小球系膜增加來促進腎小球硬化。亦有報道幽門螺桿菌感染后，宿主抗原與產(chǎn)生的炎癥因子之間出現(xiàn)交叉反應(yīng)，其中TNF-α和IL-1的增加也可改變腎小球基底膜的通透性，導(dǎo)致蛋白尿[32]。故推測清除幽門螺桿菌，可降低糖尿病患者發(fā)生蛋白尿的風(fēng)險。有文獻報道早期清除幽門螺桿菌有利于幽門螺桿菌感染患者避免慢性腎臟疾病的發(fā)生[33]。幽門螺桿菌感染可能參與糖尿病血管病變過程。目前認(rèn)為幽門螺桿菌感染可導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷和慢性全身炎癥反應(yīng)，可能是通過產(chǎn)生毒素（Ure、VacA等）及促進脂多糖、CRP、IL-6、TNF-α等前炎癥因子釋放，破壞微血管內(nèi)皮細胞，使其痙攣，促血小板聚集，改變凝血狀況進而提高微血管病變的風(fēng)險[34]。幽門螺桿菌感染在糖尿病大血管病變中也發(fā)揮作用，可能與幽門螺桿菌感染后促進慢性炎癥因子釋放同時激發(fā)先天性免疫應(yīng)答，使機體全身處于低度慢性炎癥狀態(tài)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞受損、同型半胱氨酸水平升高、脂質(zhì)代謝紊亂、血管內(nèi)膜下脂質(zhì)堆積甚至形成粥樣斑塊[18，34]。

相反，在一些研究中沒有發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌與糖尿病之間的關(guān)系。在Alzahrani等[30]報道幽門螺桿菌感染在糖尿病患者的HbA1c水平、糖尿病持續(xù)時間或接受的治療類型方面缺乏顯著差異，支持幽門螺桿菌感染與T2DM之間缺乏相關(guān)性。Anastasios等[35]強調(diào)對于糖尿病患者與非糖尿病患者幽門螺桿菌感染的差異，目前還沒有令人滿意的解釋。關(guān)于各項研究中幽門螺桿菌與糖尿病之間關(guān)系的差異，可能與幽門螺旋桿菌的遺傳多樣性有關(guān)。特定毒力基因細胞毒素相關(guān)基因產(chǎn)物（CagA）、空泡毒素（VacA）和粘附蛋白（BabA2）的顯著地理遺傳變異已被證明是導(dǎo)致幽門螺桿菌感染不同臨床結(jié)果的可變風(fēng)險原因。由于這些毒力因子參與了胃內(nèi)幽門螺桿菌感染的致病過程，因此幽門螺桿菌毒力因子的地理多樣性可能解釋了糖尿病與幽門螺桿菌感染之間關(guān)系強度的差異[11]。然而，這一假說還有待進一步評估。

3 總結(jié)

在多項流行病學(xué)研究、治療試驗和病例報告中，對幽門螺桿菌在T2DM等疾病的發(fā)病機制中所起作用進行了多方面評估。適當(dāng)篩查幽門螺桿菌感染并定期監(jiān)測血糖和HbA1c水平，可能對早期發(fā)現(xiàn)血糖失調(diào)和預(yù)防T2DM有效。但是，T2DM的病理生理過程是復(fù)雜的，許多因素可能在幽門螺桿菌感染后促進這一過程，如生活方式、胃排空改變、血脂異常等。因此，進行更大的前瞻性研究調(diào)查幽門螺桿菌感染對糖尿病和相應(yīng)的潛在因素的影響是必然的。同時，需要進一步研究和評估根除幽門螺桿菌對糖尿病的預(yù)防和進展長期益處。支持幽門螺桿菌在T2DM發(fā)病中的病原學(xué)作用的證據(jù)表明，應(yīng)探索預(yù)防措施以在高危社區(qū)對T2DM進行早期干預(yù)，如改善衛(wèi)生，使用抗生素和質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合治療等手段。

參考文獻

[1] Hooi JKY， Lai WY， Ng WK， et al. Global prevalence of Helicobacter pylori infection： systematic review and metaanalysis[J]. Gastroenterology， 2017， 153（2）： 420-429.

[2] Pan BL， Huang CF， Chuah SK， et al. Relationship between Helicobacter pylori infection and bone mineral density：a retrospective cross-sectional study[J]. BMC Gastroenterol，2018， 18（1）： 54-59.

[3] Hosseininasab Nodoushan SA， Nabavi A. The interaction of Helicobacter pylori infection and Type 2 diabetes mellitus[J]. Adv Biomed Res， 2019， 27（8）： 15-20.

[4] Gravina AG， Zagari RM， De Musis C， et al. Helicobacter pylori and extragastric diseases： A review[J]. World J Gastroenterol， 2018， 24（29）： 3204-3221.

[5] Wan Z， Song， L， Hu L， et al. Helicobacter pylori infection is associated with diabetes among Chinese adults[J]. J Diabetes Investig， 2020， 11（1）： 199-205.

[6] International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas， 9th ed. [cited 27 Jan 2021]. In： International Diabetes Federation[Internet]. Available from： https：//www. iabetesatlas.org.

[7] 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會. 中國2型糖尿病防治指南（2020年版）[J]. 國際內(nèi)分泌代謝雜志， 2021， 41（5）： 482-548.

[8] Li JZ， Li JY， Wu TF， et al. Helicobacter pylori infection is associated with type 2 diabetes， not type 1 diabetes： an updated meta-analysis[J]. Gastroenterol Res Pract， 2017， 57（8）： 13-27.

[9] Simon L， Tornóczky J， Tóth M， et al. The significance of campylobacter pylori infection in gastroenterologic and diabetic practice[J]. Orvosi Hetilap， 1989， 130（25）： 1325-1329.

[10] Zhou X， Zhang C， Wu J， et al. Association between Helicobacte pylori infection and diabetes mellitus： a metaanalysis of observational studies[J]. Diabetes Res Clin Pract， 2013， 99（2）： 200-208.

[11] Kouitcheu Mabeku LB， Noundjeu Ngamga ML， Leundji H. Helicobacter pylori infection， a risk factor for Type 2 diabetes mellitus： a hospital-based cross-sectional study among dyspeptic patients in Douala-Cameroon[J]. Sci Rep， 2020， 10（1）：12141.

[12] Bener A， A？an AF， Al-Hamaq AOAA， et al. Prevalence of Helicobacter pylori Infection among type 2 diabetes mellitus[J]. Adv Biomed Res， 2020， 27（7）： 9-15.

[13] He C， Yang Z， Lu NH. Helicobacter pylori infection and diabetes： is it a myth or fact？[J]. World J Gastroenterol， 2014， 20（16）： 4607-4617.

[14] Bajaj S， Rekwal L， Misra SP， et al. Association of helicobacter pylori infection with type 2 diabetes[J]. Indian J Endocrinol Metab， 2014， 18（5）： 694-699.

[15] Jeon CY， Haan MN， Cheng C， et al. Helicobacter pylori infection is associated with an increased rate of diabetes[J]. Diabetes Care， 2012， 35（3）： 520-525.

[16] Zhou J， Wang X， Liu K， et al. Association between Helicobacter pylori infection and the risk of type 2 diabetes mellitus based on a middle-aged and elderly Chinese population[J]. Endocr J， 2022， 69（7）： 839-846.

[17] Hsieh MC， Wang SS， Hsieh YT， et al. Helicobacter pylori infection associated with high HbA1c and type 2 diabetes[J]. Eur J Clin Invest， 2013， 43（9）： 949-956.

[18] 宋慧婷， 彭璘， 鄧羅英， 等. 幽門螺桿菌感染與2型糖尿病并發(fā)癥 及炎癥因子的相關(guān)性研究[J]. 創(chuàng)傷與急診電子雜志， 2021， 9（4）： 213-221.

[19] Yuan Y， Li L， Wang X， et al. Correlation between plasma NLRP3， IL-1β， and IL-18 and diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes[J]. Altern Ther Health Med， 2023， 29（4）： 52-56.

[20] Kim WS， Choi Y， Kim N， et al. Long-term effect of the eradication of Helicobacter pylori on the hemoglobin A1c in type 2 diabetes or prediabetes patients[J]. Korean J Intern Med， 2022， 37（3）： 579-590.

[21] Lee YH， Magkos F， Mantzoros CS， et al. Effects of leptin and adiponectin on pancreatic β-cell function[J]. Metabolism， 2011， 60（12）： 1664-1672.

[22] Perez-Serna AA， Dos Santos RS， Ripoll C， et al. BCL-XL overexpression protects pancreatic β-Cells against cytokineand palmitate-induced apoptosis[J]. Int J Mol Sci， 2023， 24（6）： 5657-5675.

[23] Haeri M， Parham M， Habibi N， et al. Effect of Helicobacter pylori Infection on serum lipid profile[J]. J Lipids， 2018， 2018， （6）： 3-7.

[24] Yanagi H， Tsuda A， Matsushima M， et al. Changes in the gut microbiota composition and the plasma ghrelin level in patients with Helicobacter pylori-infected patients with eradication therapy[J]. BMJ Open Gastroenterol， 2017， 4（1）： e000182.

[25] Jeffery PL， McGuckin MA， Linden SK. Endocrine impact of Helicobacter pylori： focus on ghrelin and ghrelin o-acyltransferase[J]. World J Gastroenterol， 2011， 17（10）： 1249-1260.

[26] Hennige AM， Stefan N， Kapp K， et al. Leptin down-regulates insulin action through phosphorylation of serine-318 in insulin receptor substrate 1[J]. FASEB J， 2006， 20（8）： 1206-1208.

[27] Jeffery PL， McGuckin MA， Linden SK. Endocrine impact of Helicobacter pylori： focus on ghrelin and ghrelin o-acyltransferase[J]. World J Gastroenterol， 2011， 17（10）： 1249-1260.

[28] Alzahrani AM， Al Zaidi AA， Alzahrani SM， et al. Association between type 2 diabetes mellitus and Helicobacter pylori infection among Saudi patients attending National Guard Primary Health Care Centers in the Western region， 2018[J]. J Family Community Med， 2020， 27（1）： 8-14.

[29] Omori K， Mitsuhashi M， Ishiyama K， et al. mRNA of the proapoptotic gene BBC3 serves as a molecular marker for TNF-α-induced islet damage in humans[J]. Diabetologia， 2011， 54（9）： 2056-2066.

[30] Shi Y， Duan JY， Liu DW， et al. Helicobacter pylori infection is associated with cccurrence of proteinuria in type 2 diabetes patients： A systemic review and meta-analysis[J]. Chin Med J（Engl）， 2018， 131（22）： 2734-2740.

[31] Huang G， Lv J， Li T， et al. Notoginsenoside R1 ameliorates podocyte injury in rats with diabetic nephropathy by activating the PI3K/Akt signaling pathway[J]. Int J Mol Med， 2016， 38（4）： 1179-1189.

[32] Pietroiusti A， Giuliano M， Magrini A， et al. Cytotoxin-associated gene A strains of Helicobacter pylori represent a risk factor for the development of microalbuminuria in type 2 diabetes[J]. Diabetes Care， 2006， 29（6）： 1399-1401.

[33] Wang JW， Hsu CN， Tai WC， et al. The association of Helicobacter pylori eradication with the occurrences of chronic kidney diseases in patients with peptic ulcer diseases[J]. PLoS One， 2016， 11： e0164824.

[34] Hamed SA， Amine NF， Galal GM， et al. Vascular risks and complications in diabetes mellitus： the role of helicobacter pylori infection[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis， 2008， 17（2）： 86-94.

[35] Anastasios R， Goritsas C， Papamihail C， et al. Helicobacter pylori infection in diabetic patients： prevalence and endoscopic findings[J]. Eur J Intern Med， 2002， 13（6）： 376-379.