摘""要：糖尿病血管病變是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥，血栓形成的風(fēng)險高，并伴隨著高致死率和致殘率。糖尿病血管病變與血栓形成之間關(guān)系復(fù)雜，并且目前的抗血栓治療手段雖有一定成效，但面臨藥物出血傾向、作用機制單一及長期用藥可能引發(fā)藥物抵抗等挑戰(zhàn)，亟須創(chuàng)新治療策略。糖尿病血管病變與血栓形成之間的關(guān)系密切，其發(fā)病機制涉及內(nèi)皮細胞功能障礙、血小板活化、凝血系統(tǒng)激活、血液流變學(xué)改變、炎癥發(fā)生等多個方面。糖尿病血管病變的治療需采取綜合性策略，包括控制血糖、血脂，使用抗血小板與抗凝藥物，以預(yù)防和減少相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。本文就糖尿病血管病變與血栓形成之間的關(guān)聯(lián)以及抗血栓治療進行探討。

關(guān)鍵詞：糖尿病血管病變；血小板活化因子；凝血；血液流變學(xué)；炎癥；血栓形成

中圖分類號：R587.2 """文獻標(biāo)志碼：A """文章編號：1001-5779（2024）08-0833-07

DOI ： 10.3969/j.issn.1001-5779.2024.08.016

Research progress of related factors of diabetic angiopathy and thrombosis

XU Rong HE Ming-jie PENG Lu-lu CHEN Fang CHEN Yi-jian

（1.Endocrine Department，"The First Affiliated Hospital of Gannan Medical University；"2.Hematology Department，"The First Affiliated Hospital of Gannan Medical University，"Ganzhou，"Jiangxi 341000）

Abstract "："Diabetic angiopathies，"a common chronic complication of diabetes，"has a high risk of thrombosis，"accompanied by high mortality and disability rates. There is a complex relationship between diabetes vascular lesions and thrombosis，"and although the current antithrombotic treatment has certain effect. But it will face challenges of bleeding，"drug resistance because of the single action mechanism "and long-term drug use. Innovative treatment strategies are urgently needed. Diabetes vascular lesions and thrombosis are closely related. The pathogenesis involves endothelial dysfunction，"platelet activation and blood coagulation system activation，"blood rheology change，"inflammation，"and many other aspects. The treatment of diabetes vascular lesions should take a comprehensive strategy，"including the control of blood sugar，"blood fat，"the use of antiplatelet and anticoagulant drugs，"to prevent and reduce the related complications. In this paper，"the diabetes vascular lesions associated with thrombosis and antithrombotic treatment were reviewed.

Key words "：""Diabetic angiopathies；"Platelet activation factor；"Coagulation；"Hemorheology；"Inflammation；"Thrombosis

糖尿病是一種由胰島素分泌絕對或相對不足引起的慢性高血糖狀態(tài)疾病，它是全球增長最快的疾病之一，已成為世界流行性疾病。2021年數(shù)據(jù)顯示，全球范圍內(nèi)有5.37億成年糖尿病患者，預(yù)測到2045年這一數(shù)字將達到7.83億^［1］。糖尿病血管病變是由糖尿病引發(fā)的并發(fā)癥，嚴重時可導(dǎo)致糖尿病患者死亡或殘疾^［2］。該病變涉及大血管和微血管，其中大血管病變包括心血管疾病、腦血管疾病及外周動脈疾病，微血管病變則涵蓋糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病和糖尿病神經(jīng)病變。糖尿病復(fù)雜的代謝環(huán)境，如胰島素抵抗、高血糖狀態(tài)和過量高游離脂肪酸水平，以及其他代謝不平衡，均可能損傷血管壁，出現(xiàn)內(nèi)皮功能障礙、血小板過度活躍、炎癥和氧化應(yīng)激上調(diào)、血液流變學(xué)改變和凝血系統(tǒng)激活，導(dǎo)致動脈和靜脈血栓形成^［3］，其血栓部位可涉及心臟、腎臟、腦部、下肢血管、視網(wǎng)膜等多處，可能引發(fā)腎衰竭、失明等嚴重并發(fā)癥，不僅使患者的死亡率上升，還顯著降低了患者的整體生活質(zhì)量。本文就糖尿病血管病變和血栓之間的關(guān)系進行綜述。

1""糖尿病血管病變與內(nèi)皮細胞功能障礙

內(nèi)皮細胞以單細胞層的形式排列在血管內(nèi)壁，有維持血管完整性、通透性以及血液流動性、調(diào)節(jié)細胞黏附、組織生長和代謝等多種功能。內(nèi)皮細胞通過產(chǎn)生多種血管收縮劑和擴張劑來維持血管張力^［4］。內(nèi)皮細胞可釋放前列環(huán)素I2（Prostaglandin I2，"PGI2）與一氧化氮（Nitric oxide，"NO）在控制血管張力、調(diào)節(jié)血管壁穩(wěn)態(tài)中起著至關(guān)重要的作用^［5-6］。尤其是NO不僅可以舒張血管，還可以降低血管通透性，抑制單核細胞和淋巴細胞黏附分子的合成，這有助于減少組織氧化、炎癥、血小板聚集和促血栓形成因子的激活。糖尿病血管病變的早期即可出現(xiàn)內(nèi)皮細胞功能障礙，它是糖尿病血管損傷的主要靶點^［7］。糖尿病導(dǎo)致的高糖、缺氧狀態(tài)以及腫瘤壞死因子α和氧化修飾低密度脂蛋白水平升高等一系列病理變化會損害內(nèi)皮細胞功能，使內(nèi)皮型一氧化氮合酶（Endothelial nitric oxide synthase，"eNOS）的表達降低，NO、PGI2生成減少，抗血栓作用降低或喪失，血小板黏附增加^［8］。高糖抑制內(nèi)皮細胞抗氧化的能力，上調(diào)氧化應(yīng)激水平，增加活性氧（Reactive oxygen species，"ROS）的生成，引起細胞損傷和內(nèi)皮通透性升高。ROS過量產(chǎn)生與多種分子機制有關(guān)，包括線粒體電子傳遞鏈的改變、晚期糖基化終產(chǎn)物的形成^［9］。研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病并發(fā)癥中煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶介導(dǎo)ROS的生成，使用抗氧化治療能夠顯著防止高糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和內(nèi)皮細胞表型修飾^［10］。在高血糖介導(dǎo)的氧化應(yīng)激期間，高水平的ROS可誘導(dǎo)DNA損傷，減少NO的產(chǎn)生和影響氧化還原敏感轉(zhuǎn)錄因子Nrf2的調(diào)節(jié)，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙^［11］。此外，高糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激會激活核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的易位，從而誘導(dǎo)促炎細胞因子白介素6的產(chǎn)生^［12］。同時高血糖引起的氧化還原改變可能會抑制AMP活化蛋白激酶（Adenosine 5'-monophosphate-activated protein kinase，AMPK）信號通路，該通路通過誘導(dǎo)eNOS活性和NO的產(chǎn)生發(fā)揮抗炎作用^［13］。

2""糖尿病血管病變與血小板活化

糖尿病患者血小板活化與血管病變的發(fā)生涉及以下機制：晚期糖基化終產(chǎn)物（Advanced glycation end products，AGEs）產(chǎn)生增加；血管性血友病因子（Von willebrand factor，vWF）、膜糖蛋白（Glycoprotein，GP）Ⅰb和Ⅱb/Ⅲa表達增加；血栓烷A2（Thromboxane A2，"TXA2）產(chǎn)生增加；鈣離子調(diào)節(jié)紊亂；P2Y12受體激活降低環(huán)磷酸腺苷（Cyclic adenosine monophosphate，"cAMP）表達。

AGEs是糖類與蛋白質(zhì)或脂質(zhì)發(fā)生非酶促反應(yīng)形成的化合物，它可導(dǎo)致進一步的蛋白質(zhì)修飾和炎癥信號通路的激活，在糖尿病血管并發(fā)癥中具有重要意義。AGEs受體激活后產(chǎn)生活性氧，糖尿病患者血小板抗氧化能力降低，最終導(dǎo)致血小板功能改變、鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)及激酶、磷酸酶激活^［14］。同時，AGEs誘導(dǎo)血小板活化，釋放超氧陰離子，增強血小板的聚集作用^［15］。AGEs還通過血小板膜磷脂酰絲氨酸外化激活凝血因子誘導(dǎo)血栓形成前狀態(tài)^［16］。

健康人血小板活化發(fā)生生理性黏附聚集是通過GPⅠb、vWF和GPⅡb/Ⅲa結(jié)合纖維蛋白發(fā)揮作用。高血糖環(huán)境下GPⅠb和GPⅡb/Ⅲa的表達增加^［17］。此外，糖尿病患者血小板體積指數(shù)（Mean platelet volume，MPV）顯著高于非糖尿病患者，提示高水平的MPV與糖尿病血小板活化增強顯著相關(guān)^［18］。MPV越大的血小板含有更多的GPⅠb和GPⅡb/Ⅲa受體，血小板聚集增加，產(chǎn)生更多的TXA2^［19］。TXA2由前列腺素衍生而來，具有強烈的血管收縮和促進血小板聚集的作用。在糖尿病患者中，血小板內(nèi)的TXA2水平顯著上升，導(dǎo)致血小板內(nèi)谷胱甘肽和其他抗氧化劑含量降低，進一步促進了TXA2的產(chǎn)生^［20］。這表明糖尿病血管病變與血小板活化導(dǎo)致的TXA2增多密切相關(guān)。

糖尿病患者體內(nèi)Ca²⁺表達增多會導(dǎo)致血小板活性異常^［21］。研究表明，糖尿病患者血小板Ca²⁺穩(wěn)態(tài)發(fā)生改變，可影響血小板形狀，進而促進TXA2的形成和血小板聚集^［22］。此外，糖尿病還會引發(fā)血小板中的Na⁺/Ca²⁺交換機制出現(xiàn)故障，加劇血小板活化。血小板Ca²⁺信號傳導(dǎo)增高，可能會顯著增加糖尿病患者動脈粥樣硬化血栓事件的風(fēng)險^［23］。

二磷酸腺苷（Adenosine diphosphate，ADP）促進血小板聚集，同時還以自分泌的方式分泌組胺、血清素、鈣和其他幾種介質(zhì)強化血小板聚集效應(yīng)^［24］。ADP還可誘導(dǎo)血小板形狀改變、儲存顆粒分泌、Ca²⁺流入和細胞內(nèi)動員以及抑制腺苷酸環(huán)化酶（Adenylate cyclase，AC）活性^［25］。當(dāng)血小板ADP受體P2Y12被激活時，AC活性受到抑制，cAMP水平降低，最終促進血小板活化和聚集^［26］。有研究^［27］表明，P2Y12受體激活產(chǎn)生的血小板微聚集可能在糖尿病患者血小板高反應(yīng)性中發(fā)揮關(guān)鍵作用。噻吩吡啶類藥物就是通過阻斷P2Y12受體來發(fā)揮抗血小板作用。

3""糖尿病血管病變與凝血系統(tǒng)激活

人體凝血系統(tǒng)與纖維蛋白溶解系統(tǒng)相互平衡，以維持血液正常流動。凝血、纖溶功能異常參與了糖尿病血管病變的發(fā)生，出現(xiàn)血栓形成前狀態(tài)^［28］。高血糖損傷血管后，血小板黏附于內(nèi)皮膠原，激活并釋放凝血因子，啟動內(nèi)外凝血途徑，凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，促進纖維蛋白生成。高血糖和糖基化改變纖維蛋白結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致形成緊密凝塊，阻礙纖維蛋白溶解。循環(huán)凝血酶原增多、纖溶受阻、纖維蛋白結(jié)構(gòu)功能變化及血小板反應(yīng)改變共同增加血栓形成風(fēng)險^［29］。研究表明，糖尿病患者體內(nèi)外凝血酶生成均增加，有微血管并發(fā)癥的患者纖維蛋白原濃度較高，纖維蛋白凝塊密度較大且滲透性差^［30］。纖溶酶原激活物抑制因子1（Plasminogen activator inhibitor-1，"PAI-1）、α2-抗纖溶酶屬于纖溶抑制物在糖尿病患者中表達升高，導(dǎo)致糖尿病患者纖維蛋白凝塊溶解時間延長，增加了纖維蛋白凝塊裂解抗性^［31］。這些聯(lián)合變化導(dǎo)致凝血功能加強和纖溶功能下降，使糖尿病患者形成血栓風(fēng)險升高。

4""糖尿病血管病變與血液流變學(xué)

糖尿病患者在炎癥或感染時，致病因子降低微血管壁彈性，引發(fā)其功能減弱或喪失，導(dǎo)致血流減緩甚至停滯，嚴重影響血液與組織細胞的物質(zhì)交換。在糖尿病患者急性炎癥早期，出現(xiàn)微血管擴張，毛細血管內(nèi)壓增強，血流加快。慢性炎癥期或出現(xiàn)微循環(huán)障礙時，血管內(nèi)皮細胞功能受到影響甚至破壞，導(dǎo)致管壁變得不光滑。此外，紅細胞變形能力降低、血小板黏附性增強以及血液黏稠度升高等，均可能導(dǎo)致血流速度減慢^［32］。在多數(shù)毛細血管中，持續(xù)的血流緩慢狀態(tài)可能加劇內(nèi)皮細胞損傷與壞死，導(dǎo)致血管閉塞。隨著糖尿病病情進展，在微血管系統(tǒng)中可檢測到血管基底膜增厚、血管腔減小和周細胞變性等異常。微循環(huán)中靜水壓力和剪切力增加是毛細血管基底膜增厚的初始步驟^［33］。在高剪切速率下，vWF局部釋放和構(gòu)象變化，導(dǎo)致血小板黏附、血小板活化繼而發(fā)生血栓^［34］。血管基底膜增厚使小血管基本結(jié)構(gòu)改變，被認為是糖尿病微血管病的組織學(xué)標(biāo)志^［35］。在血管擴張基礎(chǔ)上，血管通透性升高，液體外滲，血管內(nèi)紅細胞濃縮和血液黏稠度增加，出現(xiàn)血流停滯，微血管腔出現(xiàn)部分或全部堵塞，最終導(dǎo)致微血管系統(tǒng)衰竭^［36］。

5""糖尿病血管病變與炎癥

糖尿病和炎癥密切相關(guān)，高血糖狀態(tài)下，促炎細胞因子的分泌和活性氧的累積會破壞腸道細胞之間的緊密連接，導(dǎo)致機體容易吸收有害化合物^［37］。促炎細胞因子能激活參與氨基酸氧化的髓過氧化物酶和NADPH氧化酶，導(dǎo)致AGEs前體分泌增多^［38］。高血糖相關(guān)的氧化應(yīng)激、脂代謝紊亂會加速AGEs的產(chǎn)生，AGEs水平升高標(biāo)志著糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生^［35］。AGEs與其受體相互作用加劇了氧化應(yīng)激，通過激活NF-κB信號通路，促進炎癥因子分泌，影響血管生成，破壞血管穩(wěn)態(tài)^［39］。炎癥和高血糖均可導(dǎo)致動脈粥樣硬化和血栓性疾病風(fēng)險增加。

6""糖尿病血管病變的抗血栓治療

糖尿病血管病變急性期出現(xiàn)動脈粥樣硬化斑塊破裂，導(dǎo)致血管栓塞，可行手術(shù)或介入治療。如不宜手術(shù)，可靜脈注射阿替普酶、尿激酶等溶解血栓，同時使用抗血小板藥物和抗凝藥。慢性期為解決糖尿病患者的血管病變問題，目前臨床的治療建議是積極控制血糖、改善微循環(huán)狀況以及使用抗血小板藥物和抗凝藥物進行治療。下面對糖尿病血管病變的抗血栓治療藥物進行闡述。

6.1 降血糖藥物""控制血糖是預(yù)防和治療糖尿病血管病變的關(guān)鍵所在。二甲雙胍是大多數(shù)2型糖尿?。═ype 2 diabetes，"T2DM）患者治療的一線藥物，可以有效減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。針對血糖控制不佳的患者，二甲雙胍血管保護作用主要體現(xiàn)在降低組織因子和血管細胞黏附分子1的水平上^［40］。二甲雙胍能改善氧化應(yīng)激，減少線粒體DNA釋放入循環(huán)，保護血小板膜免受氧化損傷，從而抑制血小板聚集。此外，它還具有其他抗血栓作用，如降低血小板中整合素aIIbb3、p-選擇素和胞漿鈣的水平以及降低高胰島素血癥患者PAI-1和血管內(nèi)皮生長因子的濃度^［41］。鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運體2抑制劑（Sodium-glucose transporter 2 inhibitors，"SGLT2i）通過抑制心肌Na⁺/H⁺交換劑，降低了硬脂酸對骨髓血管生成細胞的脂毒性，并抑制血小板活化，從而發(fā)揮其心血管保護作用，穩(wěn)定斑塊并抑制血栓形成^［42］。SGLT2i通過抑制脂質(zhì)合成和NADPH氧化酶活性，減少炎癥因子的表達，從而改善糖尿病誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞功能障礙；同時它還能抑制血管周圍巨噬細胞積累，減少脂肪細胞死亡，緩解血管纖維化，延緩動脈粥樣硬化的進展^［43-44］。研究表明，SGLT2i可顯著減少伴/不伴心血管疾病的T2DM患者不良心血管事件、心力衰竭住院和心血管死亡發(fā)生^［45］。在二甲雙胍的基礎(chǔ)上使用恩格列凈用于治療T1DM患者，患者動脈硬度和內(nèi)皮功能顯著改善^［46］。胰高血糖素樣肽1受體激動劑（Glucagon-like peptide-1 receptor agonist，"GLP-1RA）通過激活cAMP/PKA和AMPK通路，減少ROS產(chǎn)生和上調(diào)抗氧化劑，抑制氧化應(yīng)激，從而改善內(nèi)皮功能，減輕糖尿病相關(guān)的血管內(nèi)皮損傷^［47-48］。此外，GLP-1RA可抑制巨噬細胞、單核細胞分泌炎性細胞因子黏附于血管內(nèi)皮，從而抑制炎癥^［49］。一項薈萃分析和亞組分析的結(jié)果顯示，GLP-1RA可有效降低T2DM患者發(fā)生重大不良心血管事件、心肌梗死、中風(fēng)的風(fēng)險，同時降低心血管和全因死亡率^［50］。聯(lián)合應(yīng)用二肽基肽酶-4抑制劑維達列汀與二甲雙胍，展現(xiàn)出了抗動脈粥樣硬化和心臟保護作用，在對T2DM及伴有癥狀的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者進行為期3個月的聯(lián)合治療后，糖化血紅蛋白、炎癥相關(guān)標(biāo)志物顯著降低，脂聯(lián)素和高密度脂蛋白膽固醇水平升高^［51］。

6.2 抗血小板藥物""阿司匹林作為一種環(huán)氧化酶抑制劑，能夠有效抑制血小板生成TXA2，從而展現(xiàn)出抗炎和抗血栓形成的特性，可降低糖尿病引發(fā)的心血管不良事件的風(fēng)險^［52］。2021年美國糖尿病學(xué)會推薦有心血管風(fēng)險的糖尿病患者使用阿司匹林預(yù)防心血管疾病的發(fā)生，對已患有動脈粥樣硬化性心血管疾病的糖尿病患者使用阿司匹林可降低心血管事件的風(fēng)險^［53］。在既往無心血管疾病的糖尿病患者中使用阿司匹林的益處大于出血風(fēng)險^［54］。此外，對于超過70歲的老年人，使用低劑量阿司匹林作為一級預(yù)防策略有大出血風(fēng)險，其潛在益處可能不及風(fēng)險，應(yīng)謹慎使用阿司匹林進行一級預(yù)防，并不推薦常規(guī)使用^［55］。阿司匹林更適合具有高心血管風(fēng)險但出血風(fēng)險低的糖尿病患者。

磷酸二酯酶抑制劑西洛他唑在預(yù)防復(fù)發(fā)性缺血性卒中方面表現(xiàn)出更高的有效性。使用西洛他唑的患者顱內(nèi)出血和其他出血風(fēng)險較低，顯示出其良好的安全性^［56］。與阿司匹林相比，在為期12個月的治療期內(nèi)，使用西洛他唑的T2DM患者，其冠狀動脈狹窄和非鈣化斑塊成分的情況得到了顯著改善^［57］。因此，西洛他唑較阿司匹林更為安全有效，出血發(fā)生率低，可以用于延緩糖尿病患者冠狀動脈粥樣硬化進展，臨床上對阿司匹林產(chǎn)生的胃腸反應(yīng)不耐受患者可以考慮使用西洛他唑。

P2Y12受體拮抗劑可以減少血小板聚集、構(gòu)象改變以及影響凝血過程。氯吡格雷可以顯著降低主要復(fù)合終點發(fā)生率，對無ST段抬高的急性冠脈綜合征（Acute coronary syndrome，"ACS）患者有益，但會增加患者大出血風(fēng)險^［58］。雙聯(lián)抗血小板治療一直以來是動脈粥樣硬化性心血管疾病，尤其是ACS患者抗栓治療基礎(chǔ)。目前指南推薦無高出血風(fēng)險的患者可使用P2Y12抑制劑聯(lián)合阿司匹林治療12個月^［59］。在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療成功的ACS患者中，雙抗血小板治療12個月的效果優(yōu)于雙抗血小板治療1～2個月后改用氯吡格雷治療的效果，這表明長期的雙抗血小板治療可能對糖尿病所致的慢性冠脈綜合征患者有益^［60］。研究顯示，普拉格雷相較于氯吡格雷具有更快的起效速度，并能迅速抑制血小板聚集^［61］。普拉格雷可使接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的ACS患者缺血事件（包括支架血栓形成）大幅減少，但相應(yīng)的出血風(fēng)險增加^［62］。與氯吡格雷相比，替格瑞洛在治療ACS時顯著降低血管事件死亡率，大出血風(fēng)險未增加，但非手術(shù)出血率有所上升，這表明使用替格瑞洛雖然出血風(fēng)險增高，但臨床治療效果優(yōu)于氯吡格雷^［63］。對于70歲及以上的非ST段抬高型ACS患者，氯吡格雷可以減少出血事件，且不增加全因死亡、心肌梗死和卒中的綜合風(fēng)險^［64］。在綜合考慮起效速度、抗栓效果、成本、適應(yīng)證、出血風(fēng)險及患者年齡后，氯吡格雷仍被廣泛使用。

6.3 抗凝藥物""對于糖尿病血栓性疾病的預(yù)防或長期治療，建議使用口服抗凝藥。華法林、雙香豆素通過抑制機體對維生素K的吸收，減少凝血酶原及Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ因子而起抗凝作用，由于需要定期監(jiān)測凝血指標(biāo)，且與抗血小板藥物聯(lián)合使用出血風(fēng)險高，限制了其廣泛使用。新型抗凝藥物利伐沙班在療效上與維生素K拮抗劑相似，但安全性更佳，低劑量利伐沙班（每日2次，每次2.5 mg）降低了心血管相關(guān)的復(fù)合終點死亡風(fēng)險，對ACS患者血栓事件的二級預(yù)防有效^［65］。因此，使用低劑量的利伐沙班治療糖尿病血管病變相關(guān)的血栓可能是一種新的治療方法。

7""總結(jié)與展望

糖尿病導(dǎo)致內(nèi)皮細胞功能障礙、血小板活化、凝血系統(tǒng)激活、血流速度改變、炎癥發(fā)生，繼而出現(xiàn)微血管和大血管病變，增加血栓形成風(fēng)險。隨著糖尿病血管病變研究不斷深入，未來基于糖尿病血管病變機制的精準(zhǔn)醫(yī)療成為必然趨勢，但仍存在許多問題。首先，人們須深刻認識到糖尿病血管病變的嚴重危害，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，避免血栓形成。其次，針對糖尿病血管病變的特效藥物非常有限，單一的治療無法解決問題，其治療應(yīng)是復(fù)雜且全面的，通過控制血糖、血脂以及使用抗血小板藥物和抗凝藥物，進一步降低相關(guān)血管并發(fā)癥的形成。通過及時有效治療，可以改善糖尿病患者的預(yù)后，降低全球醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)的負擔(dān)，這一過程的實現(xiàn)需要臨床醫(yī)師共同努力。

參考文獻：

［1］""SUN H，"SAEEDI P，"KARURANGA S，"et al. IDF Diabetes Atlas："global，"regional and country-level diabetes prevalence estimates for 2021 and projections for 2045［J］. Diabetes Res Clin Pract，"2022，183：109119.

［2］""BLASLOV K，"NARAN?A F S，"KRULJAC I，"et al. Treatment approach to type 2 diabetes："past，"present and future［J］. World J Diabetes，"2018，9（12）：209-219.

［3］""TRIPODI A，"BRANCHI A，"CHANTARANGKUL V，"et al. Hypercoagulability in patients with type 2 diabetes mellitus detected by a thrombin generation assay［J］. J Thromb Thrombolysis，nbsp;2011，31（2）：165-172.

［4］""DING Y，"ZHOU Y，"LING P，"et al. Metformin in cardiovascular diabetology："a focused review of its impact on endothelial function［J］. Theranostics，"2021，11（19）：9376-9396.

［5］""WAUTIER J L，"WAUTIER M P. Cellular and molecular aspects of blood cell-endothelium interactions in vascular disorders［J］. Int J Mol Sci，"2020，21（15）：5315.

［6］""魯勁松，劉祖涵，蘇曉慧，等.糖尿病大血管病變的發(fā)生機制［J］.中國醫(yī)刊，2010，45（10）：19-22.

［7］""CARRIZZO A，"IZZO C，"OLIVETI M，"et al. The main determinants of diabetes mellitus vascular complications："endothelial dysfunction and platelet hyperaggregation［J］. Int J Mol Sci，"2018，19（10）：2968.

［8］""TA?Lé J，"ARCAMBAL A，"CLERC P，"et al. Medicinal plant polyphenols attenuate oxidative stress and improve inflammatory and vasoactive markers in cerebral endothelial cells during hyperglycemic condition［J］. Antioxidants，"2020，9（7）：573.

［9］""XIANG H，"SONG R，"OUYANG J，"et al. Organelle dynamics of endothelial mitochondria in diabetic angiopathy［J］. Eur J Pharmacol，"2021，895：173865.

［10］""GIORDO R，"NASRALLAH G K，"POSADINO A M，"et al. Resveratrol-elicited PKC inhibition counteracts NOX-mediated endothelial to mesenchymal transition in human retinal endothelial cells exposed to high glucose［J］. Antioxidants，"2021，10（2）：224.

［11］""THORWALD M A，"GODOY-LUGO J A，"RODRIGUEZ G J，"et al. Nrf2-related gene expression is impaired during a glucose challenge in type II diabetic rat hearts［J］. Free Radic Biol Med，"2019，130：306-317.

［12］""SOMADE O T，"AJAYI B O，"TAJUDEEN N O，"et al. Camphor elicits up-regulation of hepatic and pulmonary pro-inflammatory cytokines and chemokines via activation of NF-kB in rats［J］. Pathophysiology，"2019，26（3/4）：305-313.

［13］""CARLING D. AMPK signalling in health and disease［J］. Curr Opin Cell Biol，"2017，45：31-37.

［14］""JAHAN H，"SIDDIQUI N N，"IQBAL S，"et al. Suppression of COX-2/PGE（2）"levels by carbazole-linked triazoles via modulating methylglyoxal-AGEs and glucose-AGEs - induced ROS/NF-κB signaling in monocytes［J］. Cell Signal，"2022，97：110372.

［15］""SAGAR R C，"AJJAN R A，"NASEEM K M. Non-traditional pathways for platelet pathophysiology in diabetes："implications for future therapeutic targets［J］. Int J Mol Sci，"2022，23（9）：4973.

［16］""WANG Y，"BECK W，"DEPPISCH R，"et al. Advanced glycation end products elicit externalization of phosphatidylserine in a subpopulation of platelets via 5-HT2A/2C receptors［J］. Am J Physiol Cell Physiol，"2007，293（1）：C328-C336.

［17］""RIVAS RIOS J R，"FRANCHI F，"ROLLINI F，"et al. Diabetes and antiplatelet therapy："from bench to bedside［J］. Cardiovasc Diagn Ther，"2018，8（5）：594-609.

［18］""COLAK E，"OZCIMEN E E，"CERAN M U，"et al. Role of mean platelet volume in pregnancy to predict gestational diabetes mellitus in the first trimester［J］. J Matern Fetal Neonatal Med，"2020，33（21）：3689-3694.

［19］""KHASPEKOVA S G，"ZYURYAEV I T，"YAKUSHKIN V V，"et al. Relationships of glycoproteins IIb-IIIa and Ib content with mean platelet volume and their genetic polymorphisms［J］. Blood Coagul Fibrinolysis，"2014，25（2）：128-134.

［20］""VéRICEL E，"JANUEL C，"CARRERAS M，"et al. Diabetic patients without vascular complications display enhanced basal platelet activation and decreased antioxidant status［J］. Diabetes，"2004，53（4）：1046-1051.

［21］""朱亦堃，趙寶珍.糖尿病血管病變與血小板功能［J］.醫(yī)學(xué)綜述，2002，8（4）：237-238.

［22］""LI Y，"WOO V，"BOSE R. Platelet hyperactivity and abnormal Ca²⁺"homeostasis in diabetes mellitus［J］. Am J Physiol Heart Circ Physiol，"2001，280（4）：H1480-H1489.

［23］""SAADANE A，"DU Y，"THORESON W B，"et al. Photoreceptor cell calcium dysregulation and calpain activation promote pathogenic photoreceptor oxidative stress and inflammation in prodromal diabetic retinopathy［J］. Am J Pathol，"2021，191（10）：1805-1821.

［24］""BORGES P A，"WACLAWIAK I，"GEORGII J L，"et al. Adenosine diphosphate improves wound healing in diabetic mice through P2Y₁₂"receptor activation［J］. Front Immunol，"2021，12：651740.

［25］""CHIVA-BLANCH G，"PE?A E，"CUBEDO J，"et al. Molecular mapping of platelet hyperreactivity in diabetes："the stress proteins complex HSPA8/Hsp90/CSK2α and platelet aggregation in diabetic and normal platelets［J］. Transl Res，"2021，235：1-14.

［26］""ZHANG Y，"ZHANG S，"DING Z. Role of P2Y（12）"receptor in thrombosis［J］. Adv Exp Med Biol，"2017，906：307-324.

［27］""ZHOU Z. Purinergic interplay between erythrocytes and platelets in diabetes-associated vascular dysfunction［J］. Purinergic Signal，"2021，17（4）：705-712.

［28］""KUMAR S，"MITTAL A，"BABU D，"et al. Herbal medicines for diabetes management and its secondary complications［J］. Curr Diabetes Rev，"2021，17（4）：437-456.

［29］""ESPER R J，"NORDABY R A. Cardiovascular events，"diabetes and guidelines："the virtue of simplicity［J］. Cardiovasc Diabetol，"2019，18（1）：42.

［30］""JIAO X，"LI Z，"AN S，"et al. Does diabetes mellitus increase the incidence of early thrombosis in deep vein following unicompartmental knee arthroplasty："a retrospective cohort study［J］. BMC Geriatr，"2022，22（1）：448.

［31］""BRYK-WI?ZANIA A H，"UNDAS A. Hypofibrinolysis in type 2 diabetes and its clinical implications："from mechanisms to pharmacological modulation［J］. Cardiovasc Diabetol，"2021，20（1）：191.

［32］""CHEN R，"CHEN M，"XIAO Y，"et al. Bioinformatics analysis of microRNAs related to blood stasis syndrome in diabetes mellitus patients［J］. Biosci Rep，"2018，38（2）：BSR20171208.

［33］""ROY S，"KIM D. Retinal capillary basement membrane thickening："role in the pathogenesis of diabetic retinopathy［J］. Prog Retin Eye Res，"2021，82：100903.

［34］""CASA L D C，"KU D N. Thrombus"formation at high shear rates［J］. Annu Rev Biomed Eng，"2017，19：415-433.

［35］""RESNIKOFF H A，"MILLER C G，"SCHWARZBAUER J E. Implications of fibrotic extracellular matrix in diabetic retinopathy［J］. Exp Biol Med，"2022，247（13）：1093-1102.

［36］""MADONNA R，"BALISTRERI C R，"GENG Y J，"et al. Diabetic microangiopathy："pathogenetic insights and novel therapeutic approaches［J］. Vascul Pharmacol，"2017，90：1-7.

［37］""RAPIN J R，"WIERNSPERGER N. Possible links between intestinal permeability and food processing："a potential therapeutic niche for glutamine［J］. Clinics，"2010，65（6）：635-643.

［38］""ANDERSON M M，"HEINECKE J W. Production of N（epsilon）-（carboxymethyl）lysine is impaired in mice deficient in NADPH oxidase："a role for phagocyte-derived oxidants in the formation of advanced glycation end products during inflammation［J］. Diabetes，"2003，52（8）：2137-2143.

［39］""LU Z，"FAN B，"LI Y，"et al. RAGE plays key role in diabetic retinopathy："a review［J］. Biomed Eng Online，"2023，22（1）：128.

［40］""WITKOWSKI M，"FRIEBEL J，"TABARAIE T，"et al. Metformin is associated with reduced tissue factor procoagulant activity in patients with poorly controlled diabetes［J］. Cardiovasc Drugs Ther，"2021，35（4）：809-813.

［41］""HASHEMI P，"PEZESHKI S. Repurposing metformin for covid-19 complications in patients with type 2 diabetes and insulin resistance［J］. Immunopharmacol Immunotoxicol，"2021，43（3）：265-270.

［42］""SPIGONI V，"FANTUZZI F，"CARUBBI C，"et al. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors antagonize lipotoxicity in human myeloid angiogenic cells and ADP-dependent activation in human platelets："potential relevance to prevention of cardiovascular events［J］. Cardiovasc Diabetol，"2020，19（1）：46.

［43］""LIU Z，"MA X，"ILYAS I，"et al. Impact of sodium glucose cotransporter 2 （SGLT2）"inhibitors on atherosclerosis："from pharmacology to pre-clinical and clinical therapeutics［J］. Theranostics，"2021，11（9）：4502-4515.

［44］""周書敏，張洋.鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑治療糖尿病大血管病變的臨床療效［J］.中國藥物經(jīng)濟學(xué)，2023，18（10）：49-52.

［45］""JHALANI N B. Clinical considerations for use of SGLT2 inhibitor therapy in patients with heart failure and reduced ejection fraction："a review［J］. Adv Ther，"2022，39（8）：3472-3487.

［46］""LUNDER M，"JANI? M，"JAPELJ M，"et al. Empagliflozin on top of metformin treatment improves arterial function in patients with type 1 diabetes mellitus［J］. Cardiovasc Diabetol，"2018，17（1）：153.

［47］""WU Q，"LI D，"HUANG C，"et al. Glucose control independent mechanisms involved in the cardiovascular benefits of glucagon-like peptide-1 receptor agonists［J］. Biomedecine Pharmacother，"2022，153：113517.

［48］""曾田雨，許榮，魏海燕，等.GLP-1RA在2型糖尿病患者心血管中的研究進展［J］.贛南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2023，43（12）：1224-1229.

［49］""USSHER J R，"DRUCKER D J. Glucagon-like peptide 1 receptor agonists："cardiovascular benefits and mechanisms of action［J］. Nat Rev Cardiol，"2023，20（7）：463-474.

［50］""MANNUCCI E，"DICEMBRINI I，"NREU B，"et al. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and cardiovascular outcomes in patients with and without prior cardiovascular events："an updated meta-analysis and subgroup analysis of randomized controlled trials［J］. Diabetes Obes Metab，"2020，22（2）：203-211.

［51］""WERIDA R，"KABEL M，"OMRAN G，"et al. Comparative clinical study evaluating the effect of adding Vildagliptin versus Glimepiride to ongoing Metformin therapy on diabetic patients with symptomatic coronary artery disease［J］. Diabetes Res Clin Pract，"2020，170：108473.

［52］""RABER I，"MCCARTHY C P，"VADUGANATHAN M，"et al. The rise and fall of aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease［J］. Lancet，"2019，393（10186）：2155-2167.

［53］""AMERICAN DIABETES ASSOCIATION. 10. cardiovascular disease and risk management："standards of medical care in diabetes-2021［J］. Diabetes Care，"2021，44（Suppl 1）：S125-S150.

［54］""ASCEND STUDY COLLABORATIVE GROUP，"BOWMAN L，"MAFHAM M，"et al. Effects of aspirin for primary prevention in persons with diabetes mellitus［J］. N Engl J Med，"2018，379（16）：1529-1539.

［55］""MCNEIL J J，"WOLFE R，"WOODS R L，"et al. Effect of aspirin on cardiovascular events and bleeding in the healthy elderly［J］. N Engl J Med，"2018，379（16）：1509-1518.

［56］""LIN M P，"MESCHIA J F，"GOPAL N，"et al. Cilostazol versus aspirin for secondary stroke prevention："systematic review and meta-analysis［J］. J Stroke Cerebrovasc Dis，"2021，30（3）：105581.

［57］""LEE D H，"CHUN E J，"OH T J，"et al. Effect of cilostazol，"a phosphodiesterase-3 inhibitor，"on coronary artery stenosis and plaque characteristics in patients with type 2 diabetes："escape study［J］. Diabetes Obes Metab，"2019，21（6）：1409-1418.

［58］""PULTAR J，"WADOWSKI P P，"PANZER S，"et al. Oral antiplatelet agents in cardiovascular disease［J］. Vasa，"2019，48（4）：291-302.

［59］""KAMRAN H，"JNEID H，"KAYANI W T，"et al. Oral antiplatelet therapy after acute coronary syndrome："a review［J］. JAMA，"2021，325（15）：1545-1555.

［60］""WATANABE H，"MORIMOTO T，"NATSUAKI M，"et al. Comparison of clopidogrel monotherapy after 1 to 2 months of dual antiplatelet therapy with 12 months of dual antiplatelet therapy in patients with acute coronary syndrome："the STOPDAPT-2 ACS randomized clinical trial［J］. JAMA Cardiol，"2022，7（4）：407-417.

［61］""WIVIOTT S D，"BRAUNWALD E，"MCCABE C H，"et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes［J］. N Engl J Med，"2007，357（20）：2001-2015.

［62］""GOROG D A，"GEISLER T. Platelet inhibition in acute coronary syndrome and percutaneous coronary intervention：nbsp;insights from the past and present［J］. Thromb Haemost，"2020，120（4）：565-578.

［63］""FUJISAKI T，"KUNO T，"ANDO T，"et al. Potent P2Y12 inhibitors versus Clopidogrel in elderly patients with acute coronary syndrome："systematic review and meta-analysis［J］. Am Heart J，"2021，237：34-44.

［64］""GIMBEL M，"QADERDAN K，"WILLEMSEN L，"et al. Clopidogrel versus ticagrelor or prasugrel in patients aged 70 years or older with non-ST-elevation acute coronary syndrome （POPular AGE）："the randomised，"open-label，"non-inferiority trial［J］. Lancet，"2020，395（10233）：1374-1381.

［65］""ADIK-PATHAK L，"SHIRODKAR S，"GUPTA A. Rivaroxaban，"a new molecule with potential to balance bleeding risk and ischemic events in patients with chronic coronary syndrome［J］. J Assoc Physicians India，"2022，70（8）：11-12.

（收稿：2024 - 03 - 12）"（修回：2024 - 05 - 27）

（責(zé)任編輯：眭榮燕）